化学化合物的制作方法

专利名称：化学化合物的制作方法
专利说明化学化合物 发明领域 本发明涉及新的吡唑衍生物，它们的药物组合物和使用方法。此外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法和这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。

背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTK’s)是蛋白激酶的亚家族，在细胞信号转导过程中发挥着必不可少的作用，涉及与包括细胞增生、生存、血管生成和转移等过程相关的多种的癌症。当前已经鉴定出包括原肌球蛋白-相关激酶(Trk’s)在内的多达100种不同的RTK’s。
Trk′s是被一组称作神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体。Trk受体家族有三个成员-TrkA，TrkB和TrkC。在NTs中存在着(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的来自大脑的生长因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)激活TrkC的NT3。每个Trk受体含有细胞外结构功能域(结合配体)、跨膜区域和细胞内结构功能域(包括激酶结构功能域)。在配体结合时，激酶催化自身磷酸化和触发下游信号转导通路。
在神经元组织发育期间Trk’s在其中广泛表达，Trk’s对这些细胞的维持和生存是必不可少的。但是，Trk/神经营养因子轴(或通路)的胚胎后作用还存在疑问。报导显示Trk’s对神经系统的发育和功能发挥着重要作用(Patapoutian，A.等Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。
在过去的十年中，已经报导了相当多的将Trk信号与癌症联系的文献。例如，当Trk′s在成人中在神经系统外低水平表达时，Trk在晚期前列腺癌中的表达增加。在正常的前列腺组织和雄激素-依赖前列腺肿瘤中表达低水平TrkA和不可检测水平的TrkB和C。但是，在晚期不依赖雄激素的前列腺癌中Trk受体的所有同功型以及它们的同源配体向上调节。存在另外的证据显示这些晚期前列腺癌细胞的生存变得依赖于Trk/神经营养因子轴。因此，Trk抑制剂可以产生一类对不依赖雄激素的前列腺癌特异性的凋亡诱导物质(Weeraratna，A.T.等The Prostate，2000，45，I40-I48)。
而且，最近的文献还显示Trk’s的过量表达、激活、增殖和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等Clinical Cancer Research，2003，9，2248-2259)相关。
对选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂有很少的报导。Cephalon描述了CEP-751，CEP-701(George，D.et al Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并卡唑类似物(WO0114380)作为Trk抑制剂。文献显示CEP-701和/或CEP751，当与外科手术或化学诱导雄激素切除相结合时，与单个疗法相比提供更好的疗效。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公开了某些作为TrkA抑制剂的羟吲哚化合物。最近，日本Tobacco报导了作为TrkA抑制剂的吡唑基缩合的环状混合物(JP2003231687A)。
除上述之外，Vertex制药公司曾描述了作为GSK3抑制剂的吡唑化合物，Aurora，等在WO0250065，WO0262789，WO03027111和WO200437814中；和AstraZeneca曾报导作为对抗IGF-1受体激酶抑制剂的吡唑化合物(WO0348133)。
发明概述 根据本发明，申请人发现新的吡唑化合物，或其可药用盐，其拥有Trk激酶抑制活性，因此它们的抗增生和/或致凋亡(例如抗癌)活性是有用的，用于治疗人或动物身体。本发明还涉及所述的吡唑化合物或其可药用盐制备方法，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们制备药物的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗增生和/或致凋亡作用。
根据本发明，申请人还提供了使用这样的吡唑化合物或其可药用盐治疗癌症的方法。
本发明要求保护的化合物的性质预期在以下相关疾病状态治疗中有价值细胞增生例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和伴随视网膜血管增生的眼睛疾病。
而且，本发明化合物或其可药用盐预期具有治疗或预防选自以下癌症的价值先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌症、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌包括分泌性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌包括激素难治愈的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)，和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌包括乳突甲状腺癌、间皮瘤和白血病；特别地是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更具体地是前列腺癌；和更具体地是激素难治愈的前列腺癌。
发明详述 因此，本发明提供式(I)化合物
其中 R1和R2独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R1和R2相互独立，可以任选在碳上被一个或多个R7取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R8的基团取代； X1，X2和X3独立为＝N-或＝CR9-； R3和R9独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环-R10-或杂环-R11-；其中R3和R9相互独立可以任选在碳上被一个或多个R12取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R13的基团取代； R4和R5独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R15的基团取代； A为直接键或C1-2亚烷基；其中所述的C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R16取代； 环C为碳环或杂环；其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R17的基团取代； R6选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R6可以任选在碳上被一个或多个R18取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R19的基团取代； n为0、1、2或3；其中R6的取值可以为相同的或不同的； R7，R12，R14，R18和R18独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环-R20-或杂环-R21-；其中R7，R12，R14，R16和R18相互独立可以任选在碳上被一个或多个R22取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R23的基团取代； R8，R13，R15，R17，R19和R23独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R8，R13，R15，R17，R19和R23相互独立可以任选在碳上被一个或多个R24取代； R22和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R22和R24相互独立可以任选在碳上被一个或多个R25取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R26的基团取代； R10，R11，R20和R21独立选自直接键、-O-、-N(R27)-、-C(O)-、-N(R28)C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)s-、-SO2N(R30)-或-N(R31)SO2-；其中R27，R28，R29，R30和R31独立选自氢或C1-6烷基以及s为0-2； R25选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；以及 R26选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； 或其可药用盐。
包含在式(I)中的可变基团的取值如下所述。在上文或下文中的指定的定义、权利要求或实施方案中适当之处均可以使用。
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环。
R1选自甲基、叔丁基、异丙氧基或环丙基。
R2为氢。
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环。
R1和R2独立选自氢、甲基、叔丁基、异丙氧基或环丙基。
X3为＝N-；以及X1和X2独立为＝CR9-。
X1，X2和X3独立为＝CR9-。
X1为＝CR9-；以及X2和X3为＝N-。
X2为＝CR9-；以及X1和X3为＝N-。
R3和R9独立选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基。
R3和R9独立选自氢、氟、氯、羟基和甲基。
R4和R5独立选自氢或C1-6烷基；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代；其中R14为羟基。
R4和R5独立选自氢或甲基；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代；其中R14为羟基。
R4和R5独立选自氢、甲基或羟甲基。
A为直接键。
A为C1-2亚烷基；其中所述的C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R16取代。
环C为杂环；其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R17的基团取代。
环C为碳环。
环C为苯基。
环C为苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或1H-吲哚基。
环C为苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基。
环C为吡啶基。
环C为吡啶-2-基。
环C为嘧啶基。
环C为嘧啶-2-基。
R6为卤素。
R6为氟。
n为0或1。
n为1。
环C，R6和n共同形成4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基或5-氟嘧啶-2-基。
环C，R6和n共同形成4-氟苯基。
环C，R6和n共同形成5-氟吡啶-2-基。
环C，R6和n共同形成5-氟嘧啶-2-基。
因此本发明在另一方面提供式(I)化合物(如上文描述的)，其中 R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环； X1，X2和X3独立为＝N-或＝CR9-； R3和R9独立选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基； R4和R5独立选自氢或C1-6烷基；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代； A为直接键； 环C为碳环； R6为卤素； n为1；以及 R14为羟基； 或其可药用盐。
因此本发明在另一方面提供式(I)化合物(如上文描述的)其中 R1选自甲基、叔丁基、异丙氧基或环丙基； R2为氢； X1，X2和X3独立为＝N-或＝CR9-； R3和R9独立选自氢、氟、氯、羟基和甲基； R4和R5独立选自氢、甲基或羟甲基； A为直接键； 环C为苯基； R6为氟；以及 n为1； 或其可药用盐。
在本发明另一方面，本发明优选化合物为实施例任何的之一或其可药用盐。
在本发明另一方面提供选自实施例6，11，14，15，16，24，26，27，28或30的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供用于制备药物的式(I)化合物或其可药用盐，所述药物用于抑制Trk活性。
在本发明另外的实施方案中提供用于制备药物的式(I)化合物或其可药用盐，所述药物用于制备治疗或预防癌症的药物。
在本发明另外的实施方案中提供用于制备药物的式(I)化合物或其可药用盐，所述药物用于治疗温血动物例如人的癌症。
在本发明另外的实施方案中提供用于制备药物的式(I)化合物或其可药用盐，所述药物用于治疗或预防温血动物例如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和伴随视网膜血管增生的眼睛疾病。
在本发明另外的实施方案中提供用于制备药物的式(I)化合物或其可药用盐，所述药物用于产生抗-增生效果。
