1,5-二芳基吡咯衍生物、它们的制备与治疗用途的制作方法

专利名称：1,5-二芳基吡咯衍生物、它们的制备与治疗用途的制作方法
专利说明1，5-二芳基吡咯衍生物、它们的制备与治疗用途 本发明的目的是1，5-二芳基吡咯衍生物，它们的制备与在治疗上的用途。
专利US 5624941、EP 0576357、EP 0656354和EP 1150961具体地描述了对大麻化学成分的CB1受体具有亲和力的二苯基吡唑衍生物。
专利申请WO 2005/073197描述了二芳基吡咯衍生物作为大麻化学成分受体的调节剂，专利申请2003/027069描述了二芳基吡咯衍生物在糖尿病方面的作用。
现在已发现1，5-二芳基-3-氨基甲基吡咯新衍生物，它们对大麻化学成分的CB1受体具有拮抗性质。
本发明的目的是符合下式的化合物
式中 -X代表

基团； -R1代表氢原子或(C1-C3)烷基； -R2代表 .(C1-C12)烷基，它未被取代或被一个或多个独自选自羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代； .(C3-C12)非芳族碳环基，它未被取代或被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次； .(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4)烷基氨基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团，或选自苯基、吡咯-1-基、咪唑基、吡啶基、吡唑基，所述的基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯并二茂基(benzodioxolyle)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基(dihydrobenzodioxinyle)； .被苯并二茂基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基取代的甲基； .1，2，3，4-四氢萘基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苄基，它未被取代或其苯基被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，而它在α位未被取代或在α位被吡咯基或苯氧基取代； .二苯甲基、二苯甲基甲基； .苯乙基，它未被取代或其苯基被卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代； .芳族杂环基，它选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基； .被杂环基取代的甲基，该杂环基独自选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基； .吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基； .苯并噻唑基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基； .甲基，它被一个或两个(C1-C4)烷基和被苯氧基或吡咯-1-基取代，所述的基未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团； -R6代表氢原子或(C1-C5)烷基基团； -R7代表氢原子或(C1-C3)烷基； -m代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
这些式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它们可能以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括这些外消旋混合物，是本发明的一部分。
这些式(I)化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或溶剂结合或化合的形式存在。这样一些水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在这些式(I)化合物中，本发明的目的，区别式(I)化合物，式中 -X代表基团； -R1代表氢原子或(C1-C3)烷基基团； -R2代表 .(C1-C7)烷基； .(C3-C7)环烷基，它未被取代或被(C1-C3)烷基基团取代一次或多次； .(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C3)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基； .苄基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基； .吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团； -R6代表氢原子或基团(C1-C5)烷基； -R7代表氢原子或(C1-C3)烷基； -m代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
卤素原子应该理解是溴、氯、氟或碘原子。
(C1-C3)烷基或分别地(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C7)烷基或(C1-C12)烷基应该理解是有1-3个碳原子或分别地1-4个碳原子、1-5个碳原子或1-7个碳原子或1-12个碳原子的直链或支链烷基，例如像甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、2-丙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
(C1-C4)烷氧基应该理解是有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。
(C3-C7)环烷基应该理解是有3-7个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
C3-C12非芳族碳环基应该理解是单环基或稠合或桥联二-或三环基。单环基应该理解是环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基、环己基和环庚基是优选的；稠合或桥联的二环或三环基例如应该理解是双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金钢烷基。
