羟吲哚衍生物的制作方法

专利名称：羟吲哚衍生物的制作方法
羟吲哚衍生物
p53是在抵抗癌症发展的保护方面发挥中心作用的肿瘤抑制蛋白。它 保卫细胞完整性和通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡来防止永久性损 伤的细胞克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组基因的转录因 子，这些基因涉及细胞周期和编程性细胞死亡的调节。p53是有效的细胞 周期抑制剂，其在细胞水平上受MDM2的紧密调节。MDM2和p53形成 反馈控制环路。MDM2可以结合p53和抑制它转录激活p53-调节的基因的 能力。另外，MDM2介导p53的依赖于遍在蛋白的降解。p53可以激活 MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路 确保MDM2和p53两者在正常增殖的细胞中保持在低水平上。MDM2也 是E2F的辅因子，E2F在细胞周期调节中发挥中心作用。
MDM2与p53 (E2F)的比率在许多癌症中被异常调节。例如，在 pl6INK4/pl9ARF基因座中经常出现的分子缺陷已经显示影响MDM2蛋 白降解。在具有野生型p53的肿瘤细胞中MDM2-p53的抑制应当导致p53 的累积，细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为 单独的药剂或者与广谱的其他抗肿瘤治疗剂的组合，可以提供新的癌症治 疗方法。该策略的可行性已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不 同大分子工具(例如，抗体，反义寡核苷酸，肽)显示。如同p53， MDM2 也通过保守的结合区域结合E2F并且激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性 转录，提示MDM2拮抗剂可能在p53突变型细胞中具有效果。本发明提 供作为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂的羟吲哚衍生物。在无细胞和 基于细胞的测定中，本发明的化合物显示抑制MDM2蛋白与p53-样肽的 相互作用。在基于细胞的测定中，这些化合物显示机制(mechanistic)活性。 具有野生型p53的癌细胞的抑制导致p53蛋白的累积，p53-调节的p21基 因的诱导，和细胞周期停滞在Gl和G2期，导致针对野生型p53细胞的 体外有效的抗增殖活性。与此对比，在可比较的化合物浓度下，这些活性 在具有突变型p53的癌细胞中未发现。因此，MDM2拮抗剂的活性可能与
它的作用机制关联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式I-A的化合物
或其药用盐， <formula>complex formula see original document page 16</formula>R1选自由下列各项组成的组氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基, 低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，N02，甲基磺酰基和磺酰
胺；
R2选自由下列各项组成的组芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂 芳基，环垸基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，低级烷基
和取代的低级烷基；
R4是氢，羟基，卣素或基团-(CH2)n-X-R3，其中 R3具有R2的含义；
R5是氢或-(CH2)n-R6;
R6是未取代的或被卤素取代一次或数次的苯基；
X是键，O或N;并且 n是l-3。
在一个优选实施方案中，本发明提供式I的化合物
<formula>complex formula see original document page 16</formula>
或其药用盐，
其中
X是键，O或N;
R1选自由下列各项组成的组氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基, 低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基,N02,甲基磺酰基和磺酰胺； R2和R3选自由下列各项组成的组芳基，取代的芳基，杂芳基，取 代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环和低级烷基 并且
n是1-3。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中R1 是卤素，W是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3 是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环垸基或取代的杂环,n是l和X是键。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中R1 是卤素，W是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3 是间位卤素取代的苯基,n是1和X是键。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，
其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是苯基，苄基，萘基或饱和的、不饱和的或芳族5-7元单环烃，其 中1,2或3个碳原子可以被氮原子替换，和 每个上述基团是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基 取代1、2或3次氧代；卤素；C"垸基；d_6烷氧基；-NH-C" 烷基；-N(d-6烷基)2; -C(O)O-(Cw垸基);-C(0)-(d-6烷基); -C(0)-NH-(d-6烷基)，所述烷基任选地被卤素取代；苄基或基 团一C(0)-R7;其中
R7是 Ci-6烷基；
C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其 中1或2个碳原子被氮和/或氧替换和每个这些基
团可以是未取代的或被以下各项取代一次或数次 卤素，d-6垸基，d.6烷氧基，-CH2-C(0)-吗啉基， 和-C(0)0-d.6烷基；或
-NHR8,其中
R8选自
苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被
以下各项取代l、2或3次:d-6烷基，d.6垸 氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，
-N(C,-6烷基)2, NH-Cm烷基， -C(0)0-d.6烷基，-C(O)OH， -C(0)-NH2, -CN, -N02, -NH2， -N-CCCO-C" 烷基， -C(O)-C1-C6烷基，-S-C1-C6烷基，-S(O)-C1-C6 烷基,-S(0)2-C1-C6烷基,吡咯-2，5-二酮-l-基； 5, 6或7-元饱和的单环烃；或C1-C6垸基，其 是未取代的或被卤素取代一次或数次；
R4是氢，羟基，卤素或基团-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，该苯基或吡啶 基任选地被选自下列各项的取代基取代1、2或3次卤素，C1-6 烷氧基，氰基，三氟甲基和C1-C6垸基；并且
R5是氢或苄基，该苄基任选地被卤素取代l、 2或3次。 在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其 中R'是卤素或三氟甲基；
R2是C1-C6垸基，其是未取代的或被下列各项取代一次:环戊基， 苯基或被卤素取代l、 2或3次的苯基；和 芳族或非芳族的、6至10-元的单或二环烃，其中1或2 个碳原子可以被氮原子替代，并且其可以是未取代的或 被以下各项取代1、2或3次C1-C6垸氧基,C1-C6垸基，卤 氣氧代，-N(C1-C6烷基)2， -NH-C1-C6烷基或-C(0)-0-C1-C6 焼基;
R4是-CH2-吡啶基或苄基，它们两者是未取代的或被以下各项
取代l、 2或3次卤素，Cw烷基,C1-C6烷氧基，氰基或三氟甲基；或
卤素；并且 R5是氢。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中
R1是卤素；
R4是苄基，其被卤素取代； R5是氢；和
在R2中的芳族或非芳族6至10-元的单或二环烃选自苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，环戊基，环己基，环庚基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基或l,2,3,4-四氢-吡啶基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，
<formula>complex formula see original document page 19</formula>
其中
R7是 -C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其 中1或2个碳原子独立地被氮或氧替代，所述单环 烃基是未取代的或被以下各项取代一次或数次卤 素，Cw垸基，Cw烷氧基，-CH2-C(0)-吗啉基, 和-C(0)0-C,—6烷基；或 -NHR8,和
R8选自环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡 啶基或哒嗪基，其是未取代的或被独 立地选自以下各项的取代基取代1、 2
或3次C1-6烷氧基,C1-6烷基，三氟 甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素， -N(Q.6垸基)2, NH-d.6烷
基，-C(0)0-d—6垸基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基，-N02， -NH2, -N-C(0)-C,.6烷基，-C(O)-C1-6烷基，
-S-C1—6烷基,-S(O)-C1-6烷基, 邻)2-d-6垸基，吡咯-2,5-二酮-l-基； 或
C1-6垸基，其是未取代的或被卤素取 代一次或数次。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，其中
R7是-d.6垸基；
烷氧基；或
吡咯垸基，哌嗪基，吗啉基，吡啶基和哒嗪基，其是未取 代的或被以下各项取代一次或数次卤素，-CH2-C(0)-吗 啉基和-C(0)0-Q-6烷基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，其中
R7是-NH-苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自下列各项 的取代基取代l、 2或3次
C1-6垸氧基，C1-6垸基，三氟甲基，三氟甲氧基, 羟基，卤素，-N(d.6烷基)2, NH-d-6烷基， -C(0)0-C1-6烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基， -N02, -nh2, -n-qco-C1-6烷基，-CCOVCw烷基， -S-d.6烷基，-S(0)-d-6烷基，-S(0)rd.6烷基, 吡咯-2，5-二酮-l-基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其
中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是5至10元饱和、不饱和或芳族单-或二环烃，其中1或
2个碳原子任选地被氮原子替代，并且其是未取代的或 被独立地选自以下各项的取代基取代1 、2或3次:C1-6烷氧基C1-6烷基，卤素或-C(O)-O-C1-6垸基；或C1-6垸基，其是未取代的或被环戊基取代；
R4是氢或羟基；并且R5是氢。
还优选以下化合物，其中Ri是卤素,E"是取代的芳基，取代的杂芳基， 取代的环烷基或取代的杂环，R3是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环 烷基或取代的杂环，n是1和X是键。
另外优选以下化合物，其中W是卤素，W是取代的芳基，取代的杂芳 基，取代的环垸基或取代的杂环,R3是间位卤素取代的苯基，n是1和X是 键。