在本发明另外的实施方案中提供抑制Trk活性的方法，包含对需要这样治疗的宿主施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供治疗癌症的方法，包含给需要这样治疗的宿主施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供治疗或预防癌症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供治疗或预防温血动物例如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和伴随视网膜血管增生的眼睛疾病的方法，包含施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供对需要这样治疗的温血动物例如人产生抗-增生效果的方法，包含给所述的动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中提供药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，和与之一起的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中提供用于抑制Trk活性的药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中提供用于治疗癌症的药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，所述药物组合物用于治疗或预防癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和伴随视网膜血管增生的眼睛疾病。
在本发明另外的实施方案中提供药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，用于对温血动物例如人产生抗-增生效果。
在本发明另外的实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐，用于抑制Trk活性。
在本发明另外的实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗或预防癌症。
在本发明另外的实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗温血动物例如人的癌症。
在本发明另外的实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗或预防温血动物例如人的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和伴随视网膜血管增生的眼睛疾病。
在本发明另外的实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐，用于产生抗-增生效果。
在一个实施方案中，其中Trk活性的抑制特别是指TrkA活性的抑制。
在另一个实施方案中，其中Trk活性的抑制特别是指TrkB活性的抑制。
其中癌症的治疗(或预防)特别地是指治疗(或预防)先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌症、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌包括分泌性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌包括激素难治愈的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)，和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌包括乳突甲状腺癌、间皮瘤、白血病、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤包括先天性纤维肉瘤和骨肉瘤。更具体地是指前列腺癌。此外，更具体地是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另一方面是指激素难治愈的前列腺癌。
本发明在另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，该方法(其中可变基团，除非另外限定，如式(I)所定义)包含 方法a)将式(II)化合物
其中Pg为氮保护基；与式(III)化合物反应
其中L为可置换的基团； 方法b)对于其中R4为羟甲基和R5为氢的式(I)化合物；将式(II)化合物与式(IV)的环氧化合物反应
方法c)对于其中X1为＝CR9-的式(I)化合物；将式(V)化合物
与式(VI)化合物反应
方法d)对于其中X1为＝N-的式(I)化合物；将式(V)化合物与NaNO2水溶液反应； 方法e)将式(VII)化合物
其中L为可置换的基团；与式(VIII)的胺反应
其中Pg为氮保护基； 方法f)将式(IX)化合物
与式(X)化合物反应
其中L为可置换的基团； 此后如果需要 i)转化式(I)化合物为另一种式(I)化合物； ii)去除任何保护基； iii)形成可药用盐。
L为可置换的基团，L合适的取值例如为卤素或磺酰基氧基，例如氯、溴、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
Pg为氮保护基。Pg合适的取值如下文所述。
上述反应的具体反应条件如下所述。
方法a)在标准亲核加成反应条件下可以将式(II)和(III)化合物在一起反应，例如在合适的碱例如碳酸钾存在下，在合适的溶剂例如DMF中和在从25至100℃的温度范围下反应。
式(II)化合物可以根据方案1制备
方案1 其中L为如上文定义的可置换的基团。
式(III)和(IIa)化合物是商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过在本领域已知的标准方法制备。
方法b)式(II)和(IV)化合物可以在环氧环开环反应条件下在一起反应，例如在合适的催化剂例如LiClO4，NaClO4，Mg(ClO4)2存在下，在合适的溶剂例如CH3CN中在从25至80℃温度范围下反应。
式(IV)化合物为商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过在本领域已知的标准方法制备。
方法c)式(V)化合物和式(VI)化合物可以在合适的溶剂例如乙醇中在回流温度下反应。
化合物(V)可以根据方案2制备
方案2 其中L为可置换的基团和Pg为如上文定义的氮保护基。
式(Va)，(Vc)和(VI)化合物为商购获得的化合物或它们在文献中是已知的，或它们可通过在本领域已知的标准方法制备。
方法d)式(V)化合物和NaNO2水溶液可以在含水乙酸中一起反应。
方法e)式(VII)和(VIII)化合物可以在方法a)中所列条件下一起反应。
其中X1选自＝CR9-的式(VII)化合物，可以根据方案3制备
方案3 其中L为如上文定义的可置换的基团。
其中X1选自＝CR9-和R9为羟基的式(VII)化合物可以根据方案4制备
方案4 其中L为如上文定义的可置换的基团。
其中X1选自＝N-的化合物式(VII)可以根据方案5制备
方案5 其中L为如上文定义的可置换的基团。
式(VIII)化合物为商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过在本领域已知的标准方法制备。
方法f)式(IX)和(X)化合物可以在方法a)所列条件下一起反应。
式(IX)化合物可以根据方案6制备
方案6 其中L为如上文定义的可置换的基团。
式(IXa)和(X)化合物为商购获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过在本领域已知的标准方法制备。
本文公开的某些中间体是新的，由此它们作为本发明进一步的特征被提供。
应理解本发明化合物各种环取代基中的某些，可以在上述过程之前或之后立即通过标准芳香取代反应引入或通过常规的官能团修饰产生，这些包括在本发明的方法方面。这样的反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基氧化的方法引入取代基。这样方法的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳香取代反应特定的实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用烷基卤代物和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素。修饰的特定实例包括，通过例如用镍催化剂的催化氢化，或在盐酸存在下加热用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解本文提及的一些反应中，可能必需/希望保护化合物任何敏感的基团。在保护是必需或希望的实例下，合适的保护方法对本领域那些技术人员是已知的。常规的保护基可以根据标准操作使用(参见例如T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基基团，在本文提及的一些反应中所述基团可能希望被保护。
氨基或烷基氨基的合适保护基，例如酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件依据保护基选择而变化。因此，例如酰基，例如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基，可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧羰基，例如可通过在催化剂例如披钯碳氢化除去，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理除去。对于伯氨基合适的可选保护基例如为邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺，或用肼处理除去。
羟基合适的保护基例如酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件随着保护基选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基，或芳酰基可以通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者芳基甲基例如苄基可以例如通过在催化剂例如披钯碳上氢化除去。
合适的羧基保护基例如为酯化基团，例如甲基或乙基基团，其可以例如通过用碱，例如氢氧化钠水解除去，或例如为叔丁基，其可以例如通过用酸，例如用有机酸如三氟乙酸除去，或例如为苄基，其可以例如通过在催化剂例如披钯碳上氢化除去。
使用在化学领域中众所周知的常规技术，在合成的任何方便的阶段可以除去保护基。
定义 在说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是提及单个的烷基例如“丙基”具体只是指直链类型的。例如“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，提及单个的烷基例如“丙基”具体只是指直链类型的，提及单个的支链烷基例如“异丙基”具体只是指支链类型的。类似的习惯应用于其它基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在任选取代基选自“一个或多个”基团之处，应当理解为该定义包括从特定的组中选择一个的所有取代基，或从特定的组中选择二个或多个的所有取代基。
“杂环”是饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有4-12个原子的单环或双环，其中至少有一个原子选自氮、硫或氧，除非另外限定，其可以为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环”的实例和合适的取值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环”进一步的实例和合适的取值为吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的一方面“杂环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有5或6个原子的单环或双环，至少有一个原子选自氮、硫或氧，除非另外限定，其为碳或氮连接的，-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有3-12个原子的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换。特别地“碳环”为含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。“碳环”合适的取值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
单独使用或作为前缀的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指含有m至n个碳原子的任何基团。
术语“任选取代”既是指被取代的基团、结构或分子，也是指不被取代的那些。