在这些式(I)化合物中，本发明的目的，区别 -式(IA)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R1-R6是如式(I)化合物中所定义的； -式(IB)化合物，式中-X-代表-SO2-基，取代基R1-R6是如式(I)化合物中所定义的； -式(IC)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基，取代基R1-R7是如式(I)化合物中所定义的； -式(ID)化合物，式中-X-代表-CSN(R7)-基，取代基R1-R7是如式(I)化合物中所定义的。
在本发明的目的化合物中，优选式(I)化合物，式中 -R1代表氢原子； -和/或R3代表甲基； -和/或R4和R5彼此独自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基； -和/或R6代表氢原子； -R2和X具有(I)中定义的其中一个值； -和/或R7代表氢原子；以及它们的水合物或溶剂化物。
更特别优选式(I)化合物，式中 -X是如(I)中所定义的； -R1代表氢原子； -R3代表甲基； -R4和R5代表每个彼此独自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基； -R6和R7代表氢原子； -R2代表 -苯乙基； -四氢萘基， -苄基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、三氟甲基、甲氧基、氰基； -苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子，三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基； -C3-C8支链烷基； -C6-C7环烷基，它未被取代或被甲基取代； -羟基(C1-C4)烷基，它未被取代或被一个或多个氟原子取代； -吲哚-2-基； -杂环基，它选自吡唑基或呋喃基，所述的基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独自选自(C1-C4)烷基、三氟甲基； -被(C1-C4)烷基和被吡咯基取代的甲基； -被苯基和被吡咯基取代的甲基。
更特别地，优选式(I)化合物，式中 -R1代表氢原子； -R3代表甲基； -R4代表4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基； -R5代表4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基； -R6代表氢原子； -X代表基团-CO-、-SO2-、-CONH-或-CSNH-； -R2代表选自如下的基团氯苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、2-苯基苯基、三氟甲基苄基、庚-4-基、环庚基、3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基、2，2-二甲基-1(1H-吡咯-1-基)丙基、吲哚-2-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基、1-乙基-3-叔丁基吡咯-5-基、苯乙基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基； 以及它们的水合物或溶剂化物。
下述化合物是非常特别优选的 -N-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺； -N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-氰基苯磺酰胺； -N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-甲氧基苯磺酰胺。
根据本发明，可以根据一种方法制备式(I)化合物，该方法的特征在于 如下处理下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定义的， -或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使用酸或下式这种酸的官能衍生物 HOOC-R2(III) 式中R2是如式(I)化合物所定义的； -或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基团时，使用下式磺酰卤 Hal-SO2-R2(IV) 式中R2是如式(I)化合物所定义的，而Hal代表卤素原子，优选地氯， -或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基团时，使用下式卤代甲酸酯 HalCOOAr(V) 式中Hal代表卤素原子，而Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中间化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定义的，它再与下式胺进行反应 HN(R7)R2 (VII) 式中R2和R7是如式(I)化合物所定义的。
-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基团时，使用式R2N＝C＝S(VIII)异硫氰酸酯。
如果必要，通过与相应的式(I)化合物，式中R7代表氢原子的烷基化反应，可以制备式(IC)或(ID)化合物，式中R7代表(C1-C4)烷基基团。
任选地，将式(I)化合物转化成其中一种与酸的加成盐。
使用式(III)本身处理式(II)化合物时，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、N-N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中，在-10℃至溶剂回流温度的温度下，在肽化学所使用偶合剂的存在下，该偶合剂例如是1，3-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐，在例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的碱的存在下进行。
