罗舒伐他汀的制备的制作方法

专利名称：罗舒伐他汀的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备罗舒伐他汀中间体的方法以及它们在制备罗舒伐他汀和罗舒伐他汀盐中的用途。

背景技术：
在美国，心血管的并发症，如心肌梗塞、中风和外周血管疾病占所有疾病的一半。在血流中高水平低密度脂蛋白(LDL)已经与形成阻塞血流和促进血栓的冠状动脉病变联系起来[参见Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第879页(1996)]。已经显示降低血浆LDL水平可以降低患有心血管疾病的患者以及未患有心血管疾病但患有高胆固醇血症的患者发生临床的风险。[ScandinavianSimvastatin Survival Study Group，1994年；Lipid Research ClinicsProgram，1984a，1984b.] 目前他汀药物对于患有心血管疾病的患者用于降低血流中LDL的水平是治疗效果最有效的药物。这类的药物特别包括美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。
他汀药物的作用机制的某些细节已经被详细阐明。他汀药物通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)而破坏了在肝中胆固醇和其他固醇的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转变成甲羟戊酸，它是在胆固醇生物合成中决定速率的步骤。其结果，HMG-CoA还原酶抑制剂引起在肝中胆固醇形成速率的下降。制备的胆固醇的减少引起在血流中大量的LDL受体的增加和相应的LDL粒子浓度的下降。在血流中LDL水平的下降减少了冠状动脉疾病的风险。[J.A.M.A.1984，251，351-74]。
目前可用的他汀类包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、色伐他汀和阿伐他汀，它们都以内酯的形式，如钠盐或钙盐给药。
罗舒伐他汀(7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基](3R，5R)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)钙，HMG-CoA还原酶抑制剂可以比第一代他汀药物更有效地减低LDL-胆固醇和甘油三酯水平。罗舒伐他汀具有如下化学结构式
罗舒伐他汀钙 公开了制备罗舒伐他汀及其盐的许多相关的方法。罗舒伐他汀钙、中间体和它们的制备方法在美国专利5,260,440(这里简称’440)中公开了。WO03/097614公开了由最近的中间体(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基-膦亚基己酸酯来合成罗舒伐他汀，所述中间体已经在’440中被公开。WO03/08112公开了从不同的中间体，(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-二甲氧基膦基-5-氧代己酸酯来合成罗舒伐他汀。WO/0049014公开了用具有其他侧链的中间体通过Wittig反应来合成罗舒伐他汀。EP850,902描述了在混合物中三苯基膦衍生物的除去。
然而，在本领域中仍然需要既是成本有效的又具有较少纯化步骤的制备罗舒伐他汀的方法，从而使它们更适于工业规模的生产。
发明简述 本发明提供了制备罗舒伐他汀以及罗舒伐他汀的中间体的方法。
本发明的一个方面，提供了制备如下结构中间体化合物17的方法，
化合物17 所述方法通过二酯，如下结构的化合物I的部分水解来进行
化合物(I) 其中Y是C1-C4酯，W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团。所述方法包括提供化合物I和极性溶剂的溶液；将所述溶液与碱混合而得到约10至约13的pH；以及回收化合物17。
本发明的另一个方面，提供了从反应混合物中回收化合物17的方法。所述方法包括提供化合物17粗品；蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-C7烷洗涤；用选自下列的有机溶剂萃取饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯；用无机酸将所述混合物酸化至pH为约7至约5；以及从有机相中回收化合物17。
任选地，可以使用本领域技术人员已知的技术来从反应混合物中回收化合物17。
在本发明的另一个方面中，通过本发明方法制备的化合物17可以通过常规的手段，如在美国专利5260440中描述的那些，通过用于制备任何下游中间体、罗舒伐他汀和它的药学上可接受盐的方法制备。例如，下面的反应方案描述了将化合物17转变成罗舒伐他汀钙的一种方法，其中化合物17至22用数字表示
通过中间体制备罗舒伐他汀 其中W表示羧基保护基团，Z是C1-C6或C8烷基基团，以及X是羟基保护基团。
另一方面，本发明提供了制备如下结构所示的中间体化合物18的方法
化合物18 其中W表示羧基保护基团，X是羟基保护基团，Z是C1-C8烷基基团。所述方法包括将包括化合物17、第一种有机溶剂和碱的第一种溶液加入到包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基氯甲酸酯和第二种有机溶剂的第二种溶液中同时保持在约-50℃至约-10℃的温度而得到反应混合物；以及保持反应混合物足够长的时间以得到化合物18。
任选地，可以使用本领域已知的技术从反应混合物中回收化合物18。
在本发明的另一个方面中，通过本发明方法制备的化合物18可以被用于制备任何下游中间体、罗舒伐他汀和它的药学上可接受盐。
通过本领域已知的方法，化合物18可以被转变成如下结构的化合物19
化合物19 其中X是任何羟基保护基团，以及W是任何羧基保护基团，如通过将化合物18在甲苯中的溶液逐渐加入到包括甲基三苯基溴化、THF和丁基锂冷却的溶液中同时保持温度在约-60℃下而得到反应混合物；以及保持反应混合物在约-20℃的最高温度下一段足够长的时间来得到化合物19[参见美国专利5,260,440]。
本发明的另一个方面，提出了一种通过化合物19和化合物14的Wittig缩合来制备化合物20的方法，如下所示
