专利名称：1－羟基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体地说是维生素A乙酸酯的重要中间体1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法。
背景技术：
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品，世界上各大公司的产品均以VA乙酸酯为主((化工百科全书)编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142，简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA乙酸酯的关键中间体(Tanaka，USP 5,424,478，Process forproducing Vitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation ofVitamin A Derivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep 648,735，Preparation of an intermediatefor Vitamin A acetate，[P]1995；王兰明，北京医药，维生素A新合成工艺，[J]1992，4，10-12)，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
从七十年代中期BASF公司的专家H.Pommer等报道了它的工业合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpene compounds，[J]1975，43，527)，至今对于它的合成研究都没有中断，其中有很多合成方法都是由1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW144，以下简称五碳醇)来制备五碳醛(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Krause，Wolfgang，et al.，D.E.4,440,287，Process and ruthenium-amine oxide catalysts for the preparation of substitutedallyl aldehydes by the oxidation of unsaturated alcohols，[P]1996；Sumitomo ChemicalCO.Ltd.，Jp.58,198,440，4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1983；Matsumoto，masakatsa；Ito，Satoru J.chem.，soc.，Chem.Commun.，Ruthenium-catalyzed oxidation of allyl alcohols bymolecular oxygen，[J]1981，(17)，907-8；Matsumoto Masakatsu，Jp 82,108,035，Synthesis ofunsaturated carbonyl compounds，[P]1982)，因此可以认为五碳醇是VA乙酸酯合成的重要中间体。
Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994文献报道的合成方法是1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯先酯化得到1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，然后再于甲醇中用碳酸氢钠催化酯交换反应得到五碳醇。
上述方法中，酯交换反应要求在甲酸酯和乙酸酯间选择性的只解离甲酸酯，而且要把反应中产生的甲酸甲酯不断移出。我们发现该反应的难度很大，导致选择性低，收率低，反应条件较难控制；虽经过大量条件实验摸索了催化剂投料量，甲醇投料量，反应温度等对反应的影响，但都很难达到满意的选择性和收率，通常反应好之后主产物的含量都低于90％；后处理非常麻烦，由于甲醇和主产物五碳醇的极性很高，对催化剂碳酸氢钠的溶解度较大，在回收溶剂甲醇并过滤除去固体之后，仍有较大量的催化剂碳酸氢钠溶解在粗产品五碳醇中，不但造成催化剂损失，而且残留的碳酸氢钠会继续催化分解主产物五碳醇，通常经过后处理的粗产品五碳醇含量会进一步降低到85％以下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种用氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3为催化剂来制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的方法，该催化剂的选择性好、催化活性高、后处理方便，以大大改进反应体系，避免催化剂的损失，提高产品的含量和收率。
为此，本发明采用如下的技术方案1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其步骤如下由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3作用下进行酯交换反应，在甲酸酯和乙酸酯间选择性的只解离甲酸酯，将反应中产生的副产物不断蒸出反应体系，反应完后蒸馏回收溶剂，然后过滤将1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的粗品与催化剂分离，回收催化剂(可不断套用)。催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3不溶于主产物1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，基本无损失且可不断套用，其具有选择性好、催化活性高、后处理方便的优点，本发明使用该催化剂提高了产品1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，催化剂KF/Al2O3中KF与Al2O3的重量比为0.05-1∶1，催化剂与1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比为0.05-0.5∶1，催化剂用量少则反应慢，用量太多会给后处理带来较多麻烦。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，醇类溶剂与原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩尔比为1.5-20∶1，过量太多会使反应效率降低。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，醇类溶剂优选甲醇或乙醇，其它醇类沸点较高，回流反应时容易使催化剂选择性降低及给后处理造成麻烦。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，反应温度控制在醇类溶剂沸点的±5℃偏差范围内。如溶剂选用甲醇时反应温度在63℃-65℃左右，如溶剂选用乙醇时反应温度在75℃-78℃左右，温度高溶剂易被蒸出；温度低则副产物难以蒸出，反应速度降低。