作为酸(III)官能衍生物，可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯，其中烷基是直链或支链的、活性酯，例如p-硝基苯基酯。
因此，在本发明的方法中，还可以在例如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的溶剂中，在惰性气氛下，在0℃至环境温度的温度下，在例如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的叔胺存在下，让由亚硫酰氯或草酰氯与式(III)酸反应得到的酰基氯同式(II)化合物进行反应。
一种实施方案是在例如三乙胺的碱存在下，通过氯甲酸乙酯与式(III)酸的反应制备式(III)酸的混合酸酐，并在例如二氯甲烷的溶剂中，在惰性气氛下，在室温下，在例如三乙胺的碱存在下，让该混合酸酐与式(II)化合物进行反应。
用式(IV)磺酰基卤处理式(II)化合物时，在例如三乙胺或二异丙基乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行。
用式(V)卤代甲酸酯处理式(II)化合物时，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下进行操作。然后在例如二氯甲烷的溶剂中，在例如三乙胺的碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下让如此得到的式(VI)中间化合物与式(VII)胺进行反应。
根据该方法的一个实施方案，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(II)化合物与式R2-N＝C＝O(IX)异氰酸酯的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基团，式中R7＝H。
根据该方法的另一个实施方案，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下，通过式(II)化合物与式ClCON(R7)R2(IX)化合物的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基团。
根据该方法的另一个实施方案，在例如氢化钠的碱存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(I)化合物，式中R1＝H，与(C1-C3)烷基卤的反应，也可以制备式(I)化合物，式中R1代表(C1-C3)烷基。
按照通常的方法，例如采用结晶或色谱法最后可以从反应介质中分离与纯化如此得到的式(I)化合物。
根据下面流程制备式(II)化合物
在醇中的金属醇化物存在下，例如在乙醇中或在与甲苯混合的乙醇中的乙醇钠存在下，在0℃下进行步骤(a)。
在步骤(b)，在例如醇溶剂的质子溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行式(XIII)胺的加成。在步骤(c)，得到的式(XIV)酯在碱性介质中进行水解；然后在步骤(d)，在例如DMF或乙腈的对质子惰性的极性溶剂中，在例如CDI(1，1′-羰基双(1H-咪唑))或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷(PyBOP)的偶合剂存在下，用NH2R1胺或R1＝H时用气态氨处理如此得到的式(XV)酸。在步骤(e)，在例如四氢呋喃或异醚的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，使用例如硼烷或氢化铝锂的还原剂，进行式(XVI)化合物的甲酰胺官能的还原反应，接着进行酸解。
式中R6是氢的式(H)化合物是新的，构成本发明的其它方面。于是本发明的另一个目的是下式化合物
式中 -R1代表氢原子或(C1-C3)烷基基团； -R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基团； -R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基团； -m代表0，1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
非常特别地，本发明涉及下式化合物
式中 -R4和R5代表每个彼此独自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
式(III)化合物是已知的。
式(IV)化合物是可从市场上获得的或文献中描述的，根据如在《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458、《J.Am.Chem.Soc》，1952，74，2008、《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239、EP 0469984、WO95/18105中描述的方法进行制备。
例如，卤化相应的磺酸或它们的盐，例如它们的钠或钾盐，可以制备式(IV)化合物。在例如氯氧化磷、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的卤化剂存在下，无溶剂或在例如卤代烃或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在-10℃至200℃的温度下进行这个反应。
式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物是已知的或是根据已知方法制备的。
下面的实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。例证性的化合物序号在下表I中已列出，该表说明了本发明一些化合物的化学结构与物理性能。
在这些制备与实施例中采用了下述缩写 醚乙醚 异醚异丙醚 DMSO二甲基亚砜 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氢呋喃 TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 DCM二氯甲烷 AcOEt乙酸乙酯 DIPEA二异丙基乙胺 LAH氢化铝锂 DBU1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯 TFA三氟乙酸 2N盐酸醚2N盐酸乙醚溶液 F熔点 TA室温 Eb沸腾温度 CLHP高效液相色谱 二氧化硅HMerck(DAJRMSTAD)销售的硅胶60H 缓冲溶液pH＝216.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液。