其中W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团。所述方法包括在惰性气氛如氩气和氮气中，提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合适的有机溶剂而得到反应混合物；以及在约70℃下加热回流该反应混合物一段时间来得到化合物20。
任选地，可以使用本领域已知的技术从反应混合物中回收化合物20。
本发明的另一个方面，通过本发明方法制备的化合物20可以用于制备任何下游中间体、罗舒伐他汀和它的药学上可接受盐。
本发明的另一个方面，提供了回收化合物21的方法。所述方法包括提供包括非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇和水的混合物的两相系统，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量为约4至约6倍体积；用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；以及从有机相中回收化合物21。
随后将中间体化合物21还原以形成化合物22是在本领域技术人员已知的条件下进行的。此外，通过本发明方法制备的罗舒伐他汀可以被转变成药学上可接受的盐，如钙盐。
另一个方面，本发明提供了通过将化合物17转变成罗舒伐他汀来制备罗舒伐他汀和它的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括 a.提供化合物I和极性溶剂的溶液； b.将碱与该溶液混合而得到约10至约13的pH以形成包括化合物17的第一种溶液； c.加入包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和有机溶剂的第二种溶液来得到反应混合物，同时保持约-50℃至约-10℃的温度； d.保持反应混合物足够长的时间以得到化合物18； e.将化合物18转变成化合物19； f.将化合物19、化合物14和除乙腈之外的合适的有机溶剂混合，在惰性气氛如氩气或氮气中得到反应混合物； g.在约70℃下加热回流所述反应混合物一段时间来得到化合物20； h.将化合物20转变成化合物21； i.任选地通过下列方式回收化合物21提供由非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇的混合物和水的混合物构成的两相体系，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量为约4至约6倍体积；用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；以及从有机相中回收化合物21； j.将化合物21转变为化合物22； k.以及将化合物22转变成罗舒伐他汀。
任选地，从步骤b冲回收化合物17，这是通过从第一种溶液中蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-7烷洗涤；用选自饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有机溶剂萃取；用无机酸将所述混合物酸化至pH为约7至约5；以及从有机相中回收化合物17而实现的。回收的化合物17然后与第一种有机溶剂和碱混合以形成包括化合物17的所述第一种溶液。
由本发明所述方法得到的罗舒伐他汀可以被转变成药学上可接受的罗舒伐他汀盐，优选钙盐。
发明详述 这里使用的KF是指Karl Fisher滴定法，一种广泛使用的定量分析含水量的方法。
这里使用的RT是指室温，并且包括约25±5℃的温度。
在本申请范围内的结构中的羧基保护基团可以是任何合适的羧基保护基团，如酯、氨基化合物、苯或酰肼。更优选，羧基保护基团是酯，最优选是在本发明的结构中的叔丁基酯。羟基保护基团的一些实例包括甲氧基甲基酯、四氢吡喃基酯、三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、锡衍生物和乙酸酯。优选三(C1-C6烷基)甲硅烷基是三(C1至C4烷基)甲硅烷基，更优选三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，TBDMS是特别优选的。更多的羧基或羟基保护基团在T.W.Greene、John Wiley和Sons公司(1981)的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中进行了描述。
这里使用的低级脂肪醇包括C1-C4醇。
这里使用的后缀“TB”描述了在简述中所描述的其中R是叔丁基的中间体化合物。例如，术语“17TB”是指其中R是叔丁基的中间体化合物17。后缀“M”表示其中R是甲基的中间体化合物。例如，术语“17M”是指其中R是甲基的中间体化合物17。后缀“TBPH”描述了其中R是叔丁基并且PH是苯基的本发明的化合物。后缀“TBRE”描述了其中R是叔丁基并且RE是罗舒伐他汀酯的本发明的化合物。后缀“TBDMS”描述了其中R是叔丁基并且DMS是叔丁基二甲基甲硅烷基的本发明的化合物。
本发明提供了使用经济有效的试剂高产率地制备罗舒伐他汀和它的中间体的改进的方法。本发明的方法提供了试剂的定量转变和副产品形成的减少，结果使得在制备罗舒伐他汀的方法中不需要更多的纯化步骤。在特定情况下的实例分布在全文中。
在本发明的一个方面中，提供了制备如下结构的中间体化合物17的方法，
化合物17 所述方法是通过将二酯，如下结构的化合物I部分水解来制备的，
化合物(I) 其中Y是C1-C4酯，W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团。所述的方法包括提供化合物I和极性溶剂的溶液，将所述溶液与碱混合而得到约10至约13的pH；以及回收化合物17。在该方法中，化合物17的合成使得用含有少量杂质的二酸衍生物来制备单酸衍生物成为可能。
所述极性溶剂选自C1-4醇、腈、丙酮、二烷和THF，最优选甲醇或乙醇。相对于化合物I，所述极性溶剂的存在量约2至约15倍体积，优选约5至约10倍体积，最优选所述极性溶剂的存在量为约5倍体积。
所使用的碱是任何合适的碱，它可以选自单、二、三(C1-4烷基)氨基吡啶、单、二、三(C1-4烷基)胺、碱金属、碱土金属氢氧化物、碱土金属烷氧化物和C1-4烷基碳酸锂。优选地，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种。最优选地，所述碱是氢氧化钠。优选地，相对于化合物I，所述碱的浓度为约0.9至约1.8倍体积。最优选地，浓度为约1.2倍体积。