特别优选的是以下化合物rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢-引哚-2-酮； rac-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1,3-二氢-引哚-2-酮； rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氟-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮；3-(3-氯-节基)-3-环己基-l,3-二氢-吲哚-2-酮； rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡 啶-l-羧酸叔丁酯；3-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡瞎-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-引哚-2-酮；3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯； mc-5-[6-氯-3-(2，6- 二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯；3-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-引哚-2-酮； 6-氯-3-(3-氯-节基)-3-[1-(吡咯垸-l-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氢-引哚-2-酮； 3-[6—氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；
6-氯；(3-氯-苄基)-3-[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基
酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙 基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰
胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸异丙基
酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢－吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸环己基
酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氢－引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲 氧基-苯基)-酰胺，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯 -苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -3-基-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-l，3-二氢』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-3-基}-1,3-二氢』引哚-2-酮，
rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌
啶-4-基}-1,3-二氢』引哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引噪-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁 氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -4-基酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-111-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2,6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，
mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮， mc-4-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-l-羧
酸叔丁酯，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 氧基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-氮杂环庚垸小基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢』引哚-2-酮， rac-3-(l-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢』引哚-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯 -吡啶-3-基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨 基甲酰基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰
胺，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基卜氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟 -苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基)-酰胺，
mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-U-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(H哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氢』引哚-2-酮， n3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸哒嗪 -4-基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰
基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]_哌啶-1-羧酸(4-硝 基-苯基)-酰胺，
Mo3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基〗-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
酰基氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-羟
基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
硫基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
亚磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
磺酰基-苯基)-酰胺， rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯，
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-I-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-苯基)-酰胺，
4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基)-氨
基)-苯甲酸，
rac-5-(3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰 基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺
酰基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环戊基甲基-l,3-二氢』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3,3-二甲基-丁基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，禾口rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢』引哚-2-酮。
本发明另一个目的是药物制剂，其包含式I或I-A的化合物以及药用
赋形剂。
本发明另一个目的是式I或I-A的化合物，其用于治疗细胞增殖病症， 特别是癌症，更具体地实体瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物，其用于治疗乳腺、结 肠、肺和前列腺肿瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物在制备药物中的应用， 所述药物用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。
本发明还有另一个目的是式I或1-A的化合物在制备药物中的应用， 所述药物用于治疗实体瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物在制备药物中的应用， 所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
"药用的"，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的和基本上 对被施用具体化合物的受试者是非毒性的。
"药用盐"是指保持本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的非 毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。 酸加成盐包括例如来源于无机酸和那些来源于有机酸的那些酸加成盐，所 述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸； 所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、 苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐包括来源于铵、钾、钠和 季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵的那些。将药物化合物(即，药物) 化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得 改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如Ansd等, Pharmaceutical Dosage Forms禾口 Drug Delivery Systems (第6版，1995)，第 196页和1456-1457页；或Richard J. Bastin, Michael J. Bowker和Bryan J. Slater, Orga"z'c iVoc^ss i esearc/z cfe DeveZopme" 2000， 4, 427-435。
式I或I-A化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可 以以外消旋混合物或不同的立体异构体形式存在。各种异构体可以通过已 知的分离方法，例如色谱法来分离。
本发明化合物有效用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤学病症。 这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如例 如，乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
按照本发明的治疗有效量的化合物是指化合物的量有效预防、缓解或 改善疾病的症状或延长被治疗受试者的存活时间。确定治疗有效量属于本 领域技术范围内。
治疗有效量或剂量的根据本发明的化合物可以在宽范围内变化并且可 以以本领域已知的方法测定。该剂量可以根据每个具体病例的个体要求来 调整，所述要求包括施用的特定化合物、给药途径、被治疗的病症、以及 被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于体重约70Kg的成人的情形
中，约10 mg至约10,000 mg、优选约200 mg至约1,000 mg的日剂量应 当是适当的，但是当需要时上限可能被超出。所述日剂量可以作为单一剂 量或以分剂量施用，或者用于肠胃外给药，它可以作为连续输注液提供。
"有效量"是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试 者的存活时间的量。