在200MHz记录了在DMSO-δ6中的质子核磁共振谱(1H NMR)。以ppm表示化学位移δ。解释谱时，使用了下述缩写s单峰，d双重峰，t三重峰，q四重峰，m块状，mt多重峰，se展宽单峰，dd双二重线。
本发明的化合物采用联用LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱法)进行分析。测量分子峰(MH+)和以分表示的保留时间(tr)。
条件1 使用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/m。
洗脱剂组成如下 -溶剂A0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH 3.15； -溶剂B0.005％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 时间(分) ％A％B 0 1000 10 10 90 15 10 90 16 1000 20 1000 在λ＝210nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
条件MS5 使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量1ml/m。
洗脱剂组成如下 -溶剂A0.025％TFA水溶液； -溶剂B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 时间(分) ％A％B 0 1000 2 0 100 2.7 0 100 2.75 1000 采用二极管阵列检测器在210-400nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
条件MS2 使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量0.8ml/m。
洗脱剂组成如下 -溶剂A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液， -溶剂B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 时间(分) ％A％B 01000 20 100 2.7 0 100 2.75 1000 采用二极管阵列检测器在210-400nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
制备 制备1 [1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化铵。
A)2-乙酰基-4-氧代-4-(2，4-二氯苯基)丁酸乙酯。
在0℃下，往3.26ml乙酰基乙酸乙酯在乙醇(20ml)中的溶液里，滴加0.5ml乙醇化钠溶液(21％，在EtOH中)。该混合物进行搅拌15分钟，然后，添加预先溶于30ml乙醇/甲苯混合物(2/1；v/v)中的5.82g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。该混合物在TA下进行搅拌4小时，然后浓缩至干。该残留物进行硅胶色谱纯化，得到3.8g相应于期望产物的液体。
B)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。
在4.1g 4-氯苯胺存在下，将10g步骤A)得到的化合物溶于45ml无水乙醇中。该混合物加热到乙醇回流3天。蒸去溶剂后，期望产物在异丙醇/乙醇混合物中进行结晶。得到12.5g白色晶体。
C)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸。
将3.7g在前面步骤得到的酯溶于180ml乙醇中。分份添加5g氢氧化钠片，接着添加3ml水。该混合物加热回流24小时。冷却后，该粗制产物进行浓缩，然后溶于乙酸乙酯中。该有机相用饱和K2CO3溶液处理，然后用10％HCl水溶液进行酸化。用MgSO4干燥、过滤和浓缩后，得到2.9g呈白色固体状的期望化合物。
D)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
把20g在前面步骤得到的酸和9.7g 1，1′-羰基双(1H-咪唑)溶于250ml无水DMF中。该混合物在TA下进行搅拌1小时，然后，往这种溶液鼓气态氨2小时30分钟。浓缩后，该粗制产物采用氧化铝凝胶色谱进行纯化。得到16.9g相应于期望酰胺的白色固体。LC/MSMH+＝379，tr＝9.82(条件A)。
E)[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化铵。
在0℃，把200ml在前面步骤得到的14g化合物在THF中的溶液滴加到LAH在200ml无水THF中的悬浮液里。然后，该混合物在30分钟内升到60-70℃。冷却后，添加10ml水。该溶液进行过滤，滤液用盐酸醚进行酸化。浓缩和用烘箱干燥后，得到9.7g呈白色固体状的期望化合物。
RMN(IH)2.1ppms3H；3.9ppms2H；6.55ppmsIH；7.05-7.55ppmm7H；8.35ppms3H。
LC/MSMH+＝364，tr＝9.04(条件A)。
制备2 [1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化铵。MH＝364，tr＝7.23(条件A)。
制备3 [1-(4-甲氧基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化铵。
采用与制备1描述的类似操作方式得到这些化合物。还可以采用下面操作方式 制备4 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲烷氯化铵。
按照前面描述步骤A、B、C和D的操作方式制备这种化合物。最后步骤进行如下 6.5g 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺在20mlTHF中的溶液进行加热回流，然后滴加5.3ml硼氢化物-二甲硫醚配合物，保持加热回流48小时。将该反应介质冷却到室温，再滴加50ml甲醇。该反应介质蒸发至干，然后滴加34ml盐酸醚溶液(1N)，再在室温下搅拌30分钟。得到的化合物进行过滤，用醚洗涤。得到4.4g期望化合物。