“C1-6烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亚氨基”的实例包括C1-4烷氧基亚氨基、C1-3烷氧基亚氨基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基和丙氧基亚氨基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺和丙酰基氨基。“C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷硫基” 的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基” 的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基磺酰基”的实例为N-(甲基)氨基磺酰基和N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基” 的实例为N，N-(二甲基)氨基磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。
“RT”或“rt”意指室温。
本发明化合物合适的可药用盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸-加成盐，例如与无机或有机酸的酸-加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外具有足够酸性的本发明化合物合适的可药用盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与可提供生理学可接受阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺成的盐。
应当指出本发明权利要求的化合物能够存在不同的共振结构，因此本文权利要求化合物包括所有可能的共振结构，例如式(I)化合物的光学异构体、非对映异构体和几何异构体和所有的互变异构形式。
还应当理解式(I)的某些化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物存在，例如水合物形式。应当理解本发明包括所有这样的溶剂合物形式。剂型 本发明化合物可以以如下方式施用口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内和通过注射至关节。
剂量取决于施用途径、患者疾病的严重性、年龄和体重和其它临床医师通常考虑的因素，对于特定的患者确定最适当的个体方案和剂量水平。
用于治疗癌症的本发明化合物的有效量为足以使温血动物特别是人癌症症状减轻、癌症进程减慢或减少癌症恶化危险症状的量。
为从本发明化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁胶剂(cachet)和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其还可以被用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以为包囊材料。
在粉末剂中，载体为精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与必需具有粘合性质的合适比例的载体混合，压缩为所需的形状和大小。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点石蜡例如脂肪酸甘油酯和可可油混合物熔化，通过例如搅拌将活性成分在其中分散。然后将熔化的均匀混合物倾入到合适大小模具中，使其冷却并固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点石蜡、可可油等。
一些本发明化合物能够与各种无机和有机酸和碱形成盐，这样的盐也在本发明范围之内。这样的酸加成盐实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙烷磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如铝、钙和镁盐，与有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。还有，含碱性氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂如低级卤代烷，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤代物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤代物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤代物；芳烷基卤代物如苄基溴化物和其它的。优选无毒生理学可接受的盐，尽管其它盐也是有用的，例如在分离或纯化产物中。
盐可以通过常规的方法形成，例如通过将产物的游离碱形式在盐不可溶的溶剂或介质中与一当量或多当量适当的酸反应，或在溶剂例如水中反应，其被在真空下除去或冷冻干燥或通过合适的离子交换树脂将盐中存在的阴离子与另一种阴离子交换。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐用于治疗性治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人，通常根据标准药物操作将其配制成药物组合物。
除本发明化合物外，本发明药物组合物还可以含有，或同时施用(同时或相继)在治疗本文提及的一种或多种疾病中有价值的一种或多种药理学药物。
术语组合物目的在于包括活性成分或可药用盐与可药用载体的剂型。例如本发明可以通过本领域已知的方法配制成以下形式，例如片剂、胶囊、水溶液或油性溶液、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、鼻腔喷雾剂、栓剂、用于吸入的精细分散的粉末剂或气雾剂或喷雾剂，和用于肠胃外用途(包括静脉内、肌肉内或输注)的灭菌水溶液或油性溶液或混悬剂或灭菌乳剂。
液体形式组合物包括溶液、混悬剂和乳剂。活性化合物的灭菌水或水-丙二醇溶液可以提及为适合肠胃外施用的液体制剂的实例。液体组合物还可以配制在聚乙二醇水溶液的溶液中。用于口服施用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中，并加入所需的合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。用于口服用途的水混悬剂可以将在水中精细分散的活性成分与粘性物质例如天然合成胶质、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它药物剂型技术中已知的悬浮剂通过分散制备。
药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，将组合物分散成含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊和散剂。单位剂型还可以为胶囊、扁胶剂或片剂本身，或可以为适当数量的任何这些包装形式。
联合 本文定义的抗-癌治疗可以作为单独的疗法应用，或者可以除本发明化合物外包括常规的外科手术或放疗或化疗。这样的化疗可以包括一种或多种下列类别的抗-肿瘤药物 (i)如肿瘤学中使用的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸物例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和金霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷如紫杉醇和紫杉特尔)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉苷如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮乙酸盐)，芳香酶抑制剂(例如阿纳托司唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那司提； (iii)抑制癌症细胞侵入药剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马马司他和尿激酶纤溶酶原激活因子受体功能抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb 1抗体西妥昔单抗[C225])，法呢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯基酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如来自血小板的生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂； (v)抗血管生成药剂例如那些抑制血管内皮生长因子作用的(例如抗-血管的内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如那些在国际专利申请WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺，整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)； (vi)血管损伤药剂例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO02/08213中公开的化合物； (vii)反义疗法例如指向上述靶标的那些，例如ISIS 2503抗-ras反义； (viii)基因疗法，包括例如那些使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌硝基还原酶替换异常基因例如异常的p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向的酶前药疗法)的方法，和增加患者对化疗或放疗耐受性例如多-药物耐受症基因治疗的方法； (ix)免疫疗法，包括例如离体-体内和体内方法以增加患者肿瘤细胞免疫原性，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染的方法，降低T-细胞应变力缺乏的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子-转染树突细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗-个体基因型的抗体方法；和(x)其它治疗方案包括地塞米松、蛋白酶体抑制剂(包括bortezomib)、异维甲酸、(13-顺维甲酸)、沙立度胺、revemid、Rituxamab、ALIMTA、Cephalon激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF单克隆抗体、用131碘-间碘苄胍(131I-MIBG)靶向辐射治疗、在化疗后用或不用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)单克隆抗体治疗。
这样的联合治疗可以通过治疗的单个成分的同时、相继或单独给药而实现。采用在上文描述是剂量范围内的本发明化合物或其可药用盐和其它在批准剂量范围内的药物活性物质产生这样的联合。
合成 本发明化合物或其可药用盐可以以有机合成领域技术人员众所周知的许多方法制备。本发明化合物或其可药用盐可以使用下文描述的方法，结合有机合成领域技术人员已知的合成方法，或者本领域技术人员可理解的变化方法合成。这样的方法包括但不限于那些在下文中描述的。所有引用的参考文献在此引入其全部内容作为参考。
本发明的新化合物或其可药用盐可以使用本文描述的反应和技术制备。反应在对采用的试剂和物质适当的并适合于转化实施的溶剂中完成。而且，在下文描述的合成方法中，应当理解所有建议的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理方法，是对该反应选择的标准条件，这是本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域技术人员应当理解存在于分子各部分的官能团必须和试剂以及建议的反应相容。这样与反应条件相容的对取代基的限制对于本领域技术人员是容易明白的，然后必须使用可选的方法。
实施例 本发明将会用下列提及的示例性的实施例进一步描述，除非另外指明 (i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下完成，即范围18-25℃； (ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；有机溶剂蒸发使用旋转蒸发仪在减压下(4.5-30mmHg)浴温至多60℃下完成； (iii)色谱法意指快速硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上完成； (iv)通常，反应进程通过TLC或液体色谱法/质谱法(LC/MS)跟踪和反应时间只是示例性地给出； (v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (vi)给出的产率仅仅是说明性的和不必是通过用心开发获得的那些；如果需要更多的原料则制备要重复； (vii)当给出时，NMR数据对主要诊断性质子以δ值形式给出，给出相对于四甲基甲硅烷(TMS)内标的每百万分之一(ppm)，除非另外说明则在DMSO-d6中确定在300MHz测定； (viii)化学的符号具有它们通常的含义； (ix)溶剂比率以体积给出体积(v/v)术语。
(x)使用下列缩写 EtOAc 乙酸乙酯； EtOH乙醇； THF 四氢呋喃； DIEA二异丙基乙基胺 DPPA叠氮磷酸二苯酯； MeOH甲醇；和 DCM 二氯甲烷。