"IC5。"是指将特定测量活性抑制50%所需的具体化合物的浓度。IC50
可以特别是如随后所述进行测量。
"药用酯"是指常规酯化的式I的化合物，其具有羧基或羟基，该酯 保留式I化合物的生物学功效和性质并且体内(在生物体内)分别裂解为 相应的羧酸或醇。
在指出时，说明书中各种基团可以被1-5个、或优选1-3个取代基取 代，所述取代基选自由下列各项组成的组低级垸基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚垸基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，氰基, -CF3, -NH2, NH(低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-垸基-氨基羰基，杂环羰 基，烷基氨基-羰基，取代的烷基氨基-羰基，芳基氨基-羰基，环烷基氨基-羰基，取代的杂环羰基，取代的芳基氨基-羰基，杂芳基氨基-羰基，取代的 杂芳基氨基-羰基，苄基，取代的苄基，垸硫基，烷基亚砜，院基砜，氧代， 氨基羰基，羧基-N02,低级-烷氧基，硫代-低级-垸氧基，低级-垸基磺酰 基，氨基磺酰基，低级-垸基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基, 低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-垸氧基-羰基-低级-垸氧基，羧基-低级-垸氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷 氧基NH2-低级-烷氧基，N(H,低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低 级-垸氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和低级-垸基，其可以任选地被以下各项取代卤素，羟基，NH2, N(H,低级-烷基)或N(低级-烷基)2,
对于芳基和杂芳基，优选的取代基是卤素，低级-烷氧基，低级烷基和氨基。
"烷基"表示直链或支链饱和脂族烃。优选地，垸基表示低级烷基，即C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基丁基，正丁基，2-丁基, 戊基，己基等。通常低级烷基优选为Cl-C4烷基，更优选为C1-C3烷基。
术语"环烷基"表示饱和的单或二环烃，其具有3至10个、优选3至7 个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环戊基和环己基。
本文所用的术语"链烯基"是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有 一个双键和具有2 —6个、优选2 —4个碳原子。该"链烯基"的实例有乙烯 基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，l-丙烯基，2-甲基-l-丙烯 基，l-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-l-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基1-戊 烯基2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，l-己烯基，2-己烯基, 3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
本文所用的术语"炔基"是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一 个三键并且具有2 — 6个、优选2 — 4个碳原子。该"炔基"的实例有乙炔 基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，l-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基 和5-己炔基。
本文所用的术语"杂环烷基"或"杂环链烯基"意欲是指任何稳定的单 环或多环体系，其由碳原子和至少一个杂原子、特别是至少一个独立地选 自N、 O和S的杂原子组成，并且它的任何环分别是完全饱和的或部分饱 和的。杂环烷基和杂环链烯基可以经由作为碳的环原子连接(分别是"C-连接的杂环垸基"和"C-连接的杂环链烯基")，或经由作为氮原子的环原 子连接(分别是"N-连接的杂环烷基"和"N-连接的杂环链烯基")。杂原 子如氮和硫可以任选地被氧化，分别形成N-氧化物或亚砜和砜。在某些实
施方案中，杂环中的氮可以被季铵化。在某些实施方案中，当在杂环中的 S和O原子的总数超过l时，那么这些杂原子不必彼此相邻。在具体实施方案中，杂环中S原子的总数不超过1。
杂环烷基和杂环链烯基的实例(包括其取代的变体)包括但不限于2-吡咯烷酮，2H，6H 二噻嗪基，4-哌啶酮基，十氢喹啉基，二氢呋喃并 (furo)[2，3-b]四氢呋喃，咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚烯基(indolenyl)， 二氢 吲哚基，吗啉基，八氢异喹啉基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮 基，吡咯烷基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，或四氢喹啉基。 本文所用的术语"垸基磺酰基"是指烷基-8(0)2-基团，其中烷基如上定义。
定义中所用的术语"卤素"是指氟，氯或溴，优选氟和氯。 "芳基"是指一价、单环或二环芳族碳环烃基团，优选6-10元芳族环 系。优选芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。 "杂原子"是指选自N,O和S的原子。
"杂芳基"是指含有可达两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但 不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑 基，thiaxolyl,喹啉基，嘧啶基，吲唑基和四唑基。
在作为二环的芳基或杂芳基的情形中，应当理解， 一个环可以是芳基， 而另一个是杂芳基，并且两者都是取代的或未取代的。
"杂环"是指饱和或不饱和的5-8元、单-或二环芳族或非芳族烃，其中 1-3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子替代。实例包括吡咯垸-2-基； 吡咯烷-3-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；吗啉-4-基等。
"烷氧基，，或"低级烷氧基"是指与氧原子连接的上述低级烷基中的任何 一种。典型的低级垸氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧 基等。另外包括在烷氧基含义中的有多烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基， 甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等和取代的烷氧基侧链，例如二甲基 氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
本发明的化合物可以按照下列反应路线1-7合成。如果不另外明确指 出，术语"Y"是适当的离去基，如Cl,Br，I,OMs,Ots,Otf等，"X"是卤素原 子。本领域普通技术人员已知通用术语"酰化剂"，"碱"或"Michael受体"并且在后附工作实施例中进一步指定。尽管在下列反应路线中根据本
发明将取代基R1固定在优选位置，但是应当理解所述取代基R1也可以存
在于苯基部分的任何其余可取代位置，例如由以上式I-A表示。所有所有 其余的取代基如例如W和W具有以上提供的含义。
6-取代的羟吲哚和靛红原材料或者是可商购的或者由相应的4-取代的
2-硝基-氟或氯苯，根据Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta， F. C. A. 『"ra/zedraw1998, 39, 7679 - 7682制备。
3-单-取代的1，3-二氢』引哚-2-酮可以通过多种方法合成。这些尤其包括 以下的方法Hewawasam, P.; Erway, M.; Moon, S. L.; Knipe, J.; Weiner， H.; Boissard, C. G.; Post-M-on, D. J.; Gao, Q.; H-g, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwell， N. A. Ozew. 2002, 45, 1487 - 1499 (反应路线l)或Elliott, I.W.; Rivers, R /. <9rg. C/zem. 1964, ", 2438 - 2440和Andreani, A.; Rambaldi, M.; Locatelli, A.; Bossa， R.; Galatulas, I.; Ninci, M. ￡W: Jd. CTzem. 1990, ",187 - 190 (反应路线2)。
反应路线1<formula>complex formula see original document page 30</formula>
反应路线2<formula>complex formula see original document page 31</formula>
反应路线3<formula>complex formula see original document page 31</formula>
通过与适当的烷基化剂反应，可以实现相应的单-取代的1，3-二氢』引哚
-2-酮向本发明化合物的转化。 一种这样的烷基化通过以下的方法例举 Dimalta, A.; Garcia, G.; Roux， R,; Schoentjes, B.; Serradeil-Le Gal, C.; Tonnerre, B.; Wagnon, J. WO 03/008407 A2, 2003年1月30日出版。这些烷
基化产物可以通过已知方法进一步修饰，以形成本发明的另外化合物。
反应路线4
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中Y是适当的离去基如Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf等,
反应路线5
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中Y是适当的离去基如Cl， Br， I, OMs， Ots， Otf等；并且W是如上定义的取代基。
反应路线6
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中A是碳-或杂原子，优选氮，并且W是如上定义的取代基,反应路线7
<formula>complex formula see original document page 33</formula>
其中Pg是本领域技术人员公知的适当的N-保护基，如Boc，乙酰基等； 并且W是如上所述的取代基。
实施例
提供下列实施例以帮助理解本发明，其真正范围在后附权利要求中阐明。
实施例larac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 33</formula>
在氩气下在-25℃浴槽冷却下将4-甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5 M, 50 mL, 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到5-氯靛红(1.82 g, 10 mmol)(Avocado)在四氢呋喃(20 mL)中的悬浮液，磁力搅拌，其速率使得反应温 度保持在低于-10 。C (约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至 室温。在搅拌另外1小时后，加入15%氯化铵水溶液(50 mL)，将混合物 用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。然后用水(75 mL)、盐水(75 mL)洗涤乙酸乙 酯层，合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。将残余物在二氯甲垸(100 mL) 中室温下搅拌30分钟，过滤，获得粗制rac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯 基)-U-二氢』引哚-2-酮，为白色粉末。(产率2.57 g, 88.7%)。
HRMS(ES》w/z理论值C15H12C1N03 - H [(M-H)-]: 288.0433.实验值: 288.0432.