实施例1化合物1 N-((5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯酰胺。
在0.94ml三乙胺存在下，将0.9g制备1的化合物溶于28ml DCM中。添加0.51ml 4-三氟甲基苯甲酰氯，在TA下搅拌24小时。蒸发至干，然后采用色谱法进行纯化，得到0.6g固体状的期望化合物。
实施例2化合物5 3-氯-N-((1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)苯磺酰胺。
在0.74ml三乙胺存在下，把0.9g制备2的化合物溶于20mlDCM中；添加0.58mg 3-氯苯磺酰基，在TA下搅拌20小时。把该反应介质倒入戊烷中。沉淀出期望化合物。
实施例3化合物8 N-((1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)-N′-(3-(三氟甲基)苯基)脲。
在0.51ml三乙胺存在下，将0.9g制备2的化合物溶于40ml DCM中。添加0.42ml 3-三氟甲基苯异氰酸酯，在TA下搅拌20小时。采用色谱法进行纯化，得到0.9g固体状的期望化合物。
实施例4 根据下面描述的方法通过组合化学制备某些式(IA)化合物，式中-X-＝-CO- 在3当量DIPEA的存在下，把式(III)羧酸溶于DMF中，浓度是0.25M。在每个2ml孔中放入120μl这些溶液，再添加120ml浓度0.25MTBTU在DMF中的溶液。在每个孔中添加300μl浓度0.1M含有式(II)甲胺在DMF中的溶液和3当量DIPEA。这些板在TA下搅拌16小时，然后进行蒸发。每个孔中生成的产物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1M Na2CO3，再搅拌这些板。倾析后，分离430μl含水相，然后添加300μl 5％NaCl，再搅拌这些板。然后分离350μ含水相，取出20μl进行LC/UV/MS分析，余下进行真空蒸发得到期望的化合物。
实施例5 根据下面描述的方法通过组合化学制备某些式(IB)化合物，式中-X-＝-SO2- 在3当量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，浓度是0.1M。在每个2ml孔中放入300μl这些溶液，再添加120μl浓度0.25M含有相应式(IV)磺酰氯在THF中的溶液。这些板在TA下搅拌16小时，然后进行蒸发。每个孔中生成的产物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl0.1M Na2CO3，再搅拌这些板。倾析后，分离430μl含水相，然后添加300μl 5％NaCl，再搅拌这些板。倾析后，分离350μ含水相，取出20μl进行LC/UV/MS分析，余下进行真空蒸发得到期望的化合物。
实施例6 根据下面描述的方法通过组合化学制备某些式(IC)化合物，式中-X-＝-CONH- 在3当量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，浓度是0.1M。在每个2ml孔中放入300μl这些溶液，再添加120μl浓度0.25M含有相应式(IX)异氰酸酯化合物在THF中的溶液。这些板在TA下搅拌16小时。每个孔中生成的产物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1MNa2CO3，再搅拌这些板。倾析后，分离430μl含水相，然后添加300μl5％NaCl，再搅拌这些板。倾析后，分离350μ含水相，取出20μl进行LC/UV/MS分析，余下进行真空蒸发得到期望的化合物。
实施例7 根据下面描述的方法通过组合化学制备某些式(ID)化合物，式中-X-＝-CSNH- 在3当量DIPEA的存在下，把式(II)化合物溶于DMF中，浓度是0.1M。在每个2ml孔中放入300μl这些溶液，再添加120μl浓度0.25M含有相应式(VIII)异氰酸酯化合物在THF中的溶液。这些板在TA下搅拌16小时。每个孔中生成的产物用500μl AcOEt溶解，然后添加400μl 0.1MNa2CO3，再搅拌这些板。倾析后，分离430μl含水相，然后添加300μl5％NaCl，再搅拌这些板。倾析后，分离350μ含水相，取出20μl进行LC/UV/MS分析，余下进行真空蒸发得到期望的化合物。
根据前面的实施例进行，制备汇集在下面表I、II、III和IV中的本发明式IA、IB、IC、ID化合物。
在这些表中Me、Et、Pr、iP、tBu分别代表甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基。
表I










表II






表III






表IV

在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的实验条件下，式(I)化合物对大麻化学成分CB1受体具有活体外的非常好的亲和力(IC50≤5.10-7M)。
按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腙甙酸盐-环化酶抑制模型得到的结果，证明了式(I)化合物拮抗的性质。
式(I)化合物的毒性与它们用作药品是相容的。
因此，根据另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或这种化合物与在药学上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的溶剂化物或水合物。
于是，本发明的化合物可以用于人或动物，治疗或预防涉及大麻化学成分CB1受体的疾病。