在特别优选的实施方式中，以滴加的方式将所述碱加入到化合物(I)的溶液中。可以分批地加入碱来维持pH在这个水平。实施反应所需要的碱的量将取决于反应的规模，本领域技术人员用很少的试验或不用试验采用技术手段如TLC就可以很容易地确定它。
优选地，将所述反应混合物在约30℃至约70℃温度下进行加热。最优选地，在约45℃至约55℃温度下对所述反应混合物进行加热。加热持续的时间将取决于规模和混合的工序，可以由本领域技术人员通过使用如HPLC或TLC的技术通过测量限制性试剂的不存在来决定。例如，当使用288毫摩尔的化合物I时，加热时间为约1小时至约10小时，优选为约7小时。
本发明的另一个方面，提供了从反应混合物中回收化合物17的方法。所述方法包括提供化合物17粗品；蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-C7烷洗涤；用选自饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代苯的有机溶剂萃取；用无机酸将所述混合物酸化至pH为约7至约5；以及从有机相中回收化合物17。
优选地，相对于化合物17粗品，所使用的水的含量为约2至约10倍体积。最优选为4倍体积。优选地，C5-C7烷是己烷。可以用多批，优选约2批洗涤。所述有机溶剂优选为甲苯。任何无机酸都可以用于酸化，优选HCl。优选地，酸化是要达到pH约为6。从有机相中回收可以通过如在MgSO4中干燥的方法。
本发明的另一个方面，通过本发明方法制备的化合物17可以通过常规的方式，如在美国专利5260440中所描述的，被用于制备任何下游的中间体、罗舒伐他汀的或它的药学上可接受盐。例如，下面的反应方案描述了将化合物17转变成罗舒伐他汀钙的一种方法，其中化合物17至22用数字表示。

通过中间体制备罗舒伐他汀 其中W表示羧基保护基团，Y是C1-C6或C8烷基基团，以及X是羟基保护基团。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备如下结构中所示的中间体化合物18的方法
化合物18 其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，以及Z是C1-8烷基。所述方法包括将包括化合物17、第一种有机溶剂和碱的第一种溶液加入到包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基氯甲酸酯和第二种有机溶剂的第二种溶液中而得到反应混合物，同时保持温度在约-50℃至约-10℃下；以及保持反应混合物足够的时间以得到化合物18。
所述碱可以是任何合适的有机碱，包括，但不限于，其中所述烷基基团可以是相同的或不同的二(C1-C4烷基)吡啶、其中所述烷基基团可以是相同的或不同的单、二或三(C1-C4烷基)胺、碱土金属、碱土金属氢氧化物、碱土金属烷氧化物和C1-C4烷基锂。优选地，所述碱是C1-C4三烷基胺，更优选是三乙基胺。
适合在本发明的方法中使用的所述第一种有机溶剂和第二种溶剂包括，但不限于，饱和的或芳香族的C5-12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯和苯。例如，可以使用THF、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、苯和氯仿。甲苯或THF是优选的有机溶剂。所述第一种有机溶剂和第二种有机溶剂优选使用同一种有机溶剂。
优选地，单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯是C1-4烷基的氯甲酸酯，更优选氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯是特别优选的。在反应混合物中氯甲酸酯与化合物17的摩尔比为约1摩尔∶约3摩尔，优选为约1摩尔∶约1.5摩尔。
将所述第一种溶液与第二种溶液在约-50℃至约-10℃温度下进行混合，更优选在-50℃至约-30℃温度下混合，最优选在约-45℃至约-40℃下混合。优选溶液被混合约30分钟的时间。
通过逐渐加热至约-10℃至约30℃的温度，更优选逐渐加热至大约0℃的温度来维持所述反应混合物。得到化合物18所需要的足够的时间将取决于例如，规模和混合的工序。这个可以由本领域技术人员通过使用如HPLC或TLC的技术通过测定限制性试剂的缺少来确定。优选地，然后将所述反应混合物淬灭，优选用水淬灭。
任选地，化合物18可以通过本领域技术人员已知的技术从反应混合物中回收。优选地，将在淬火期间形成的有机层从反应混合物中分离出来；用温和的碱(pH7-11)如NaHCO3洗涤有机层来回收化合物18。可以通过加入NaCl来洗涤反应混合物。然后将有机层干燥，例如用金属盐，优选用Na2SO4或MgSO4干燥。然后将溶剂蒸发得到化合物18。可替换地，将反应混合物过滤以除去在反应期间形成的盐。
根据本发明的方法制备的化合物18减少了对称酸酐杂质的形成，并且允许混合酸酐产物的定量的形成。此外，本发明的方法可以很容易地用于工业规模生产，因为不使用极端的温度，它不同于美国专利5260440，其中理想地使用-70℃至约-85℃的温度。
在本发明的另一个方面中，通过本发明方法制备的化合物18可以被用于制备罗舒伐他汀的任何下游的中间体或它的药学上可接受盐。
化合物18可以被转变成如下结构的化合物19
化合物19 其中X是任何羟基保护基团，W是任何羧基保护基团，所述方法通过本领域已知的方法，如通过将化合物18在甲苯中的溶液逐渐加入到包括甲基三苯基溴化磷、THF和丁基锂的冷却的溶液中，同时保持温度在约-60℃下来得到反应混合物；保持反应混合物在最高约-20℃的温度下一段足够时间来得到化合物19[参见美国专利5,260,440]。
在本发明的另一个方面中，通过本发明方法制备的化合物19可以被用于制备任何下游的中间体、罗舒伐他汀和它的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，提出了一种通过化合物19和化合物14的Wittig缩合来制备化合物20的方法，如下所示
其中W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团。所述方法包括在惰性气氛如氩气和氮气中，提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合适的有机溶剂以得到反应混合物；在约70℃下回流该反应混合物一段时间来得到化合物20。