实施例lb
rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 35</formula>M.W. 273.72 C15H12C1N0
将rac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮(1.0 g, 3.45 mmol)(来自以上实施例la)在三乙硅烷(2 mL, 12.5 mmol) (Aldrich)和三氟 乙酸(5 mL， 65 mmol)的混合物中的悬浮液在100 ℃加热24小时。在冷却 后，将混合物用甲苯稀释并浓缩至几乎干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中 并通过快速色谱法(Biotage 40M，在二氯甲垸中的5%然后10%乙酸乙酯作 为溶剂)纯化。合并并浓縮含有产物的级分。从二氯甲烷-己垸中以两次收 获重结晶残余物，获得mc-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮，为 白色针状结晶。(产率0.60 g， 63.5%)。
HRMS(EI+) m/z理论值C15H12C1N02 [M+]: 273.0557. 实验值 273.0555,
实施例lc
rac-3-苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 35</formula>
M.W, 363.85 C22H18CINO
将rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.15 g， 0.55 mmol) (来自以上实施例lb),苄基溴(113 mg， 0.65 mmol),碘化钾(108 mg, 0.65 mmol)和碳酸钾(163 mg， 1.18 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下 加热20小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL) 和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。合并有机层，干燥 (MgS04),过滤并浓縮。通过快速色谱法(Biotage 40S， 二氯-甲烷为溶剂) 纯化残余物，获得两种产物。较低Rf的样品从乙酸乙酯-己垸中重结晶， 获得rac-3-节基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色晶体。 (产率58mg, 29.1°/。)。
HRMS(EI+) m/z理论值C22H18C1N02 [M+]: 363.1026.实验值 363.1020.
实施例ld
1,3-二苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 36</formula>
M.W. 453.97 C29H24C1N02
来自以上实施例(以上实施例lc)较快洗脱的级分从二氯甲烷-己烷中 重结晶，获得raol，3-二苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢』引哚-2-酮， 为白色棱晶。(产率40mg, 16.1%)。
HRMS(ES+)m/z理论值0291124(:刖02+H [(M+H)+〗454.1569.实验值: 454.1569.
实施例2
6-氯-3,3-二-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-B引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 37</formula>
M.W. 416.74 C22H16Cl3NO
将6-氯羟吲哚(0.42 g， 2.5 mmol) (Crescent), 3-氯苄基溴(1.13 g, 5.5 mmol) (Aldrich),碘化钾(1.04 g, 6.25 mmol)和碳酸钾(1.04 g, 7.5 mmol) 在丙酮(10mL)中的混合物在60。C下在密封管中加热20小时。在冷却后， 将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将 水层用乙酸乙酯(50 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓 縮。残余物从乙酸乙酯-己垸重结晶，获得6-氯-3，3-二-(3-氯-苄基)-l,3-二 氢』引哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.31 g，29.8%)。
HRMS(ES+) w/z理论值(:221116(313^)+ H [(M+H)+]: 416.0370.实验值: 416.0370.
实施例3a
rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-l，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 37</formula>
M.W. 251.72 C13H14C1N02
在氩气下在-25 。C浴槽冷却和磁力搅拌下将环戊基溴化镁在乙醚(2.0 M, 12.5 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82 g, 10 mmol) (按照以上Kraynack, E. A.等的方法制备)在四氢呋喃(40 mL)中的悬浮液，搅拌的速率使得反应温度保持在低于-10 。C (约30分钟)。然后去除冷却 浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外1小时后，加入15%氯化铵水溶
液(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用 水(75mL),盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgS04),过滤并浓缩。将残余 物在二氯甲垸(IOO mL)中在室温下搅拌30分钟并过滤，获得粗制mc-6-氯-3-环戊基-3-羟基-l,3-二氢』引噪-2-酮，为白色粉末。(产率0.62 g， 24.6%)。
实施例 3b
将rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮 <formula>complex formula see original document page 38</formula>
将rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(1.0 g, 4 mmol)(来自 上文实施例3a)在三乙硅垸(2mL, 12.5mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(5 mL, 65 mmol)的混合物中的悬浮液在100 。C浴槽中加热48小时。在冷却至室 温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。加入固体碳酸钾，将混合物在 室温下搅拌1小时。将混合物过滤并浓縮。将残余物再溶解在乙酸乙酯中， 吸收到硅胶(10g)上。蒸发掉溶剂。将物质通过快速色谱法(Biotage 40 M, 在二氯甲烷中的5%然后10%乙酸乙酯为溶剂)纯化。将主要产物级分收集 并浓縮，获得rao6-氯-3-环戊基-l，3二氢』引哚-2-酮，为暗紫色固体。(产 率0.24 g，25.6%)。
HRMS(EI') m/z理论值C13H14C1N0 [M+]: 235.0764. 实验值 235.0764.