实施例1 (2R)-2-{2-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-(4-氟苯基)乙醇 向25ml圆底烧瓶中加入披钯活性炭(10％，104mg，0.098mmol)和搅拌棒。密封烧瓶，使用气球用氢气排空和再充满。通过注射器加入(2R)-2-({2-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法1，196mg，0.49mmol)在EtOH/EtOAc(6ml/1ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物19小时，通过纸过滤。滤液浓缩得到粉色固体。然后将固体溶解在EtOH(4ml)中，向混合物中加入甲脒乙酸盐(100mg，0.96mmol)。将反应混合物在加热炉中加热(70℃)4小时。除去溶剂，随在硅胶上快速色谱法后(含MeOH10-15％的EtOAc)得到所需的产物，为固体(114mg，两步61％)。NMR0.63(m，2H)，0.93(m，2H)，1.86(m，1H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，5.34(m，1H)，5.70(m，1H)，6.20(m，1H)，7.18(m，2H)，7.45(m，2H)，8.45(s，1H)，8.73(s，1H)，9.48(br s，1H)，11.85(br s，1H)。
实施例2-5 按照与实施例1类似的方法，以合适的嘧啶为原料，通过将它依次与H2和甲脒乙酸盐反应合成下列化合物。
实施例6 (S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺(方法9；0.260g，0.74mmol)和甲脒乙酸盐(0.123g，1.18mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加热回流过夜。在冷却至25℃后，将饱和的NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)加入反应混合物中。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法(EtOAc∶MeOH＝40∶1)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.135g，50％)。NMR(400MHz)11.78(s，1H)，9.23(s，1H)，8.29(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.16(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.84(m，1H)，1.95(d，J＝7.2Hz，3H)，1.86(m，1H)，0.94(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值362；实测值[M+H]+363。
实施例7 (S)-5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮 将粗品(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺(方法9；0.100g，0.28mmol)和羰基二咪唑(0.092g，0.57mmol)在THF(5ml)中的混合物在25℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(EtOAc)纯化得到标题化合物，为白色固体(0.083g，77％)。NMR(400MHz)11.68(s，1H)，10.68(s，1H)，8.79(br s，1H)，7.45(m，2H)，7.14(m，3H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.63(m，1H)，1.94(d，J＝7.2Hz，3H)，1.80(m，1H)，0.87(m，2H)，0.56(m，2H)。MS计算值378；实测值[M+H]+379。
实施例8 (S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将粗品(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺(方法9；0.120g，0.34mmol)和乙脒盐酸盐(0.052g，0.55mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加热回流过夜。在冷却至25℃后，将饱和的NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)加入到反应混合物中。分离有机层，用盐水洗涤(10ml)，Na2SO4干燥，浓缩和通过色谱法(EtOAc∶MeOH＝100∶1)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.055g，43％)。NMR(400MHz，d6-丙酮)11.14.(.brs，1H)，8.44(br s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.11(m，2H)，7.00(br s，1H)，6.00(m，2H)，2.12(s，3H)，2.11(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值376；实测值[M+H]+377。
实施例9-13 按照与实施例6类似的方法(或实施例8-实施例10)，以合适的吡啶为原料，通过将它与甲脒乙酸盐(或在实施例10中的乙脒盐酸盐)反应合成下列化合物。
实施例14 (S)-6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将(S)-5-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺(方法27；0.300g，0.77mmol)和甲脒乙酸盐(0.129g，1.24mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加热回流过夜。在冷却至25℃后，将反应混合物用饱和的NaHCO3(10ml)和EtOAc(30ml)处理。分离有机层，用盐水洗涤(10ml)，Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(EtOAc∶MeOH＝20∶1)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.145g，47％)。NMR(400MHz)11.96(brs，1H)，8.45(s，1H)，8.13(brs，1H)，8.12(s，1H)，7.36(m，2H)，7.16(m，1H)，6.18(s，1H)，5.87(br s，1H)，1.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.90(m，1H)，0.95(m，2H)，0.66(m，2H)。MS计算值396；实测值[M+H]+397。
实施例15-18 按照与实施例14类似的方法，以合适的氨基吡啶为原料，通过将它与甲脒乙酸盐反应合成下列化合物。
实施例19 (S)-5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮 将(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟酸(方法40；0.03g，0.08mmol)、三乙基胺(0.02g，0.22mmol)和DPPA(0.04g，0.15mmol)在t-BuOH(2ml)中的混合物加热至83℃5小时。冷却反应，浓缩，然后溶解在DCM(30ml)中。有机层用水(50×2ml)洗涤，干燥，过滤和浓缩。得到的固体通过柱色谱法(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化得到标题化合物(0.01g，30％)。NMR(400MHz，CD3OD)7.48-7.44(m，2H)，7.24(d，J＝10.3Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，5.93(br s，1H)，5.76-5.71(m，1H)，1.99(d，J＝7.2Hz，3H)，1.90-1.84(m，1H)，0.96-0.94(m，2H)，0.64-0.63(m，2H)。MS计算值396；实测值[M+H]+397。
实施例20 (S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 在25℃向(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺(方法9；0.08g，0.2mmol)在含水乙酸(5％，3ml)的溶液中缓慢加入NaNO2(0.01g，0.2mmol，1ml H2O)水溶液。将反应再搅拌5分钟，然后用水(10ml)淬灭，用DCM(3×25ml)萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3(50ml)洗涤，干燥，过滤和浓缩。将得到的固体通过柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1)纯化得到标题化合物(0.037g，50％)。NMR(400MHz，CD3OD)8.02(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，6.23-6.19(m，2H)，2.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.95-1.91(m，1H)，1.02-1.00(m，2H)，0.75-0.72(m，2H)。MS计算值363；实测值[M+H]+364。
实施例21 (S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 将(S)-6-溴-5-氟-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(方法44；0.200g，0.59mmol)、5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(0.166g，0.741mmol)、Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)、Xantphos(0.021g，0.036mmol)和Cs2CO3(0.483g，1.48mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热回流18小时。向其中加入10ml EtOAc和饱和的NH4Cl溶液(10ml)。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥和在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在DCM∶TFA(3∶1v/v，4ml)混合物中，在25℃搅拌2小时，浓缩，小心用饱和的NaHCO3溶液(5ml)处理。水层用DCM(10ml)萃取，Na2SO4干燥，在减压下浓缩，通过柱色谱法(EtOAc)纯化得到标题化合物，为白色固体(0.135g，60％)。NMR(400MHz)11.71(br，1H)，8.30(s，1H)，8.04(rb，1H)，7.91(s，1H)，7.40(d，J＝12Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，5.67(m，1H)，5.53(s，1H)，1.93(br，3H)，1.84(m，1H)，0.92(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值379；实测值[M+H]+380。
实施例22-23 按照与实施例21类似的方法，以合适的苯并咪唑和氨基吡唑为原料合成下列化合物。
实施例24 (S)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 在氮气氛下向(S)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(方法47，0.6g，1.6mmol)在MeOH-THF(1∶1，40ml)混合物的溶液中加入锌粉(0.52g，8.0mmol)。然后经20分钟从加料漏斗中缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(4.0ml)。在完成滴加后，使反应再搅拌30分钟，在此时加入饱和NH4OAc水溶液(5.0ml)，将反应搅拌30分钟。然后加入EtOAc(15ml)，将反应剧烈搅拌。然后将残余的固体通过硅藻土过滤，从残余的滤液中分离有机部分，过滤和浓缩得到粗品(S)-5-氟-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，3，6-三胺(0.50g，90％)，将其没有进一步纯化使用。将上述胺立刻放在EtOH(30ml)中，加入甲脒乙酸盐(0.36g，3.4mmol)。将反应用氮气吹扫和加热至95℃12小时。反应冷却至室温，加入饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和EtOAc(15ml)。将得到的混合物剧烈搅拌10分钟。分离各层，有机部分分离，用盐水(15ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤和浓缩。得到的黑色残余物通过柱色谱法(己烷-EtOAc＝1∶30)纯化得到标题化合物(0.30.g，48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)