例如，非限制性地，这些式(I)化合物用作向精神药物，主要用于治疗精神病学紊乱，其中包括焦虑、抑郁，体液障碍、失眠、谵妄障碍、强迫观念障碍、一般精神病、精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力和活动过度障碍(TDAH)，以及用于治疗与使用精神药物相关的障碍，特别在滥用药物和/或依赖药物，其中包括酒依赖性和烟碱依赖性的情况下。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗偏头痛、应激、心身源疾病、惊恐、癫痫发作、运动障碍，特别地运动障碍或帕金森病、发抖和肌张力障碍的药物。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗记忆障碍、认知障碍的药物，特别地用作治疗老年性痴呆，阿尔茨海默疾病的药物，以及用作治疗注意力或惊醒症障碍的药物。此外，这些式(I)化合物可以用作治疗缺血、颅创伤，治疗神经变性疾病，其中包括舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、图雷特综合症的神经保护剂。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗疼痛神经病疼痛、外周急性疼痛、发炎性慢性疼痛的药物。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗食欲、欲望(糖、碳水化合物、麻醉药、醇类或任何刺激欲念的物质)和/或饮食行为障碍的药物，特别用作治疗肥胖症或善饥的药物，以及用作治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病和用作治疗脂肪代谢障碍、代谢综合症的药物。于是，本发明的这些式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管风险。此外，本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗胃-肠障碍、腹泻障碍、溃疡、呕吐、膀胱和尿障碍、内分泌腺源障碍、心血管障碍、高血压、出血性休克、脓毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、非酒精脂肪肝、哮喘、雷诺综合症、青光眼、生育力障碍、怀孕自动中断、早产、炎症现象、免疫系统疾病，特别是自身免疫和神经炎症的免疫系统疾病，例如风湿性关节炎、反应性关节炎、引起脱髓鞘作用的疾病、板状硬化症、传染性的和病毒性的疾病，例如脑炎、脑血管意外的药物以及用作抗癌化治、治疗格-巴综合症和治疗骨质疏松症的药物。
根据本发明，这些式(I)化合物更特别地用于治疗精神病障碍，特别地精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力与活动过度障碍(TDAH)；用于治疗欲望和肥胖症障碍；治疗II型糖尿病、治疗记忆、认知缺陷；用于治疗酒依赖性、烟碱依赖性，即断酒、断烟。
更特别地，本发明的式(I)化合物用于治疗与预防食欲障碍、代谢障碍、胃-肠障碍、发炎现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒依赖性、烟碱依赖性。
根据其中一个方面，本发明涉及式化合物(I)，该化合物在药物上可接受的盐以及它们的溶剂化物或水合物在治疗前面指出的障碍和疾病中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或该化合物在药物上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以含有一种式(I)化合物与一种(或多种)在治疗前面指出的障碍和疾病中有效的其它活性组分。
本发明还有一个目的是药物组合物，它们含有一种本发明的式(I)化合物与并用的一种(或多种)选自其中一种下述治疗类的活性组分 -单独或与利尿剂并用的血管紧缩素II AT1受体拮抗药； -单独或与利尿剂或钙拮抗剂并用的转化酶抑制剂； -钙拮抗药； -单独或与利尿剂或钙拮抗剂并用的β-阻滞剂； -抗高血脂剂或抗高胆固醇血症剂； -抗糖尿药； -其它抗-肥胖剂； -烟碱激动剂或部分烟碱激动剂； -抗抑郁药或抗精神病剂； -抗癌剂或抗增生剂； -阿片受体拮抗剂； 以及 -在治疗酒精中毒或断奶症状中有用剂； -治疗骨质疏松症有用剂； -非-甾族或甾族消炎剂； -抗感染剂； -止痛剂。
血管紧缩素II AT1受体拮抗药应该理解是例如坎得沙坦西来替昔酯(坎得沙坦cilexitil)、依普罗沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦钾、olmésartanmédoxomil、替米沙坦、缬沙坦，这些化合物中的每种化合物本身可能与利尿剂(例如氢氯噻嗪)并用。
转化酶抑制剂应该理解是化合物，例如阿拉普利、苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、特莫普利、群多普利、佐诺普利，这些化合物中的每种化合物本身可能与利尿剂(例如氢氯噻嗪或吲达帕胺)或钙拮抗剂(氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平或维拉帕米)并用。
钙拮抗剂应该理解是化合物，例如氨氯地平、aranidipine、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫、依福地平盐酸乙醇、法舒地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、盐酸乐卡地平、马尼地平、盐酸米贝地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特罗地林或维拉帕米。
β-阻滞剂应该理解是化合物，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿膜索咯、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布菲洛尔、丁苄腈心安、丁菲洛尔、咔唑洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、二氯苯心安、依泮洛尔、艾司洛尔、茚旦醇、柳氨苄心定、兰地洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、甲吲哚心安、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替尼索洛尔、噻吗洛尔、扎莫特罗、克西白洛尔。
抗高血脂剂或抗高胆固醇血症剂应该理解是选自如下的化合物贝特类，例如安妥明酸铝、苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特；他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他丁、罗伐他汀、辛伐他汀，或选自下述化合物例如阿西莫司、烟酸铝、阿扎胆醇、降胆敏、右旋甲状腺素、美格鲁托、戊四烟酯、烟氯苯丁酯、烟酸、β-谷甾醇、tiadenol。