实施例3c
rac-3-节基-6-氯-3-环戊基-l，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 39</formula>M.W. 325.84 C20H20C1NO
将rac-6-氯-3-环戊基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(0.24 g, 1 mmol)(来自上文 实施例3b)，苄基溴(0.21 g, 1.2 mmol),碘化钾(0.20 g, 1.2 mmol)和碳酸 钾(0.3 g, 2.2 mmol)在丙酮(6 mL)中的混合物在60 °C下在加盖压力管中 加热13天。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2X50 mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并, 干燥(MgS04),过滤并浓縮。通过快速色谱法(Biotage40S, 二氯甲垸，然后 在二氯甲垸中3%乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。较低Rf 样品从二氯甲烷-己垸中重结晶，获得認-3-节基-6-氯-3-环戊基-1,3-二氢-吲哚-2-酮，为白色棱晶。(产率0.13 g, 39.2%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C20H20C1NO + H [(M+H)+]: 326.1306.实验值: 326.1307.
实施例3d
rac-l,3-二苄基-6-氯-3-环戊基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 39</formula>M.W. 415.97 C27H26C1N0
来自上述实施例的较快洗脱级分(来自以上实施例3c)从二氯甲垸-己 烷中重结晶，获得rac-l，3-二苄基-6-氯-3-环戊基-l，3-二氢』引哚-2-酮，为白 色棱晶。(产率0.05g, 11.8%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C27H26C1N0 + H [(M+H)+]: 416.1776. 实验值: 416.1778.
实施例4a
rac-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 40</formula>
在氩气下在冷却下在-25 。C浴槽中和磁力搅拌下将氢化钠(在油中 60%, 0,3 g, 7.5 mmol) (Aldrich)加入6-氯靛红(1.82 g， 10 mmol)在四氢呋喃 (30mL)中的悬浮液。在10分钟后，滴加4-甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) (Aldrich)中的溶液，速率是将反应温度保持在低于 -10 。C (约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌 另外2小时后，加入15%氯化铵水溶液(25 mL)和水(50 mL)，将混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75 mL)、盐水(75 mL) 洗涤，合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。将残余物在二氯甲垸(100mL)中 在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制mc-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯 基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将其用于下一步骤而不进一步纯 化。
实施例4b
rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l，3-二氢－引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 40</formula>将rac-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢』引哚-2-酮(来自以上 实施例4a)悬浮在三乙硅烷(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中，在90。C油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合 物用乙酸乙酯(lOOmL)稀释，用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分钟 后，将混合物用水(2 X 100 mL)和盐水(lOO mL)萃取。将水层用乙酸乙酯 (100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。通过快速色谱 法(Biotage 40M, 二氯甲垸然后在二氯甲垸中10%乙酸乙酯为溶齐1」)纯化残 余物。将含有产物的级分合并，浓縮并从二氯甲烷-己垸中重结晶，获得6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引噪-2-酮为白色针状晶体。(产率2.26 g,两步82.6%)。
HRMS(ES+) m/z理论值<:151112(:1]^02 + H [(M+H)+]: 274.0630. 实验值: 274.0629.
实施例4c
rac-3-节基-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 41</formula>
将rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l，3-二氢-引哚-2-酮(0.16 g， 0.6 mmol) (来自以上实施例4b)，苄基溴(0.12 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化钾(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g， 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加盖压力管中加热23小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀释，用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。通过快速色谱法纯化残 余物(Biotage 40S, 二氯甲垸，然后在二氯甲垸中的5%乙酸乙酯为溶剂)以 获得产物。尝试重结晶产物未能成功。将样品浓缩以获得rac-3-苄基-6-氯 _3—(4_甲氧基_苯基)_1,3-二氢』引哚-2-酮，为无色玻璃。(产率0.17 g, 77.9%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H,sClN02 + H [(M+H)+]: 364.1099. 实验值: 364,1099.
实施例5a
rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-l，3-二氢-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 42</formula>M.W. 294,14 C14H9Cl2N02
在氩气下在-25 。C浴槽中冷却下在磁力搅拌下将3-氯苯基溴化镁在四 氢呋喃(0.5 M， 50 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82 g， 10mmol)在四氢呋喃(20 mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低 于-10 。C (约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅 拌另外12小时，加入15。/。氯化铵水溶液(25mL)和水(50mL)，将混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。然后将乙酸乙酯层用水(75 mL)、盐水(75 mL) 洗涤，合并，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中 室温搅拌15分钟并过滤，获得粗制mc-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-l，3-二氢 -吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例5b
rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 42</formula>
M,W. 278.14 C14H9C12N0
将粗制rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-l，3-二氢-吲哚-2-酮(来自以上 实施例5a)悬浮在三乙硅垸(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中并在90。C油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(IOO mL)稀释并用固体碳酸钠(10.5 g)处理。在搅拌30分钟 后，将混合物用水(2 X 100 mL)禾卩盐水(lOO mL)萃取。将水层用乙酸乙酯 (100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。通过快速色谱 法(Biotage 40M, 二氯甲烷然后在二氯甲垸中7.5%乙酸乙酯为溶剂)纯化 残余物。合并含有产物的级分，浓縮并从二氯甲垸-己垸中重结晶，获得 m"-氯-3-(3-氯-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率2.03 g， 两步73.0%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C14H9C12N0 + H [(M+H)+]: 278.0134. 实验值: 278.0134.
实施例5c
rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 43</formula>
将rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(0.17 g, 0.6 mmol)(来自 以上实施例5b),苄基溴(0.12 g, 0.7 mmol)(Aldrich),碘化钾(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g， 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下在 加盖压力管中加热5小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(S0mL)稀释， 用水(2X50mL)和盐水(50mL)萃取。水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有 机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。通过快速色谱法(Biotage恥S, 二氯 甲烷，然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。 较低Rf样品从二氯甲垸-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苯 基)-l,3-二氢』引哚-2-酮为白色针状晶体。(产率0.17 g, 76.9%)。
HRMS(ES+) m/z理论值(:21}115(:1;^0 + H [(M+H)+]: 368.0604.实验值: 368.0605.
实施例6a
rac-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 44</formula>
M.W. 289.72 C15H12C1N03
在氩气下在冷却下在-25 °C浴槽中在磁力搅拌下将3-甲氧基苯基溴化 镁在四氢呋喃(l.O M, 25 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红 (1.82 g, 10mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度 保持在低于-10 。C (约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室 温。在搅拌另外2小时后，加入15%氯化铵水溶液(25 mL)和水(50 mL)， 将混合物用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75 mL)、 盐水(75 mL)洗涤，合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。将残余物在二氯甲 烷(IOO mL)中在室温下搅拌15分钟，过滤获得粗制raC-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮， 为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不 进一步纯化。
实施例6b
rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 44</formula>
VI.W. 273.72 C15H12C1N02
将粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-引哚-2-酮(来自 上文实施例6a)悬浮在三乙硅垸(5 mL， 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸 (12.5 mL)的混合物中，在90 。C油浴中加热17小时。在冷却至室温后， 将混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用固体碳酸钠(10.5 g)处理。在搅拌 30分钟后，将混合物用水(2X lOOmL)和盐水(lOOmL)萃取。将水层用乙酸乙酯(100 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。从二 氯甲垸-己烷中重结晶残余物，获得 06-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色棱晶。(产率2.12g，两步77.4%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C15H12C1N02 + H [(M+H)+〗274.0630.实验值: 274.0629.