有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，包括，但不限于，饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1至C4烷基取代的苯和苯)。优选地，有机溶剂是甲苯。
相对于化合物14，化合物19的存在量为1.5当量。而除乙腈之外的所述有机溶剂相对于化合物14的存在量为约10倍体积。将所述反应混合物加热到约70℃至约110℃下。最优选加热到约100℃。必要的时间长度取决于方法的规模和温度，可以由本领域任何人员容易地确定。
在得到化合物20时，可以分析由本发明方法制备的化合物20粗品的含量。典型地，正如用HPLC测定通过与标准比较时，得到约50％重量单位的化合物。这个分析测定了化合物中的盐或非紫外杂质的污染或者降解的副产品的形成，尤其是在Wittig反应的情况中。不考虑这些杂质，通过所述方法形成的化合物20可以被直接使用而不需要在下一步中进一步纯化以形成化合物21。
大体上说来，该方法导致了原料的定量的转变。优选地，当用HPLC测定时，化合物14的存在量少于5％，更优选当用HPLC测定时，化合物14的存在量少于2％。
三苯基氧化膦是作为该反应的副产物而形成的，并且可以将其从所述反应混合物中除去。优选地，通过加入金属盐，优选无水氯化镁到反应混合物中，使三苯基氧化膦与金属盐形成络合物而将三苯基氧化膦除去，如在EP专利0850902A1中公开的；通过加热至约100℃，冷却至0℃，过滤，用水或甲苯洗涤，并且蒸发溶剂来分离化合物20。
在本发明的另一个方面中，通过本发明方法制备的化合物20被用于制备罗舒伐他汀的任何下游的中间体和它的药学上可接受盐。
化合物21可以通过化合物20的羟基去保护来制备，如在WO2003/097614A2中所公开的，如下所示
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团。在一个实施例中，将化合物20在甲醇、THF或乙腈中的溶液与去保护剂如氟化物离子源或除HF之外的无机酸混合，来得到反应混合物；将该反应混合物维持在足够的时间和温度下以得到化合物21。
在本发明的另一个方面中，提供了回收化合物21的方法，所述方法包括 a.提供由非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇的混合物和水的混合物组成的两相系统，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量约4至约6倍体积； b.用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相； c.从有机相中回收化合物21。
用这种回收方法可以得到纯度大于约80％，优选约90％(如通过HPLC测定的)并且产率大于约90％，优选大于约95％的化合物21。
优选地，在步骤a中的非极性脂肪族溶剂、非极性芳香族溶剂、低级脂肪醇和水中每一种的存在量相对于化合物21等于约5倍体积。优选地，所述非极性脂肪族溶剂是己烷。优选地，所述非极性芳香族溶剂是甲苯。优选地，所述低级脂肪醇是乙醇。优选地，提供步骤a的两相体系包括在室温下混合步骤a的试剂，直到得到澄清的溶剂并且允许混合物被分离成不同的相为止。
用极性溶剂和水的混合物洗涤非极性相优选地分几次进行，其中5次应当是足够的。在更优选的实施方式中，使用4份的乙醇和水。优选地，乙醇与水的比率为约2∶1体积比。优选地，所述乙醇的存在量为约4至约6倍体积。优选地，其中相对于化合物21，所述乙醇的存在量为约5倍体积。而相对于化合物21，所述水的存在量为约8至约12倍体积。优选约10倍体积。优选地，收集来自5个馏分的馏分2-5，合并并且优选在减压下浓缩以得到化合物21的油状残留物。
上述的回收化合物21的方法允许在对化合物的立体选择还原后对化合物22进行结晶。如果需要的话，由纯化化合物21得到的固体形式的化合物22的生产允许罗舒伐他汀被进一步纯化。化合物21的结晶可以进一步减少存在的杂质。但是，这样的结晶不能提供满意的产率。
随后进行对中间化合物2 1的还原以形成化合物22，如下显示
其中W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团。所述方法在本领域技术人员已知的条件下进行，优选在THF和硼氢化钠中使用二乙基甲氧基硼烷进行。
在将化合物22皂化时得到罗舒伐他汀。
另一个方面，本发明提供了一种通过将化合物1 7转变成罗舒伐他汀来制备罗舒伐他汀和它的药学上可接受盐的方法。所述方法包括 a.提供化合物I和极性溶剂的溶液， b.将碱与该溶液混合而得到约10至约13的pH以形成包括化合物17的第一种溶液， c.加入包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和一种有机溶剂的第二种溶液来得到反应混合物，同时保持约-50℃至约-10℃的温度； d.保持反应混合物足够长的时间以得到化合物18； e.将化合物18转变成化合物19； f.提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合适的有机溶剂，在惰性气氛如氩气或氮气中得到反应混合物； g.在约70℃下加热回流所述反应混合物一段时间来得到化合物20； h.将化合物20转变成化合物21； i.任选地通过提供两相系统来回收化合物21，所述两相系统包括非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇的混合物和水的混合物，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量为约4至约6倍体积；用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；以及从有机相中回收化合物21； j.将化合物21转变为化合物22；以及 k.将化合物22转变成罗舒伐他汀。
任选地，化合物17可以通过下列步骤b来回收通过从第一种溶液中蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-7烷洗涤；用选自饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有机溶剂萃取；用无机酸将所述混合物酸化至pH约7至约5；从有机相中回收化合物17。然后可以将回收的化合物17与第一种有机溶剂和碱混合以形成包括化合物17的第一种溶液。