抗糖尿药应该理解是属于下述其中一类的化合物磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类、metiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、甲磺冰片脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列排特、磺丁噻二唑、糖降嘧啶、甲环己脲、二甲双胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖以及胰岛素与胰岛素类似物。
其它抗-肥胖剂应该理解是化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、苄非他明、茚丙胺、吗吲哚、氯丙苯丙胺、甲基苯丙胺、D-去甲伪麻黄碱、西布曲明、脂肪酶抑制剂(奥利司他、cetilistat)、PPAR激动剂、多巴胺激动剂、瘦素受体激动剂、5-羟色胺受体抑制剂、β-3激动剂、CCK-A激动剂、NPY抑制剂、MC4受体激动剂、蛙皮素激动剂。
阿片受体拮抗剂应该理解是化合物，例如纳屈酮、纳洛酮或纳美芬。
在治疗酒精中毒或断奶症状中有用剂应该理解是acamprosate、苯并二氮类、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平。
治疗骨质疏松症有用剂应该理解是例如双膦酸盐，像依替膦酸盐、氯屈膦酸二钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸钠。
在本发明的药物组合物中，这些赋形剂可以根据药物剂型和期望的给药方式选自本技术领域的技术人员已知的常用赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其可能的盐、溶剂化物或水合物可以与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为动物或人给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内通过吸入给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。对于外用，可以在乳剂、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物呈片剂的单位给药剂型含有下述组分 本发明化合物 50.0mg 甘露糖醇 223.75mg 交联羧甲纤维素钠 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羟丙基甲基纤维素 2.25mg 硬脂酸镁 3.0mg 口服时，每天给药的活性组分剂量可以达到0.01-100mg/kg，分一次或多次给药，优选地0.02-50mg/kg。
可能有剂量或高或低都合适的特别情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物或其中一种在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
权利要求
1.下式(I)化合物
式中
-X代表
基团；
-R1代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-R2代表
.(C1-C12)烷基，它未被取代或被一个或多个独自选自羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代；
.(C3-C12)非芳族碳环基，它未被取代或被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次；
.(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4)烷基氨基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团，或选自苯基、吡咯-1-基、咪唑基、吡啶基、吡唑基，所述的基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯并二茂基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基；
.被苯并二茂基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基取代的甲基；
.1，2，3，4-四氢萘基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苄基，它未被取代或其苯基被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，而它在α位未被取代或在α位被吡咯基或苯氧基取代；
.二苯甲基、二苯甲基甲基；
.苯乙基，它未被取代或其苯基被卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代；
.芳族杂环基，它选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
.被杂环基取代的甲基，该杂环基独自选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、唑基、咪唑基，所述的基未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；
.吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基；
.苯并噻唑基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)mAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基；
.甲基，它被一个或两个(C1-C4)烷基和被苯氧基或吡咯-1-基取代，所述的基未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)mAlk基团；
-R6代表氢原子或(C1-C5)烷基基团；
-R7代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-m代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基
以及其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中
-R1代表氢原子；
-和/或R3代表甲基；