实施例6c
rac3-苄基-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1 ，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 45</formula>
M.W. 363.85 C22H18ClNO2
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-U-二氢』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (来自以上实施例6b)，苄基溴(0.12 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化钾(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加盖压力管中加热23小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀释，用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。通过快速色谱法(Biotage 40S， 二氯甲垸，然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得 两种产物。较低Rf样品从二氯甲垸-己垸中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯 -3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢』引哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.16 g, 73.3%)。
HRMS(ES+)w/2理论值C22H,8ClN02 + H[(M+H)+]: 364.1099.实验值: 364.1100.
实施例7a
mo6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
M.W. 294.14 C14H9C12NO
在氩气下在-25 ℃浴槽中冷却下在磁力搅拌下将4-氯苯基溴化镁在二 乙醚(1.0 M, 25 mL, 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82 g, 10 mmoI)在四氢呋喃(40 mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持低于 -10 。C (约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌 另外2小时后，加入15%氯化铵水溶液(25 mL)和水(50mL)，将混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75 mL)、盐水(75 mL) 洗涤，合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。将残余物在二氯甲烷(IOO mL) 中在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基"-羟基 -1，3-二氢』引哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。实施例7b
rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-U-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
M.W. 278.14 C14H9C12NO将粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-1,3-二氢』引哚-2-酮(来自上文 实施例7a)悬浮在三乙硅垸(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中，并在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混 合物用乙酸乙酯(lOOmL)稀释，用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分 钟后，将混合物用水(2X100mL)和盐水(100mL)萃取。将水层用乙酸乙酯 (100 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。从乙酸乙酯-己垸中重结晶残余物，获得mc-6-氯-3-(4-氯-苯基H,3-二氢-引哚-2-酮，为
46
白色针状晶体。(产率2.20 g， 79.1 % over two steps)。
HRMS(ES+) m/z理论值C14H9C12NO + H [(M+H)+]: 278.0134.实验值 278.0134.
实施例7c
rac-3-苄基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 47</formula>
M.W. 368.27 C2H5C12NO
将rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮(0.17 g, 0.6 mmol)(来自 上文实施例7b),苄基溴(0.12 g, 0.7 mmol)(Aldrich),碘化钾(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下在 加盖压力管中加热5小时。将混合物然后在室温下搅拌过夜，然后用乙酸 乙酯(50mL)稀释，用水(2X50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙 酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。通过快速色 谱法(Biotage 40S, 二氯甲烷,然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯为溶剂)纯化
残余物以获得两种产物。较低Rf样品从乙酸乙酯-己垸中重结晶，获得 rac-3-节基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色片。(产率0.16 g,
72.4%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C21H15C12NO + H [(M+H)+]: 368.0604.实验值: 368.0604.
实施例8
rac-6-氯-3-(4-氯-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 48</formula>
M.W. 398.29 C22H17C12N0
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (来自上文实施例6b), 4-氯节基溴(0.15 g， 0.7 mmol) (Lancaster),碘化钾 (0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加盖压力管中加热6小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀释，用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。从二氯甲垸-己烷中 重结晶残余物，获得席-6-氯-3-(4-氯-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引 哚-2-酮，为白色晶体。(产率0.18 g， 75.3%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709.实验 值398.0714.
实施例9rac-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氢]引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 48</formula>M.W. 398.29 C22H17C12N0:
将6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol)(来自 上文实施例6b), 3-氯苄基溴(0.15 g， 0.7 mmol) (Aldrich)，碘化钾(0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀释并用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。从二氯甲垸-己烷中重 结晶残余物，获得mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.18 g， 75.3%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709. 实验 值398.0709.
实施例10
rac-6-氯-3-(4-甲氧基-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 49</formula>
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-刚哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (来自上文实施例6b), 4-甲氧基苄基氯(0.15 g， 0.7 mmol) (Aldrich),碘化钾 (0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀释，用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中 重结晶残余物，获得r"o6-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二 氢-R引噪—2-酮，为白色针状晶体。(产率0.19 g, 80.4%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C23H2。C1N03 +H[(M+H)+]: 394.1205.实验值: 394.1207.
实施例11
mc-6-氯-3-(3-甲氧基-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 49</formula>
M.W. 393.87 C23H20C1NO
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (来自上文实施例6b),3-甲氧基苄基溴(0.15 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化钾 (0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀释，用水(2 X 50 mL)和盐水(50 mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。从二氯甲烷-己烷中 重结晶残余物，获得mc-6-氯-3-(3-甲氧基-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二 氢』引哚-2-酮，为橙色片。(产率0.19 g, 80.4%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C23H20ClNO3 + H [(M+H)+]: 394.1205.实验值: 394.1204.
实施例12a
4-(6-氯-2-氧代-l，2-二氢』引哚-3-亚基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯
将6-氯羟卩引哚(1.68 g, 10 mmol) (Cresent Chem.), l-BOC-4-哌啶酮 (2.20 g, 11,0 mmol) (Fluka),和哌啶(85 mg， 1 mmol) (Aldrich)在2-丙醇 (30 mL)中的悬浮液在100 。C下加热2天。将热水(30 mL)加入热反应混合 物，使得混合物冷却至室温。在冰箱中静置2小时后，收集结晶物质，用 冷的含水甲醇洗涤，获得4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-3-亚基)-哌啶-l-羧 酸叔丁酯，为黄色晶体物质。(产率2.S8 g， 82.4%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C)8H21C1N203 + Na[(M+Na)+]: 371.1133.实 验值371.1135.
实施例12b
mc-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯
M.W. 348.83 C18H21C1N203<formula>complex formula see original document page 51</formula>
将硼氢化钠(0.38 g， 10 mmol) (Aldrich)以小份加入4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-3-亚基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.35 g, 1 mmol)(来自上文实施例 12a)在甲醇(25 mL)和水(3 mL)中的溶液，加入速率使得气体逸出不是太 猛烈。当加入完成时，将混合物在40。C下加热1小时。在冷却后，将混 合物缓慢用水稀释。通过过滤收集形成的沉淀，用冷的含水甲醇洗涤，获 得mc-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为白色 晶体物质。(产率0.33 g， 94.0%)。
HRMS(ES) m/z理论值C18H23C1N203 + Na[(M+Na)+]: 373.1289.实 验值373.1290.