通过本发明的方法获得的罗舒伐他汀可以被转变成罗舒伐他汀药学上可接受的盐，优选钙盐。[参见例如美国专利5,260440]。可以将罗舒伐他汀转变成它的药学上可接受的盐的方法包括将罗舒伐他汀与氢氧化钙接触，或与更强的碱如氢氧化钠接触。优选在合适的温度下，如约25℃±5℃，将所述碱逐滴与罗舒伐他汀反应混合物混合。可以用合适的不能与水混溶的有机溶剂洗涤反应混合物。合适的不能与水混溶的有机溶剂包括但不限于烃，优选不能与水混溶的有机溶剂是甲苯。不能与水混溶的有机溶剂可以通过相分离来除去。残留的不能与水混溶的有机溶剂可以通过将反应混合物蒸馏来，优选在减压(低于约50mmHg)下在约40℃的温度下蒸馏除去。
然后将反应混合物与碱金属，包括钙源如氯化钙或乙酸钙混合，以形成罗舒伐他汀的盐[参见美国专利6,777,552]。例如，可以在合适的温度，如约35℃至约45℃温度，优选在约40℃下，将氯化钙逐滴加入到罗舒伐他汀的反应混合物中，经过约30至约90分钟。活性炭可以被加入到罗舒伐他汀的反应混合物中以从反应混合物中除去杂质。如果在将罗舒伐他汀转变成它的药学上可接受的盐期间使用活性炭，可以在将罗舒伐他汀与碱金属接触前或接触后使用活性炭。
将罗舒伐他汀转变成它的药学上可接受的盐也可以包括将反应混合物过滤。反应混合物可以被过滤，如用Synter和Hyflo过滤，在用不能与水混溶的有机溶剂洗涤之前或之后进行。
通过下面的非限制性的实施例来阐明某些实施方式的本发明。
这里提及的所有的纯度涉及以重量量化的产率，是通过将产品的HPLC与已知标准比较而测得的。
实施例 实施例1化合物17TB的制备
在配备有冷凝器、机械搅拌器、pH计和温度计的1升的烧瓶中加入TBDMA保护的叔-丁基乙基戊二酸(100克，288微摩尔)和纯乙醇(500毫升)而形成反应混合物。将该反应混合物加热至50℃，将1N的NaOH(115.2毫升)逐滴加入，测定的pH为12.8。
在这个温度下1小时后，测定pH为10.59。再加入1N的NaOH(115.2毫升)。测定pH为12.25。1小时后，再加入1N的NaOH(115.2毫升)。
将该反应混合物保持在50℃下持续7小时，直到通过TLC检测不出原料为止。将反应混合物冷却至室温，蒸发至最终体积为300毫升。将H2O(400毫升)和乙醇(95％，50毫升)加入到反应混合物中。用己烷(每次300毫升)洗涤反应混合物。
将甲苯(300毫升)加入到水相中，用HCl(32％)中和反应混合物至pH为6。再用甲苯萃取两次(每次300毫升)。将甲苯层合并，用MgSO4(约12克)干燥，蒸发，得到78.3克(产率85％)的黄色的油。
实施例2化合物18TB的制备
在2升的烧瓶中加入氯甲酸乙酯(16.44毫升)在900毫升的干燥甲苯(KF＝小于0.01％)中的第一种溶液，将溶液冷却至-45℃。通过滴液漏斗在约30分钟的时间内将化合物17TB(50克)和Et3N(26.06毫升)在100毫升的甲苯中的第二种溶液逐滴加入到第一种溶液中，使得反应混合物的温度保持在-45℃至-40℃。
用1.5小时将反应混合物缓慢加热至0℃，然后用水淬火。将反应混合物立即转移至2升的分液漏斗中，用NaHCO3(饱和的，250毫升)和NaCl(饱和的，250毫升)洗涤有机层，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，将残留物用于下一个步骤而不用进行任何纯化步骤。
实施例3化合物19TBPH的制备
将甲基三苯基溴化(224.3克)悬浮在THF(600毫升)中，在约-55至-50℃的温度下用30分钟加入丁基锂(1.6M，392.5毫升)。然后用1.5小时的时间将反应混合物加热到约0℃，然后冷却至约-60℃。
将无水化合物18TB(122.6克，314毫摩尔)在甲苯(360毫升)中的溶液逐滴加入到反应混合物约2小时，同时保持反应混合物的温度在约-55至-65℃。将反应混合物加热1.5小时至约0℃，用水(250毫升)淬火。分离水相，用甲苯(100毫升)从水相中萃取产物。将两部分有机层混合在一起并且用NaHCO3(饱和，2×100毫升)和NaCl(2×100毫升)洗涤。将有机相在约-25℃下保存在NaSO4中过夜，在使用前将溶剂蒸发。
实施例4通过Wittig反应从19TBPH制备化合物20TB
在提供N2气流的避光的100毫升烧瓶中装入化合物14(3.6克，10.5毫摩尔)、化合物19TBPH(9.05克，15.7毫摩尔)和干甲苯(36毫升，相对于化合物14而言10倍体积)。将反应混合物加热至约100℃持续19.5小时。通过HPLC分析反应混合物的试样，其含有1.7％的化合物14。
将无水MgCl2(2克，相对于化合物19TBPH，2当量)加入到反应混合物中，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃持续2小时，过滤，不洗涤固体。得到滤液并且用水(每次100毫升)洗涤，将溶剂蒸发，得到7.56克的棕色的固体。
实施例5通过Wittig反应从19M制备化合物20M
在提供N2气流的避光的250毫升烧瓶中装入化合物14(4.38克，12.5毫摩尔)、化合物19M(10克，18.7毫摩尔)和特级干甲苯(100毫升)。将反应混合物加热至约100℃持续15小时。在反应完成后，将无水MgCl2(4.8克，2.7当量)加入到反应混合物中，将反应混合物在100℃下加热2小时。用大约2小时将反应混合物冷却至0℃，过滤，用45毫升甲苯洗涤，得到12.73克粘性的油。
实施例6在HCl/甲醇中制备化合物21TB
把HCl(在水中32％，1毫升)、水(0.5毫升)和甲醇(8毫升)的混合物逐滴加入到化合物20TB(2克)在甲醇(10毫升)中的溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌约1.5小时，直到TLC(己烷/乙醇，4∶1)表明原料全部消耗完。
将乙酸乙酯(150毫升)加入到反应混合物中，用饱和的NaHCO3溶液(50毫升×2)洗涤反应混合物，形成有机层。在MgSO4中干燥有机层，在减压下将溶剂除去，得到化合物21TB(1.72克)。
实施例7在HCl/THF中制备化合物21TB 制备HCl(在水中32％，0.57克)、水(2毫升)和THF(17.5毫升)的混合物。将5.4毫升该混合物逐滴加入到在THF(8.1毫升)中的化合物20TB(2.7克)的溶液中。将反应混合物在30℃下在室温下搅拌过夜，直到TLC表明反应完成来监测反应。
将乙酸乙酯(20毫升)加入到反应混合物中，用水(20毫升)洗涤反应混合物。形成水层，用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将有机层合并，用pH约10.5的Et3N(2×5毫升)的水溶液洗涤。在MgSO4中干燥有机层，在减压下将溶剂除去，得到油状化合物21TB(2.03克)。