-和/或R4和R5彼此独自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基；
-R6代表氢原子；
-R2和X具有权利要求1中式(I)化合物所定义的；
-和/或R7代表氢原子；
以及它们的水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1和2所述的式(I)化合物，式中
-R1代表氢原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基；
-R5代表4-氯苯基、4-甲氧基苯基或2，4-二氯苯基；
-R6代表氢原子；
-X代表基团-CO-、-SO2-、-CONH-或-CSNH-；
-R2代表选自如下的基团氯苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、2-苯基苯基、三氟甲基苄基、庚-4-基、环庚基、3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基、2，2-二甲基-1(1H-吡咯-1-基)丙基、吲哚-2-基、5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基、1-乙基-3-叔丁基吡咯-5-基、苯乙基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基；
以及它们的水合物或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，它选自
-N-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺；
-N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-氰基苯磺酰胺；
-N-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]甲基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
以及它们的水合物或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物制备方法，其特征在于
如下处理下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如式(I)化合物所定义的，
-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使用下式酸或这种酸的官能衍生物
HOOC-R2(III)
式中R2是如权利要求1中式(I)化合物所定义的；
-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基团时，使用下式磺酰卤
Hal-SO2-R2(IV)
式中R2是如权利要求1中式(I)化合物所定义的，而Hal代表卤素原子，优选地氯，
-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R7)-基团时，使用下式卤代甲酸酯
HalCOOAr(V)
式中Hal代表卤素原子，而Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中间化合物
式中R1、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中式(I)化合物所定义的，它再与下式胺进行反应
HN(R7)R2(VII)
式中R2和R7是如权利要求1中式(I)化合物所定义的，
-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基团时，使用下式异硫氰酸酯
R2N＝C＝S(VIII)
式中R2是如权利要求1中式(I)化合物所定义的。
6.下式化合物
式中
-R1代表氢原子或(C1-C3)烷基基团；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基团；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独自选自卤素原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基或S(O)mAlk基团；
-m代表0，1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
7.根据权利要求6所述的下式化合物
式中
-R4和R5代表每个彼此独自代表2，4-二氯苯基和4-氯苯基或2，4-二氯苯基和4-溴苯基或2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
8.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物的水合物或溶剂化物以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗和预防食欲障碍、胃-肠障碍、发炎现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒依赖性、烟碱依赖性。
全文摘要
本发明的目的是符合式(I)的化合物，式中-X代表式(II)基团；R1和R6代表氢原子或烷基；R2代表选自如下的基(C1-C12)烷基；(C3-C12)非芳族碳环基；(C3-C7)环烷基甲基；苯基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基、苯乙基；苯并二茂基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基；被苯并二茂基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二喔星基取代的甲基；未取代的1，2，3，4-四氢萘基；或杂环基、吲哚基、未被取代或取代的苯并噻唑基；所述的基未被取代或被取代；R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；R4和R5代表未被取代或被取代的苯基；制备方法与治疗用途。
文档编号C07D403/12GK101119967SQ200680004997
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月16日 优先权日2005年2月17日
发明者F·巴思, C·康吉, L·霍塔拉, M·里纳尔迪-卡莫纳 申请人:赛诺菲-安万特