实施例12c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯
<formula>complex formula see original document page 51</formula>
将rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-m-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯 (0.21 g, 0.6 mmol)(来自上文实施例12b), 3-氯苄基溴(0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich),碘化钾(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮 (5 mL)中的混合物在60 。C下在加盖压力管中加热8小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2X50mL)和盐水(50mL)萃取。将 水层用乙酸乙酯(50 mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgS04)，过滤并浓 缩。通过快速色谱法(Biotage40S, 3%然后在二氯甲垸中10%乙酸乙酯为 溶剂)纯化残余物。从二氯甲烷-己烷中重结晶合并的级分，获得mc-4-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为白 色晶体。(产率0.14 g, 49.1%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C25H28C12N203 + Na[(M+Na)+]: 497.1369.实 验值497.1371.
实施例12d
n4-[6-氯-l,3-二-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸
叔丁酯<formula>complex formula see original document page 52</formula>
M.W. 599.99 C32H33C13N203
将来自上述实施例(上文实施例12c)的较快洗脱级分从二氯-甲烷-己烷 中重结晶，获得/^-4-[6-氯-1,3-二-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-111-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为白色晶体。(产率0.09 g, 25.0%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C32H33C13N203 + Na[(M+Na)+]: 621.1449.实 验值621.1447.
实施例13
(S)-6-氣-3-(3-氣-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 53</formula>M.W. 398.29 C22H17C12N02
将rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(100 mg)(来自实施例9，见上文)样品通过手性柱色谱法(DaicelOD柱，己烷-乙醇4:6为溶剂)运行三次而分离，获得两种组分。将三次运行的两种组 分的各自级分合并并浓縮。获得的物质从二氯甲垸-己烷中重结晶，获得 (S)-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为来自第一 洗脱组分的白色晶体。(产率34.6 mg， 34.6%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709.实验 值398.0710.
实施例14a
rac-6-氯-3-羟基-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l，3-二氢吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 53</formula>
M.W. 263.69 C12H10ClN3O2
按照2003年1月28日出版的Dusza,J.P.等，美国专利6,511974 Bl 的方法制备4-溴-l-甲基-lH-吡唑。
向4-溴-l-甲基-lH-吡唑(0.98 g, 6.0 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的-78 。C溶液滴加正丁基锂(在己垸中2.5 M, 2.76 mL, 6.卯mmol) (Aldrich)。将混 合物在-78 。C下搅拌IO分钟。向获得的带褐色溶液加热6-氯靛红(0.5 g, 2.76 mmol) (Crescent)在四氢呋喃(5 mL)中的溶液。将反应混合物升温至室 温，在室温下搅拌3小时。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗漆，通过Na2S04干燥 并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯二氯甲垸，1:1 V/V)纯化残余物，获得rac-6-氯3-羟基-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。 (产率0.22 g, 30°/。)。
实施例14b
rac-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 54</formula>
M.W. 247.69 C12H10ClN3O
将rac-6-氯-3-羟基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(0.22 g， 0.84 mmol)(来自实施例14a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.40 mL， 2.52 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1.2 mL, 12.5 mmol) (AWrich)的混合物中，并 在90。C油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀释，用固体碳酸钠(1.0g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水和 盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤并浓 缩。残余物用二氯甲垸-己烷研制，获得mc-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-1，3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率0.1g,50M)。
实施例14c
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 54</formula>
M. W. 372.257C19H15C12N30
将rac-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮(0.1 g， 0.4 mmol)(来自实施例14b，见上文)，3-氯苄基溴(0.098 g， 0.48 mmol) (Aldrich)，碘化钾(0.08 g， 0.481 mmol)和碳酸钾(0.12 g， 0.87 mmol)在丙
酮(4mL)中的混合物在60。C下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后， 将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有 机层合并，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯二氯甲烷， 1:1 V/V)纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-甲基-111-吡唑-4-基]-l，3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率，0.05g,33。/。)。
HRMS(ES＋)m/z理论值C19H15C12N30 + H[(M+H)+]: 372.0665. 实验 值372.0665.
实施例15a
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氢-引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 55</formula>
将三氟乙酸(5 mL)加入^04-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-旧-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.24 g， 0,5 mmol)(来自实施例12c，见上文) 在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸发溶 剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取三次。将 有机层合并，用水和盐水洗涤，通过Na2S04干燥，获得6_氯-3_(3-氯 苄基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率0.18g，95％)。
H-S(ES+) m/z理论值C20H20Cl2N2O + H[(M+H)+]: 375.1026.实验 值375.1025.
实施例15b
rac-3-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基H,3-二氢-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 55</formula><formula>complex formula see original document page 56</formula>M. W. 417.339C22H22C12N20
向mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(35 mg, 0.09 mmol)(来自实施例15a，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (14.1 mg， 0.139 mmol)，接着加入乙酰氯(8.7 mg， 0.11 mmol) (Aldrich)。将 混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层 用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04 干燥并浓縮而获得rac-3-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢 -B引哚-2-酮，为白色固体。(产率25mg,65％)。通过在二氯甲烷和己烷的共 溶剂中沉淀进一步纯化，获得产物，为白色固体。(18mg)。
HRMS(ES+) w/z理论值C22H22C12N202 + H [(M+H)+]:417.1131.实验 值417.1129.
实施例16
mc-4-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺
M. W. 432.354C22H23C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(30 mg, 0.08 mmol)(来自实施例15a，见上文)在氯仿(2 mL)中的溶液加入异氰酸根合甲 烷(5.4 mg, 0.096 mmol) (Chem. Service)。将混合物在室温下搅拌16小时。 蒸发溶剂，获得的物质从二氯甲垸-己烷中重结晶，获得 4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺，为白色固 体。(产率5mg, 14.5%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432.1240.实验 值432.1241.
实施例17
rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 57</formula>
M. W. 442.743 C22H17BrClNO
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(40 mg, 0.15 mmol) (来自实施例6b，见上文)，l-溴-3-溴甲基-苯(43 mg， 0,17 mmol) (Aldrich)， 碘化钾(29 mg， 0.17 mmol)和碳酸钾(43 mg， 0.31 mmol)在丙酮(2 mL)中 的混合物在60。C下在加盖压力管中加热16小时。在冷却后，混合物用乙 酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干 燥(Na2S04),过滤并浓缩。从二氯甲垸-己烷中重结晶残余物，获得rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率 28mg， 43%)。
HRMS(ES+) m/2理论值C22H17BrClN02 + H [(M+H)+]: 442.0204.实验 值442.0204.