8.29(s，1H)，7.57(d，J＝11.1Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.29(s，1H)，5.15-5.10(m，1H)，2.37(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)。MS计算值354；实测值[M+Hr]+355。
实施例25-29 按照与实施例24类似的方法，由合适的硝基吡啶合成下列化合物。



实施例30 (S)-6-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将(S)-5-氯-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，3，6-三胺(方法57，0.31g，0.77mmol)和甲脒乙酸盐(0.16g，1.5mmol)在EtOH(5ml)中加热回流过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和EtOAc(30ml)。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法(

MeOH＝40∶1)纯化得到标题化合物为灰白色固体(0.065g，20％)。1H NMR(400MHz)

11.03(s，1H)，9.03(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.37(m，2H)，7.14(m，2H)，6.03(m，1H)，5.73(s，1H)，4.66(m，1H)，1.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(m，6H)。MS计算值414；实测值[M+H]+415。
实施例31 (S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将(S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，3，6-三胺(方法60，0.27g，0.73mmol)和甲脒乙酸盐(0.15g，1.5mmol)在EtOH(5ml)中加热回流过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和EtOAc(30ml)。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法(

MeOH＝40∶1)纯化得到标题化合物为灰白色固体(0.058g，21％)。1H NMR(400MHz)

11.21(s，1H)，9.75(br s，1H)，8.37(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.16(m，2H)，6.70(br s，1H)，6.17(br s，1H)，5.34(m，1H)，4.67(m，1H)，1．93(d，J＝7.2Hz，3H)，1.28(m，6H)。MS计算值371；实测值[M+H]+381。
实施例32 (R)-2-(4-氟苯基)-2-(5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)乙醇 将(R)-2-(3-氨基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法62，0.28g，0.82mmol)和甲脒乙酸盐(0.17g，1.6mmol)在EtOH(5ml)中加热回流过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和EtOAc(30ml)。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法(

MeOH＝40∶1)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.021g，73％)。1H NMR(400MHz)

