专利名称：甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基泼尼松龙为起始原料。
背景技术：
甲基泼尼松龙醋丙酸酯为激素类原料药的重要中间体。
美国发明专利US4567172中，公开了一种甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法，该方法以甲基泼尼松龙为起始原料经丙酸化、环酯水解、醋酸化三步，在环酯水解过程中采用草酸作为催化剂，但该方法中采用草酸作为催化剂的环酯水解过程产品收率比较低，使此技术产业化成本高，另外由于催化效果不好，一些环酯水解的副产物给下一步的醋酸化反应带来很大影响，使丙酸化、环酯水解、醋酸化三步总收率只有58％，最终产品纯度也不好，要得到高纯度的产品必须采用损失量很大的提纯方法。
如何提高甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成收率、降低成本、提高产品纯度也是一直困扰本领域技术人员的难题。
发明内容
本发明提供一种产品纯度高，质量稳定性好、收率高、生产成本低、适合工业化的甲基泼尼松龙醋丙酸酯的化学合成方法。
本发明的甲基泼尼松龙醋丙酸酯的化学合成方法的反应原理为以甲基泼尼松龙(I)为起始原料，经丙酸化反应得到环酯中间体(II)，环酯中间体(II)经过水解得到丙酸甲基泼尼松龙(III)，再经过乙酸化反应得到甲基泼尼松龙醋丙酸酯(IV)。反应式如下 一种甲基泼尼松龙醋丙酸酯合成方法，以甲基泼尼松龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，环酯水解过程中采用硅胶作为催化剂。
所述的硅胶为200-300目的G型硅胶，如青岛胜海化工有限公司生产的G型硅胶。
所述的合成方法由以下步骤组成物料以重量份计(1)丙酸化取甲基泼尼松龙1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，对甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反应3-6小时后分离出环酯中间体。
(2)环酯水解加入1份环酯中间体，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅胶，回流反应4-6小时，得水解物(丙酸甲基泼尼松龙)分离并烘干。
(3)醋酸化将步骤(2)中得到的所有水解物投入反应器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃下，反应1-3小时，进行后处理分离出甲基泼尼松龙醋丙酸酯。
所述的步骤(2)环酯水解中，硅胶的重量份数优选为0.4。
本发明技术硅胶催化剂具选择性好，副产物少等特点，反应收率也明显提高。获得的甲基泼尼松龙醋丙酸酯产品纯度高(高达98％以上)，并且合成方法操作简单、反应条件温和、易于实现工业化。
具体实施例方式
实施例1(1)丙酸化称取甲基泼尼松龙10g，加入原丙酸三乙酯12g，二甲基甲酰胺35ml份，对甲苯磺酸4g，60-80℃反应5h后，加300ml乙酸乙酯和3％碳酸氢钠溶液200ml，搅拌30分钟，分层，水洗至中性，减压浓缩干，加20ml甲醇二次浓缩干，加300ml水，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得环酯中间体。
(2)环酯水解加入10g环酯中间体，400ml甲醇，4g硅胶，回流反应4.5小时，过滤，减压浓缩，留约10g母液，加300ml水析，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得水解物(丙酸甲基泼尼松龙)并烘干。
(3)醋酸化将步骤(2)得到的所有水解物投入反应器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，500ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反应2小时后进行后处理分离出甲基泼尼松龙醋丙酸酯，得率67％，纯度99.1％。
实施例2(1)丙酸化称取甲基泼尼松龙20g，加入原丙酸三乙酯24g，二甲基甲酰胺70ml，对甲苯磺酸8g，75℃反应4.5h后，加600ml乙酸乙酯和3％碳酸氢钠溶液250ml，搅拌30分钟，分层，水洗至中性，减压浓缩干，加45ml甲醇二次浓缩干，加600ml水，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得环酯中间体。
(2)环酯水解加入5g环酯中间体，240ml甲醇，1.5g硅胶，回流反应6小时，过滤，减压浓缩，留约5g母液，加400ml水析，搅拌40分钟，过滤，水洗至中性得水解物(丙酸甲基泼尼松龙)并烘干。
(3)醋酸化将步骤(2)得到的所有水解物投入反应器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，200ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反应2小时后进行后处理分离出甲基泼尼松龙醋丙酸酯，得率65％，纯度99％。
权利要求
1.一种甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基泼尼松龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，其特征在于所述的环酯水解反应中采用硅胶作为催化剂。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的硅胶为200-300目的G型硅胶。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于由以下步骤组成，其中所有物料以重量份计(1)丙酸化取甲基泼尼松龙1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，对甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反应3-6小时后分离出环酯中间体；(2)环酯水解加入1份环酯中间体，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅胶，回流反应4-6小时，得到水解物分离并烘干；(3)醋酸化将步骤(2)中得到的所有水解物投入反应器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃温度下，反应1-3小时，进行后处理分离出甲基泼尼松龙醋丙酸酯。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)环酯水解中，硅胶的重量份数为0.4。
全文摘要
本发明涉及一种甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基泼尼松龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，所述的环酯水解反应中采用200－300目的G型硅胶作为催化剂。本发明的合成方法副产物少，获得的甲基泼尼松龙醋丙酸酯产品纯度高(高达98％以上)，并且合成方法操作简单、反应条件温和、易于实现工业化。
文档编号C07J5/00GK1931870SQ200610053788
公开日2007年3月21日 申请日期2006年10月11日 优先权日2006年10月11日
发明者汪家振 申请人:汪家振