实施例8用四丁基氟化铵/THF制备化合物21TB。
将化合物20TB(5克)溶解在THF(40毫升)中。将在THF(8.46毫升，1M溶液)中的四丁基氟化铵逐滴加入到溶液中，形成反应混合物。在室温下将反应混合物搅拌约1小时。在减压下将溶剂除去。将甲苯(300毫升)加入到溶液中。用NaHCO3饱和溶液(50毫升)洗涤溶液三次，在减压下浓缩，得到化合物21TB。
实施例9通过用CsF、K2CO3和NH2OH·HCl对TBDMS去保护来制备化合物21TB。
在室温下将化合物20TB(0.3克)溶解在乙腈(10毫升)中。将CsF(70毫克)、K2CO3(300毫克)和NH2OH·HCl(160毫克)加入到溶液中，形成反应混合物。在约75℃下加热反应混合物。在加热约4.5小时后观察到化合物部分去保护。
实施例10通过用CsF对TBDMS去保护来制备化合物21TB。
将化合物20TB(300毫克)溶解在乙腈(10毫升)中。将CsF(70毫克)加入到溶液中，形成浆状，将该浆状物在约75℃下加热约17小时，在这个点上观察到材料完全去保护。
实施例11通过用20TB的四丁基氟化铵脱去TBDMS的保护来制备化合物21TB。
将化合物20TB(5克)溶解在THF(40毫升)中，逐滴加入作为在THF(8.46毫升)中的1M溶液的四丁基氟化铵。在室温下搅拌混合物1小时，在减压下将溶剂除去。将甲苯(300毫升)加入到残余物中。用NaHCO3饱和溶液(50毫升×3)洗涤溶液，在减压下浓缩，得到21TB粗品。
实施例12在甲磺酸/甲醇中制备化合物21TB。
将甲磺酸溶液(15毫升，0.2M在甲醇/水，10∶1中的溶液)加入到化合物20TB(3克)在甲醇(15毫升)中的溶液中。在30℃下搅拌反应混合物约3小时，直到TLC(己烷/乙醇，4∶1)表明原料全部消耗完。
将甲苯(200毫升)加入到反应混合物中，用饱和NaHCO3溶液(50毫升×2)洗涤反应混合物，形成有机层。在MgSO4中干燥有机层，在减压下将溶剂除去，得到化合物21TB(2.97克)。
实施例13通过用在甲醇中的甲璜酸除去TBDMS的保护来制备化合物21TB。
将甲璜酸(1.66克)在甲醇(200毫升)和水(19毫升)中的溶液加入到20TB在甲醇(185毫升)中的溶液(20.26克，81.2％分析)中。在约30℃下搅拌得到的混合物。在10.5小时后，HPLC表明原料的水平为6％(面积)，将溶液冷却至室温。
加入乙酸乙酯(400毫升)，用盐水(400毫升)洗涤溶液。然后用饱和NaHCO3溶液(2×200毫升)洗涤有机层，最后用盐水(2×100毫升)洗涤。
在Na2SO4中干燥有机层，在减压下将溶剂除去，得到21TB(19.9克)。
实施例14通过用在甲醇中的甲璜酸除去TBDMS的保护来制备化合物21M。

将甲璜酸溶液(50毫升，0.2M在甲醇/水，10∶1中)加入到在甲醇(50毫升)中的化合物20M的溶液(10克)中，形成反应混合物。在约30℃下搅拌该反应混合物约4小时。将甲璜酸(0.35毫升)加入到反应混合物中，搅拌该反应混合物直到反应完成。
用甲苯(2×100毫升)萃取产品，用饱和NaHCO3溶液(100毫升)洗涤，形成有机层。在MgSO4中干燥有机层，在减压下将溶剂除去，得到9.15克的油。
实施例15萃取化合物21TB 在配备了机械搅拌器的1升的烧瓶中装入21TB粗品(41.6克，分析值＝40.8％)、甲苯(200毫升)、乙醇(200毫升)、庚烷(200毫升)和水(200毫升)，形成悬浮液。在室温下搅拌该悬浮液直到得到澄清的溶液。然后将该溶液倒入分液漏斗使其进行相分离。将乙醇/水相除去。然后用乙醇/水(400毫升∶200毫升)的混合物洗涤甲苯/己烷相4次，收集各个馏分，合并馏分2-5并且在减压下将其浓缩来得到纯化的21TB(24.2克，分析值＝56.0％，80％的产率)的油状的残留物。
实施例16化合物22TB(TBRE)的制备
向约78℃下，在干燥的THF(26毫升)和干燥甲醇(7毫升)中的21TB(1克)溶液中加入在THF(2毫升)中的二乙基甲氧基硼烷(1M)，形成反应混合物。将该反应混合物搅拌0.5小时，加入NaBH4，连续搅拌3小时，将乙酸(1.2毫升)加入到反应混合物中，将反应混合物温热至室温。
将乙酸乙酯(150毫升)加入到反应混合物中，通过添加浓缩的NaHCO3水溶液调节pH至8。将该层分离，通过加入另外数量的乙酸乙酯(50毫升)来萃取水。合并有机层并在MgSO4中干燥。然后在减压下蒸发溶剂，留下残留物。将残留物用甲醇处理，然后将甲醇蒸发。进行甲醇处理和蒸发两次以上，得到化合物22TB粗品(0.87克，86％)。
实施例17用在乙酸乙酯中提取的方法将化合物22TB转变成罗舒伐他汀钙 在配备有机械搅拌器的1升的反应器中装入乙醇(3升)、水(1800毫升)和TBRE(600克)，形成反应混合物。在室温下，缓慢将NaOH(47％，1.2当量，114克)加入到反应混合物中。将反应混合物在约室温下搅拌2小时。用Synter和Hyflo在减压下过滤该混合物以除去存在的小颗粒。在约40℃下在减压下将反应混合物浓缩直到反应混合物的体积还剩余一半为止。
将水(2000毫升)加入到反应混合物中，在约室温下搅拌反应混合物5分钟。形成水相和有机相。进行相的分离，用乙酸乙酯(3000毫升)洗涤水相，在室温下搅拌半小时。弃掉有机相。
在约40℃下在减压下将水相浓缩直到体积还剩余一半为止。将水(2800毫升)加入到水相中，在约室温下搅拌水相5分钟。在约室温下分批将CaCl2(124克)加入到水相中约10分钟。然后在约室温下搅拌水相约1小时，过滤，并且用1200毫升的水洗涤，得到粉末状化合物(491克，88％)。
实施例18用在甲苯中提取的方法将化合物22TB转变成罗舒伐他汀钙 在配备有机械搅拌器的500毫升的反应器中装入乙醇(150毫升)、水(90毫升)和22TB(30克)，形成反应混合物。在室温下，缓慢将NaOH(47％，1.2当量，5.7克)加入到反应混合物中。将反应混合物在约室温下搅拌2小时。用Synter和Hyflo在减压下过滤该混合物以除去存在的小颗粒。用甲苯(150毫升)洗涤反应混合物并且在室温下搅拌约半小时，形成水相和有机相。将两相分离，弃掉有机相。
在约40℃下减压下将水相浓缩直到体积还剩余一半为止。将水(104毫升)加入到水相中，在约室温下搅拌水相5分钟。在约室温下用1分钟将CaCl2(6.2克)逐滴加入到水相中。然后在约室温下搅拌水相约1小时，过滤，并且用1200毫升的水洗涤，得到粉末状化合物(26克，92％)。