11.72(s，1H)，9.24(s，1H)，8.33(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.17(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.71(br s，1H)，5.32(t，J＝4.2Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.12(m，1H)，4.03(m，1H)，2.22(s，3H)。MS计算值352；实测值[M+H]+353。
原料制备 方法1 (2R)-2-({2-[(5-环丙基-1H-吡唑-3基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 向(2R)-2-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法6；300mg，0.96mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(118mg，0.96mmol)在EtOH(2ml)和三乙基胺(0.2ml，1.44mmol)中的溶液。在45℃搅拌反应混合物18小时。除去溶剂，残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤。浓缩有机层。在硅胶上快速色谱法(EtOAc)得到所需的产物，为淡黄色固体(196mg，51％)。NMR 0.64(m，2H)，0.92(m，2H)，1.83(m，1H)，3.82(m，2H)，5.27(m，2H)，5.93(m，1H)，7.12(m，2H)，7.39(m，2H)，8.95(s，1H)，9.19(s，1H)，10.54(br s，1H)，12.11(br s，1H)。
方法2-5 按照与方法1类似的方法，通过将硝基氯嘧啶与胺反应合成下列化合物。
方法6 (2R)-2-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 在0℃向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(1.5g，7.73mmol)在EtOH(25ml)中的溶液中加入三乙基胺(1.6ml，11.6mmol)和(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(根据J.Med.Chem.1999，42，4981-5001的方法制备1.2g，7.73mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时。除去溶剂，残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤。有机层浓缩。在硅胶上快速色谱法(含20-50％EtOAc的己烷)得到标题化合物，为固体(703mg，29％)。NMR(CDCl3)4.00(m，2H)，5.50(m，1H)，7.07(m，2H)，7.38(m，2H)，9.04(s，1H)，9.10(brs，1H)。
方法7-8 按照与方法6类似的方法，通过将2，4-二氯-5-硝基嘧啶与胺反应合成下列化合物。
方法9 (S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺 向(S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(方法14；0.40g，1.05mmol)和锌粉(0.342g，5.23mmol)在MeOH∶THF(1∶1，16ml)中的悬浮液中缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(2.5ml)。在25℃搅拌混合物1小时，然后用饱和乙酸铵溶液(4ml)处理。将得到的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，用EtOAc(20ml)洗涤滤饼。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。粗产物不经纯化直接用于下一步。MS计算值352；实测值[M+H]+353。
方法10-13 按照与方法9类似的方法，通过将硝基吡啶与锌粉反应合成下列化合物。
方法14 (S)-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 将(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法19；1.74g，5.88mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.36mmol)和DIEA(1.28ml，7.36mmol)在n-BuOH(10ml)中的混合物在密封管中在160℃加热60小时。在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(1.35g，60％)。NMR(400MHz)12.15(s，1H)，10.43(br，1H)，9.19(br，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.17(m，2H)，6.25(br，1H)，6.14(br，1H)，5.45(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值382；实测值[M+H]+383。
方法15-18 按照与方法14类似的方法，通过将氯硝基吡啶与胺反应合成下列化合物。
方法19 (S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺 在0℃向2，6-二氯-3-硝基吡啶(2.26g，10.8mmol)和碳酸钾(1.29g，9.34mmol)在无水CH3CN(20ml)中的混合物中滴加(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(1.00g，7.19mmol)。将反应混合物在25℃搅拌17小时。通过过滤除去固体，用EtOAc(20ml)洗涤得到的滤饼。浓缩合并的滤液，通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(1.74g，82％)。NMR(400MHz)8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.16(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法20-23 按照与方法19类似的方法，通过将2，6-二氯-3-硝基吡啶与胺反应合成下列化合物。
方法24 2-氨基-2-(4-氟苯基)丙烷-1，3-二醇 将2-(4-氟苯基)-2-硝基丙烷-1，3-二醇(方法25；4.5g，20.9mmol)和阮内镍(0.45g，5.23mmol)在MeOH(50ml)中的悬浮液脱气，在H2(48psi)下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂。浓缩滤液，从己烷∶EtOAc(1∶1)中重结晶得到标题化合物(2.35g，61％)，为白色固体。NMR(400MHz)7.55(m，2H)，7.07(m，2H)，4.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(m，4H)，1.76(s，2H)。
方法25 2-(4-氟苯基)-2-硝基丙烷-1，3-二醇 在0℃向1-氟-4-(硝基甲基)苯(方法26；10.0g，80％纯度；52mmol)和TEA(15.1ml，108.3mmol)在二烷(50ml)中的溶液中滴加甲醛(8.6ml，116mmol)。在加入后，将反应缓慢升温至25℃过夜。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化得到标题化合物，为白色固体(4.5g，41％)。NMR(400MHz)7.41(m，2H)，7.22(m，2H)，5.39(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22(m，4H)。
方法26 1-氟-4-(硝基甲基)苯 将1-(溴甲基)-4-氟苯(11.52g，61mmol)和AgNO2(11.3g，73mmol)在苯(200ml)中的混合物在25℃剧烈搅拌25小时。通过过滤除去固体，用乙醚(500ml)洗涤。合并的有机相浓缩得到标题化合物(10.0g，80％纯度；85％)，不经纯化直接使用。NMR(400MHz，CDCl3)7.44(m，2H)，7.18(m，2H)，5.42(s，2H)。
方法27 (S)-5-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，3，6-三胺 向(S)-3-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(方法32；0.57g，1.37mmol)和锌粉(0.447g，6.84mmol)在MeOH∶THF(1∶1，24ml)中的悬浮液中缓慢加入饱和的氯化铵溶液(3.5ml)。在25℃搅拌反应混合物2小时，随后加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。得到的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，用EtOAc(20ml)洗涤。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥。在除去溶剂后，粗产物在下一步中直接使用没有进一步纯化。MS计算值386；实测值[M+H]+387。
方法28-31 按照与方法27类似的方法，通过将硝基吡啶与锌粉反应合成下列化合物。
方法32 (S)-3-氯-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 将(S)-5，6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法37；0.61g，79％纯度，1.46mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.27g，2.19mmol)和DIEA(0.38ml，2.19mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封管在100℃加热48小时。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.57g，94％)。NMR(400MHz)12.34(s，1H)，9.34(s，1H)，8.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.32(m，2H)，7.12(m，2H)，6.01(s，1H)，5.29(m，1H)，1.91(m，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值416；实测值[M+H]+417。
方法33-36 按照与方法32类似的方法，通过将氯硝基吡啶与胺反应合成下列化合物。
方法37 (S)-5，6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺 在0℃向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(1.00g，4.40mmol)和碳酸钾(0.79g，5.7mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物中滴加(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.64g，4.62mmol)。在加入后，将反应混合物在25℃搅拌17小时。通过过滤除去固体，用EtOAc(20ml)洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.61g，79％纯度，33％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.46.(.brs，2H)，7.36(m，2H)，7.03(m，2H)，5.40(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法38-39 按照与方法37类似的方法，通过将2，3，6-三氯-5-硝基吡啶与胺反应合成下列化合物。
方法40 (S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟酸 在25℃将(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟酰胺(方法41；1.0g，2.5mmol)溶解在10％EtOH水溶液(10ml)中，随后加入固体KOH(2.8g，50.0mmol)。反应溶液加热至95℃4天，冷却至25℃，用DCM(2×50ml)萃取。然后将水层酸化至pH 3。通过过滤收集得到的固体(0.55g)，在真空下干燥。MS计算值399；实测值[M+H]+400。
方法41 (S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟酰胺 向(S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈(方法42；0.5g，1.3mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入KOH溶液(25％，2ml)，随后加入H2O2(30％，0.1ml)。将得到的黑红色溶液加热至65℃1小时，冷却和浓缩。将得到的残余物溶解在EtOAc(50ml)中，用水(30ml)洗涤，干燥，过滤和浓缩。得到的固体通过柱色谱法(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到标题化合物(0.30g，60％)。MS计算值398；实测值[M+H]+399。
方法42 (S)-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)烟腈 将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈(方法43；0.8g，2.8mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.8g，5.6mmol)和DIEA(0.5g，3.7mmol)在n-BuOH(4ml)中的混合物在密封管中在140℃加热48小时。反应混合物浓缩，通过柱色谱法(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得到标题化合物(0.55g，50％)。MS计算值380；实测值[M+H]+381。
方法43 2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟烟腈 在25℃将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(1.9g，16.0mmol)在CH3CN(20ml)中的溶液滴加到2，6-二氯-5-氟烟腈(3.0g，16.0mmol)和三乙基胺(2.1g，20.0mmol)在CH3CN(80ml)中的溶液中。得到的溶液加热至82℃18小时，然后冷却至25℃。通过过滤收集得到的沉淀，用CH3CN(100ml)洗涤得到标题化合物(3.2g，73％)。MS计算值277；实测值[M+H]+278。
方法44 (S)-6-溴-5-氟-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑 将(S)-5-溴-4-氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，2-二胺(方法45；0.62g，1.90mmol)和甲脒乙酸盐(0.316g，3.03mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加热回流5小时。在冷却至25℃后，用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理反应混合物。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝1∶5)纯化得到标题化合物，为白色固体(0.522g，82％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.06(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.06(m，2H)，5.54(q，J＝6.8Hz，1H)，1.98(d，J＝6.8Hz，3H)。MS计算值336；实测值[M+H]+337。
方法45 (S)-5-溴-4-氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，2-二胺 向(S)-5-溴-4-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-硝基苯胺(方法46；0.63g，1.76mmol)和锌粉(0.554g，8.47mmol)在MeOH∶THF(1∶1，24ml)中的悬浮液中缓慢加入饱和的氯化铵溶液(4ml)。在25℃搅拌反应混合物2小时，随后加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。将得到的混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，用EtOAc(20ml)洗涤。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥和在减压下浓缩得到粗产物，将其直接用于下一步中没有进一步纯化。MS计算值326；实测值[M+H]+327。
方法46 (S)-5-溴-4-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-硝基苯胺 将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(0.464g，1.95mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.298g，2.14mmol)和DIEA(0.41ml，2.34mmol)在n-BuOH(5ml)中的溶液加热80℃17小时。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己烷∶EtOAc＝5∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.63g，96％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.23(br，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.08(m，2H)，6.84(d，J＝5.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)。
方法47 (S)-3-氟-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 向(S)-5，6-二氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法53，0.70g，2.3mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入DIEA(0.39g，3.0mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.45g，4.7mmol)。反应加热至55℃24小时，冷却至室温，用水淬灭。用DCM(2×75ml)萃取反应，用Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤并浓缩。得到的油状物通过柱色谱法(DCM-MeOH＝100∶1)纯化得到标题化合物(0.60g，68％)。MS计算值374；实测值[M+H]+375。
方法48-52 按照与方法47类似的方法，通过将硝基吡啶与吡唑胺反应合成下列化合物。