所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，反应完后减压蒸馏回收溶剂，减压回收可以使溶剂尽可能回收干净，有利于产品含量提高和催化剂的回收。溶剂蒸干之后过滤就可以将粗产物和催化剂分离，粗产物可直接进行下一步反应，催化剂可直接套用，基本无损失。
催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3使本发明具有以下优点催化剂的选择性好、催化活性高、后处理方便；催化剂可直接套用，其不溶于主产物1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，基本无损失；1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的含量和收率高，均在90％以上。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例中使用的分析仪器与设备气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX 500(TMS内标)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR。
实施例1催化剂KF/Al2O3的制备将58g的KF溶于100ml的水中，加入100g中性的Al2O3，于65℃搅拌反应1h，然后升温将水蒸干，残留物在120C左右干燥4h后得催化剂KF/Al2O3，为白色粉末。
实施例21-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备原料1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯按照Babler的方法制备(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979)，为无色透明液体，G.C.含量93.5％。在500ml三颈瓶中，加1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(0.288mol)、DMF200ml和甲酸钾33.5g(0.4mol)，搅拌升温于60℃反应5小时，气相跟踪表明原料已转化完毕。降温，将反应混合液倾入300ml水中，分层后，水层再用二氯甲烷提取两次(每次100ml)，合并有机层后用100ml水洗，有机层回收溶剂后得粗品酯化物51g(含量95％)，为浅黄透明液，收率98％。
实施例3醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml装精馏柱的三口瓶中，加入依实施例2方法得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、甲醇200ml和2g催化剂KF/Al2O3，搅拌升温于63℃-65℃反应5小时，期间低沸副产物不断蒸出，气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂甲醇后，过滤，得粗品五碳醇40.5g(含量93％)，为浅黄透明液，收率95.4％，白色固体催化剂(湿品，重2.4克)可直接套用。
实施例4醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml装精馏柱的三口瓶中，加入由实施例2得到的粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、乙醇200ml和2g催化剂KF/Al2O3，搅拌升温于75℃-78℃反应4小时，期间低沸副产物不断蒸出，气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂乙醇后，过滤，得粗品五碳醇38.5g(含量94.3％)，为浅黄透明液，收率92％，白色固体催化剂(湿品，重2.4克)可直接套用。
实施例5-7醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯其它条件同实施例3，只是催化剂不断套用(湿催化剂，不需干燥精制，也不另外补加新催化剂)，结果得到的产物含量分别是93.2％，93.5％，94.1％；收率分别是96.1％，95.1％，94.3％。
对比例碳酸氢钠催化的醇解(酯交换)反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在500ml装精馏柱的三口瓶中，加粗品1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯50g(含量95％，0.276mol)、甲醇200ml和5g碳酸氢钠，搅拌升温于63℃-65℃反应5小时，期间低沸副产物不断蒸出，气相跟踪表明原料已转化完毕。减压回收溶剂甲醇后，过滤，得粗品五碳醇36.5g(含量83.5％)，为浅黄透明液，收率77.2％，催化剂湿品为浅黄色固体，重3.7克。
权利要求
1.1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其步骤如下由1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al2O3作用下进行酯交换反应，将反应中产生的副产物不断蒸出反应体系，反应完后蒸馏回收溶剂，然后过滤将1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯粗品与催化剂分离，回收催化剂。
2.根据权利要求1所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于所述的催化剂KF/Al2O3中KF与Al2O3的重量比为0.05-1∶1，催化剂与1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的重量比为0.05-0.5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂与原料1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的摩尔比为1.5-20∶1。
4.根据权利要求3所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求4所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于所述的反应温度控制在醇类溶剂沸点的±5℃偏差范围内。
6.根据权利要求4所述的1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于反应完后减压蒸馏回收溶剂。
全文摘要
本发明为维生素A乙酸酯的重要中间体1－羟基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制备方法。现有方法都很难达到满意的选择性和收率，所用的催化剂不能套用且有损失。本发明的技术方案为由1－甲酰氧基－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯于醇类溶剂中在催化剂氧化铝固载的氟化钾KF/Al
文档编号C07C69/00GK101045686SQ20061005006
公开日2007年10月3日 申请日期2006年3月29日 优先权日2006年3月29日
发明者叶伟东, 沈润溥, 虞国棋, 孙雄生 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 绍兴文理学院