实施例19用在甲苯中萃取的方法将化合物22TB(TBRE)转变成罗舒伐他汀钙 在配备有机械搅拌器的1升的反应器中装入乙醇(300毫升)、水(90毫升)和22TB(60克)，形成反应混合物。在室温下，逐滴将NaOH(47％，1.2当量，11.4克)加入到反应混合物中。将反应混合物在约室温下搅拌2小时。用Synter和Hyflo在减压下过滤该混合物以除去存在的小粒子。将水(420毫升)加入到反应混合物中。
然后用甲苯(3000毫升)萃取该混合物，并且在室温下搅拌半小时。形成水相并且将其分离。在约40℃下减压下将水相浓缩直到体积还剩余一半为止。将剩余的一半水相转移至500毫升的反应器中，加入水，得到溶液，在约室温下搅拌该溶液5分钟。在室温下用1分钟逐滴将Ca(OAc)2(8.8克)加入到该溶液中。然后在室温下搅拌该溶液约1小时，过滤，并且用60毫升的水洗涤，得到粉末状化合物(26克，94％)。
权利要求
1.制备如下结构的化合物17的方法，
其中，W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，所述方法包括提供下列结构的化合物I和极性溶剂的溶液，
其中Y是C1-C4酯，W是羧基保护基团，X是羟基保护基团；将所述溶液与碱混合而得到pH为约10至约13的反应混合物以及回收化合物17。
2.权利要求1的方法，其中所述极性溶剂选自C1-4醇、腈、丙酮、二烷和THF。
3.权利要求2的方法，其中所述溶剂是甲醇或乙醇。
4.权利要求1的方法，其中相对于化合物I，所述极性溶剂的存在量为约2至约15倍体积。
5.权利要求4的方法，其中相对于化合物I，所述极性溶剂的存在量为约5至约10倍体积。
6.权利要求5的方法，其中相对于化合物I，所述极性溶剂的存在量为约5倍体积。
7.权利要求1的方法，其中所述碱选自单、二、三(C1-4烷基)氨基吡啶、单、二、三(C1-4烷基)胺、碱金属、碱土金属氢氧化物、碱土金属烷氧化物和C1-4烷基碳酸锂。
8.权利要求7的方法，其中所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种。
9.权利要求8的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
10.权利要求1的方法，其中相对于化合物I，所述碱的存在浓度为约0.9至约1.8倍体积。
11.权利要求10的方法，其中相对于化合物I，所述碱的存在浓度为约1.2倍体积。
12.权利要求1的方法，其中以滴加的方式加入所述的碱。
13.权利要求1的方法，其中在约30℃至约70℃温度下对所述溶液与所述碱混合之后所得到的所述反应混合物进行加热。
14.权利要求13的方法，其中在约45℃至约55℃温度下对所述反应混合物进行加热。
15.权利要求1的方法，其中所述回收化合物17的步骤包括提供化合物17粗品的溶液；蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-C7烷洗涤；用选自下列的有机溶剂进行萃取饱和的或芳香的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯；用无机酸将所述混合物酸化至pH为约7至约5；以及回收化合物17。
16.制备罗舒伐他汀及其盐的方法，包括根据权利要求1的方法制备化合物17，以及将其转变成罗舒伐他汀或其盐。
17.制备具有如下结构的化合物18的方法
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，Z是C1-8烷，所述方法包括在约-50℃至约-10℃的温度下将包括具有下列结构的化合物17、
第一种有机溶剂和碱的第一种溶液加入到包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和第二种有机溶剂的第二种溶液中而得到反应混合物；以及保持反应混合物足够长的时间而得到化合物18。
18.权利要求17的方法，其中所述碱是有机碱。
19.权利要求18的方法，其中所述碱选自二(C1-C4烷基)吡啶、单、二或三(C1-C4烷基)胺、碱土金属、碱土金属氢氧化物、碱土金属烷氧化物和C1-C4烷基锂。
20.权利要求19的方法，其中所述碱是三乙基胺。
21.权利要求17的方法，其中所述的第一种有机溶剂和第二种溶剂选自饱和的或芳香族的C5-12烃、单、二、三(C1-4)烷基取代的苯和苯。
22.权利要求21的方法，其中所述的第一种有机溶剂和第二种溶剂选自THF、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、苯和氯仿。
23.权利要求22的方法，其中所述的第一种有机溶剂和第二种有机溶剂是甲苯或THF。
24.权利要求17的方法，其中所述的第一种有机溶剂和第二种有机溶剂是相同的。
25.权利要求17的方法，其中所述的C1-8烷基的氯甲酸酯是C1-4烷基的氯甲酸酯。
26.权利要求25的方法，其中所述的C1-4烷基的氯甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯。
27.权利要求26的方法，其中所述的C1-4烷基的氯甲酸酯是氯甲酸乙酯。
28.权利要求17的方法，其中在所述反应混合物中所述氯甲酸酯与化合物17的摩尔比为约1摩尔∶约3摩尔。
29.权利要求28的方法，其中在所述反应混合物中所述氯甲酸酯与化合物17的摩尔比为约1摩尔∶约1.5摩尔。
30.权利要求17的方法，其中将所述第一种溶液与第二种溶液在约-50℃至约-30℃的温度下进行混合。
31.权利要求30的方法，其中所述温度是约-45℃至约-40℃。
32.权利要求17的方法，其中维持所述反应混合物，同时逐渐将其加热至约-10℃至约30℃。
33.权利要求30的方法，其中维持所述反应混合物，同时逐渐将其加热至约0℃。
34.权利要求17的方法，其中从所述反应混合物中回收如下结构的化合物18
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，以及Z是C1-8烷基。
35.制备罗舒伐他汀及其盐的方法，包括根据权利要求17的方法制备化合物18，并且将其转变成罗舒伐他汀或其盐。
36.制备如下结构的化合物20的方法，
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，所述方法包括在惰性气氛中提供如下结构的化合物19
其中W是羧基保护基团并且X是羟基保护基团、
如下结构的化合物14
和除乙腈以外的合适的有机溶剂而得到反应混合物；