方法53 (S)-5，6-二氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺 将2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(方法56，2.0g，11.2mmol)在THF(50.ml)中的溶液冷却至0℃，加入(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.56g，11.2mmol)。在0℃搅拌反应30分钟，然后用水(50ml)淬灭，用DCM(2x75ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤，然后浓缩。得到的油状物通过柱色谱法(己烷-DCM＝1∶1)纯化得到标题化合物(2.3g，70％)。
方法54-55 按照与方法53类似的方法，通过将2，3，6-三氟-5-硝基吡啶与胺反应合成下列化合物。
方法56 2，3，6-三氟-5-硝基吡啶 向纯2，3，6-三氟吡啶(12.0g，90mmol)中缓慢加入发烟HNO3(142g，2254mmol)和H2SO4(133g，1353mmol)，加入的足够慢以保持内温不超过40℃。在加入完成后，将得到的溶液加热至60℃30分钟，然后冷却至0℃。然后加入冰水(2L)，用己烷(2×300ml)，然后用DCM(1×300ml)萃取反应混合物。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(8.1g，50％)，将其没有进一步纯化而使用。
方法57 (S)-5-氯-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，3，6-三胺 将饱和氯化铵溶液(3ml)缓慢加入到(S)-3-氯-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(方法58，0.32g，0.74mmol)和锌粉(0.24g，3.7mmol)在MeOH-THF(1∶1，20ml)中的悬浮液中。在25℃搅拌混合物1小时。加入饱和乙酸铵溶液(5ml)，将混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，用EtOAc(20ml)洗涤滤饼。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在除去溶剂后，得到标题化合物，将其直接在下一步中使用而没有纯化。MS计算值404；实测值[M+H]+405。
方法58 (S)-3-氯-N6-(1-(4-氟苯基)乙基)-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 将3，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺(方法59，0.25g，0.75mmol)，(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.13g，0.90mmol)和DIEA(0.16ml，0.94mmol)在n-BuOH(3ml)中的混合物在密封管中在145℃加热2小时。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(己

EtOAc＝1∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.32g，98％)。1H NMR(400MHz)

12.22&11.40(s，1H)，9.74&9.37(s，1H)，8.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33&8.27(s，1H)，7.34&7.27(m，2H)，7.12&7.05(m，2H)，5.75&5.62(s，1H)，5.35&5.25(m，1H)，4.66&4.03(m，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。MS计算值434；实测值[M+H]+435。
方法59 3，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺 在0℃向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(2.61g，11.4mmol)和DIEA(1.90ml，11.4mmol)在THF(50ml)中的混合物中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.20g，8.50mmol)。在加入后，将反应混合物在25℃搅拌5天。在减压下除去溶剂，得到的残余物通过柱色谱法(己

EtOAc＝1∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.51g，18％)。1HNMR(400MHz)

12.22&11.3

.s，1H)，10.12&9.80(s，1H)，8.64&8.54(s，1H)，5.95&5.84(s，1H)，4.70&4.46(m，1H)，1.27-1.32(m，6H)。MS计算值331；实测值[M+H]+332。
方法60 (S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-2，3，6-三胺 将饱和的氯化铵溶液(3ml)缓慢加入到(S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(方法61，0.28 g，0.70mmol)和锌粉(0.23g，3.5mmol)在MeOH-THF(1∶1，20ml)混合物中的悬浮液中。在25℃搅拌混合物1小时。加入饱和乙酸铵溶液(5ml)，将混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，用EtOAc(20ml)洗涤滤饼。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在除去溶剂后，获得标题化合物，将其直接在下一步中使用而没有纯化。MS计算值370；实测值[M+H]+371。
方法61 (S)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 将(S)-6-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法19，1.08g，3.7mmol)、5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.57g，4.0mmol)和DIEA(0.80ml，4.6mmol)在n-BuOH(10ml)中的混合物在密封管中在1l5℃加热72小时。在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法(己