以及在约70℃下至大约回流温度下加热所述反应混合物而得到化合物20。
37.权利要求36的方法，其中所述有机溶剂选自饱和的和芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1至C4)烷基取代的苯和苯。
38.权利要求36的方法，其中相对于化合物14，化合物19的存在量为1.5当量。
39.权利要求36的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
40.权利要求36的方法，其中相对于化合物14，所述有机溶剂的存在量为约10倍体积。
41.权利要求36的方法，其中在约70℃至约110℃下加热所述反应混合物。
42.权利要求41的方法，其中在约70℃至约110℃下加热所述反应混合物。
43.权利要求36的方法，其中通过HPLC测定，化合物14以小于5％的含量存在于化合物20中。
44.权利要求42的方法，其中通过HPLC测定，化合物14以小于2％的含量存在于化合物20中。
45.权利要求36的方法，其中形成了三苯基氧化膦，并且将其从所述反应混合物中除去。
46.权利要求36的方法，其中化合物20进一步被转化为如下结构的化合物21
其中W是羧基保护基团。
47.回收如下结构的化合物21的方法
其中W是羧基保护基团，所述方法包括提供由非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇的混合物和水的混合物构成的两相体系，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量为约4至约6倍体积；用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；以及从有机相中回收化合物21。
48.权利要求47的方法，其中通过HPLC测定，所回收的化合物21的纯度大于约80％。
49.权利要求48的方法，其中通过HPLC测定，所回收的化合物21的纯度大于约90％。
50.权利要求49的方法，其中产率大于约90％。
51.权利要求50的方法，其中产率大于约95％。
52.权利要求47的方法，其中相对于化合物21，非极性的脂肪族溶剂、非极性的芳香族溶剂、低级脂肪醇和水中的每一种都以约5倍体积的相等体积存在。
53.权利要求47的方法，其中所述非极性的脂肪族溶剂是庚烷。
54.权利要求47的方法，其中所述非极性的芳香族溶剂是甲苯。
55.权利要求47的方法，其中所述低级脂肪醇是乙醇。
56.权利要求47的方法，其中所述的两相体系是通过在室温下混合直到得到澄清的溶剂而得到的，此时混合物被允许分离成不同的相。
57.权利要求47的方法，其中用极性溶剂和水的混合物分多批来洗涤非极性相。
58.权利要求57的方法，其中分约4批至约5批来进行洗涤。
59.权利要求47的方法，其中乙醇与水的比率为约2∶1的体积比。
60.权利要求47的方法，其中相对于化合物21，所述乙醇的存在量为约4至约6倍体积。
61.权利要求60的方法，其中相对于化合物21，所述乙醇的存在量为约5倍体积。
62.权利要求47的方法，其中相对于化合物21，所述水的存在量为约8至约12倍体积。
63.权利要求62的方法，其中相对于化合物21，所述水的存在量为约10倍体积。
64.制备罗舒伐他汀和它的药学上可接受盐的方法，包括
a.提供如下结构的化合物I和极性溶剂的溶液，
其中Y是C1-C4酯，W是羧基保护基团，以及X是羟基保护基团；
b.将该溶液与碱混合而得到约10至约13的pH，从而形成包括如下结构的化合物17的第一种溶液，
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团；
c.加入包括单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、饱和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和有机溶剂的第二种溶液而得到反应混合物，同时保持约-50℃至约-10℃的温度；
d.保持反应混合物足够的时间以得到如下结构的化合物18
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，以及Z是C1-8烷基；
e.将化合物18转变成如下结构的化合物19
其中W是羧基保护基团以及X是羟基保护基团；
f.将化合物19与如下结构的化合物14
和除乙腈之外的合适的有机溶剂混合，在惰性气氛如氩气或氮气中得到反应混合物；
g.在约70℃下加热回流所述反应混合物一段时间来得到如下结构的化合物20
其中W是羧基保护基团以及X是羟基保护基团；
h.将化合物20转变成如下结构的化合物21
其中W是羧基保护基团；
i.任选地通过下列方式回收化合物21提供由非极性脂肪族溶剂和非极性芳香族溶剂的混合物与低级脂肪醇的混合物和水的混合物构成的两相系统，相对于化合物21和化合物21粗品，每一种的含量为约4至约6倍体积；用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；以及从有机相中回收化合物21；
j.将化合物21转变为如下结构的化合物22
其中W是羧基保护基团；
k.将化合物22转变成罗舒伐他汀。
65.权利要求64的方法，其中
a.通过从步骤b.中回收如下结构的化合物17
其中W是羧基保护基团，X是羟基保护基团，
这是通过从第一种溶液中蒸发一部分溶剂；加入水；用C5-7烷洗涤；用选自饱和的或芳香族的C5-C12烃、单、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有机溶剂萃取；用无机酸将所述混合物酸化至pH为约7至约5；以及从有机相中回收化合物1 7而实现的；以及
b.将化合物17与第一种有机溶剂和碱混合而形成包括化合物17的第一种溶液。
66.权利要求64的方法，其中将所得到的罗舒伐他汀进一步转变成药学上可接受的罗舒伐他汀盐。
67.权利要求66的方法，其中所述罗舒伐他汀盐是钙盐。
全文摘要
提供了罗舒伐他汀中间体的制备方法以及它们在制备罗舒伐他汀和罗舒伐他汀盐中的用途。
文档编号C07D239/42GK101119975SQ200680005200
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月22日 优先权日2005年2月22日
发明者V·尼达姆-希尔德谢姆, A·巴拉诺夫, N·申卡, S·沙巴, D·麦丹-哈诺奇 申请人:特瓦制药工业有限公司