EtOAc＝3∶1)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.32g，22％)。MS计算值400；实测值[M+H]+401。
方法62 (R)-2-(3-氨基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 将饱和的氯化铵溶液(3ml)缓慢加入到(R)-2-(4-氟苯基)-2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙醇(方法63，0.29g，0.78mmol)和锌粉(0.25g，3.9mmol)在MeOH-THF(1∶l，20ml)混合物中的悬浮液中。将混合物在25℃搅拌1小时。加入饱和乙酸铵溶液(5ml)，混合物再搅拌30分钟。通过过滤除去Zn粉，滤饼用EtOAc(20ml)洗涤。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥。在除去溶剂后，获得标题化合物，将其在下一步中直接使用而没有纯化。MS计算值342；实测值[M+H]+343。
方法63 (R)-2-(4-氟苯基)-2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙醇 将(2R)-2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法21，0.36g，1.2mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.14g，1.4mmol)和DIEA(0.25ml，1.4mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封管中在90℃加热6天。在减压下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(EtOAc)纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.31g，73％)。1H NMR(400MHz)δ12.06(s，1H)，10.40(br s，1H)，9.58(br s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，6.20(br s，1H)，6.02(s，1H)，5.29(br，1H)，5.24(t，J＝4.4Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.74(m，1H)，2.20(s，3H)。MS计算值372；实测值[M+H]+373。
应用 本发明化合物通过抑制酪氨酸激酶特别是Trks和更具体地是TrkA和B，用于治疗癌症。治疗靶标酪氨酸激酶活性，特别是Trk活性，更具体地是TrkA和B活性的方法涉及到多种的癌症相关的过程。因此，酪氨酸激酶的抑制剂，特别是Trks和更具体地是TrkA和B的抑制剂，预期对抗肿瘤疾病是活性的，所述肿瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织癌，以及白血病和淋巴瘤、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别地是Trk抑制剂和更具体地TrkA和B抑制剂还预期用于治疗其它增生疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎症、神经和心血管疾病。
此外，本发明化合物预期具有治疗或预防癌症的价值，所述癌症被选自伴随组成性上调激活Trk激酶，包括但不限于致癌重整导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)，自分泌或旁分泌信号导致NGF、BDNF、神经营养素血清水平升高，或者伴随着与疾病攻击性、肿瘤生长和增生或生存信号相关的组成性激活的Trk的肿瘤。
本发明化合物已经显示出抑制酪氨酸激酶，特别是Trks和更具体地TrkA和B，通过本文描述的TrkA分析测定。
本发明提供的化合物在确定抑制酪氨酸激酶，特别地是Trks和更具体地TrkA和B的潜在药理能力上还将用作标准和试剂。这些将以包含本发明化合物的商业试剂盒提供。
TrkA分析格式 TrkA激酶活性是通过使用放大荧光亲和分析(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549Albany Street，Boston，MA)在普通多肽底物之内测定其磷酸化合成的酪氨酸残基的能力而测定。
为测定TrkA激酶活性，HIS-标记的人TrkA激酶的细胞内结构功能域(TrkA的氨基酸442-796，Swiss-Prot Primary登记号P04629)在SF9细胞表达，使用标准镍柱色谱法纯化。在室温下用生物素化的底物和腺苷三磷酸(ATP)培养激酶后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)停止激酶反应。反应在384孔微滴定板中完成，在室温下培养过夜后，使用EnVision多标记板读数器，用加入strepavidin包衣的给体小球和磷酸化酪氨酸-特异性抗体包衣的受体小球检测反应产物。
尽管式(I)化合物的药理学性质随着结构变化而变化，通常式(I)化合物拥有的活性可以以IC50的浓度(获得50％抑制的浓度)或剂量范围(0.01μM至10μM)被证明。
当实验上述体外分析时，下列实施例的Trk抑制活性测定为如下IC50值。

权利要求
1.式(I)化合物
其中
R1和R2独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R1和R2相互独立可以任选在碳上被一个或多个R7取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R8的基团取代；
X1，X2和X3独立为＝N-或＝CR9-；
R3和R9独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环-R10-或杂环-R11-；其中R3和R9相互独立可以任选在碳上被一个或多个R12取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R13的基团取代；
R4和R5独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R15的基团取代；
A为直接键或C1-2亚烷基；其中所述的C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R16取代；
环C为碳环或杂环；其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R17的基团取代；
R6选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R6可以任选在碳上被一个或多个R18取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R19的基团取代；
n为0、1、2或3；其中R6的取值可以为相同的或不同的；
R7，R12，R14，R16和R18独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环-R20-或杂环-R21-；其中R7，R12，R14，R16和R18相互独立可以任选在碳上被一个或多个R22取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R23的基团取代；
R8，R13，R15，R17，R19和R23独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R8，R13，R15，R17，R19和R23相互独立可以任选在碳上被一个或多个R24取代；
R22和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环或杂环；其中R22和R24相互独立可以任选在碳上被一个或多个R25取代；以及其中如果所述的杂环含有-NH-部分，其中的氮可以任选被选自R26的基团取代；
R10，R11，R20和R21独立选自直接键、-O-、-N(R27)-、-C(O)-、-N(R28)C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)s-、-SO2N(R30)-或-N(R31)SO2-；其中R27，R28，R29，R30和R31独立选自氢或C1-6烷基和s为0-2；
R25选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；和
R26选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其可药用盐。
2.如权利要求1中所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或碳环。
3.如权利要求1或权利要求2中所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2为氢。
4.如权利要求1-3任一项中所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3和R9独立选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立选自氢或C1-6烷基；其中R4和R5相互独立可以任选在碳上被一个或多个R14取代；其中R14为羟基。
6.如权利要求1-5中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中A为直接键。
7.如权利要求1-6中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C为苯基。
8.如权利要求1-7中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中R6为卤素。
9.如权利要求1-8中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其中n为0或1。
10.式(I)化合物
其中
R1选自甲基、叔丁基、异丙氧基或环丙基；
R2为氢；
X1，X2和X3独立为＝N-或＝CR9-；
R3和R9独立选自氢、氟、氯、羟基和甲基；
R4和R5独立选自氢、甲基或羟甲基；
A为直接键；
环C为苯基；
R6为氟；和
n为1；
或其可药用盐。
11.式(I)化合物
选自
(S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(R)-2-(5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(S)-6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(R)-2-(6-氯-5-(5-环丙基-1 H-吡唑-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(R)-2-(6-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(S)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(R)-2-(5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(S)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(S)-6-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；和
(S)-6-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
或其可药用盐。
12.式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，在该方法中其中可变的基团，除非另外限定，如权利要求1所定义，包含
方法a)将式(II)化合物
其中Pg为氮保护基；与式(III)化合物反应
其中L为可置换的基团；
方法b)对于其中R4为羟甲基和R5为氢的式(I)化合物；将式(II)化合物与式(IV)的环氧化合物反应
方法c)对于其中X1为＝CR9-的式(I)化合物；将式(V)化合物
与式(VI)化合物反应
方法d)对于其中X1为＝N-的式(I)化合物；将式(V)化合物与NaNO2水溶液反应；
方法e)将式(VII)化合物
其中L为可置换的基团；与式(VIII)的胺反应
其中Pg为氮保护基；
方法f)将式(IX)化合物
与式(X)化合物反应
其中L为可置换的基团；
此后如果需要
i)转化式(I)化合物为另一种式(I)化合物；
ii)去除任何保护基；
iii)形成可药用盐。
13.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。
14.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制Trk活性。
15.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。
16.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于产生抗-增生效果。
17.抑制Trk活性的方法，包含给需要这样治疗的宿主施用治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐。
18.治疗或预防癌症的方法，包含施用治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐。
19.对需要这样治疗的温血动物例如人产生抗-增生效果的方法，包含给所述的动物施用有效量的如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐。
20.药物组合物，包含如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
21.用于抑制Trk活性的药物组合物，包含如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
22.用于治疗或预防癌症的药物组合物，包含如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
23.用于对温血动物例如人产生抗-增生效果的药物组合物，包含如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
24.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，用于Trk活性的抑制。
25.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗或预防癌症。
26.如权利要求1-11中任一项所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，用于产生抗-增生效果。
27.权利要求15，18，22或25的方法或用途，其中所述的癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性成髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌症、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌包括分泌性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌包括激素难治愈的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌包括乳突甲状腺癌、间皮瘤和白血病。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物以及涉及它们的药物组合物并涉及它们的使用方法。这些新化合物提供癌症治疗。
文档编号C07D403/12GK101119996SQ200680005167
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月15日 优先权日2005年2月16日
发明者Y·韩, M·拉姆, P·莫尔, 余定伟, 斌 王, 弢 王 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司