实施例18
rac-6-氯-3-(3-氟-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 58</formula>
M. W. 381.838C22H17C1FN02
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮(50 mg, 0.18 mmol) (来自实施例6b，见上文)，l-溴甲基-3-氟甲基-苯(41 mg， 0.21 mmol) (Aldrich)，碘化钾(36 mg, 0.21 mmol)和碳酸钾(54 mg, 0.39 mmol)在丙酮 (2 mL)中的混合物在60 。C下在加盖压力管中加热3小时。在冷却后，混 合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层 合并，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获 得rac-6-氯-3-(3-氟-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固 体。(产率25mg, 36%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H17C1FN02 +H [(M+H)+]: 382.1005.实验 值382.1006.
实施例19a
mc-6-氯-3-环己基-3-羟基-1 ，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 58</formula>
M. W. 265.74 C14H16C1N02
环己基溴化镁在乙醚(2.0 M， 3.10 mL, 6.25 mmol) (Aldrich)中的溶液在 -25 。C浴槽冷却下在磁力搅拌下滴加到6-氯靛红(0.45 g, 2.5 mmol) (Crescent)在四氢呋喃(12.5 mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在 低于-10 。C。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小 时后，加入15。/。氯化铵水溶液(12.5mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。然后 将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。将残余 物在二氯甲烷中在室温下搅拌30分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-环己基-3-羟基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为灰白色粉末。(产率0.28g,43。/。)。
实施例19b
rac-6-氯-3-环己基-l,3-二氢-口引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 59</formula>M.W. 249.74 C14H16C1N0
将rac-6-氯-3-环己基-3-羟基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(0.14 g， 0,52 mmol) (来自实施例19a，见上文)在三乙硅烷(0.25 mL， 1.58 mmol)(Aldrich)和三 氟乙酸(0.77 g， 7.6 mmol) (Aldrich)的混合物中的悬浮液在90 。C浴槽中加 热48小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释。加入固体碳酸钾， 将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物再溶解在 乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。从二氯甲烷-己垸中重结晶残余物，获得mc-6-氯-3-环己基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为灰色 固体。(产率0.11g,84。/。)。
实施例19c
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-环己基-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 59</formula>M. W. 374.314C21H21C12N0
将rac-6-氯-3-环己基-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.11 g, 0.44 mmol)(来自实 施例19b，见上文)，3-氯苄基溴(0.11 g, 0.53 mmol) (AWrich)，碘化钾(87 mg, 0.53 mmol)和碳酸钾(0.13 g， 0.95 mmol)在丙酮(3 mL)中的混合物在60 °C下在加盖压力管中加热2天。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用
水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤 并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，5:95,V/V)纯化残余物而获得 mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率 30 mg， 18 %)。
HRMS(ES+)m/z理论值C^H2Cl2NO + H[(M+H)+]: 374.1073. 实验值: 374.1074.
实施例 20a
rac-5-[6-氯-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 60</formula>
M.W. 348.83 C18H21C1N20:
将6-氯羟吲哚(1.91 g， 11.4 mmol) (Cresent Chem), l-BOC-3-哌啶酮 (2.5 g， 12.5 mmol) (Martix Scientific),和吡咯烷(0.1 g, 1.14 mmol) (Aldrich) 在2-丙醇(30mL)中的悬浮液在90。C下加热2天。真空蒸发溶剂，将残 余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯反复萃取。分离有机层， 合并，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 : 9, V/V)纯化残余物而获得mo5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,l二 氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率2.6g,67。/。)。
实施例20b
rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡
啶-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 61</formula>M. W. 473.404C25H26Cl2N2O
将5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁 酯(1.4 g, 4.00 mmol)(来自实施例20a，见上文)，3-氯苄基溴(0.97 g, 4.67 mmol) (Aldrich),碘化钾(0.79 g, 4.73 mmol)和碳酸钾(1.2 g, 8.60 mmol)
在丙酮(30 mL)中的混合物在60 。C下在加盖压力管中加热12小时。在冷 却后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。 将有机层合并，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲 烷，1 : 9， V/V)纯化残余物而获得mc-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢 -lH』引哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率1.5 g， 79%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C25H26C12N203 + Na [(M+Na)+]: 495.1212.实 验值495.1212.
实施例21
rac-6-氯-3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 61</formula>M.W.433.725C21H15Cl3N2O2
将rac-3-(3-甲氧基-苯基)-6-氯-l,3-二氢』引哚-2-酮(82 mg, 0.3 mmol) (来自实施例6b,见上文)，4-溴甲基-2,6-二氯-吡啶(85.3 mg, 0.35 mmol) (Maybridge),碘化钾(59.2 mg， 0.35 mmol)和碳酸钾(89.2 mg， 0.645 mmol) 在丙酮(3 mL)中的混合物在60 。C下在加盖压力管中加热3小时。在冷却 后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将 有机层合并，干燥(Na2SQ4),过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得 。6-氯-3-(2,6-二氯-妣啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，为淡棕色固体。(产率60mg，45c/。)。
HRMS(ES+) w/z理论值C21H15C13N202 +H [(M+H)+]: 433.0272. 实验 值433.0273.
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯
将氰基硼氢化钠(0.714 g， 11.4 mmol) (Aldrich)加入rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2—氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯 (0.54g, 1.14mmol)(来自实施例20b，见上文)在乙酸(IO mL)中的溶液。将 混合物在60。C下加热16小时。在冷却后，真空蒸发溶剂。向残余物中加 入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分离有机层，合并，通过 Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 :9,V/V)纯化残 余物而获得 "-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-111-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-哌啶-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.2 g, 37%)。通过从二氯 甲烷-己烷中重结晶进一步纯化，获得产物，为白色固体。(产率0.05g)。
HRMS(ES+) w/z理论值C25H28C12N203 + H [(M+H)+]: 475.1550.实验 值475.1552.
3－[6-氯-3-(2,6-二氯-比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-H-吲哚-3-基－哌啶－1－羧酸叔丁酯
实施例22
M. W. 475.420C25H28Cl2N2O<formula>complex formula see original document page 62</formula>
实施例23
rac-5-(6-氯－3－(2，6－二氯－吡啶－4－基甲基)－2－氧化－2，3－二氢－1基]-3，4-二氢-2H-吡啶-lH-吲哚－3－基)－3，4－二氢－2H-吡啶－1－羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 63</formula>
M. W. 508.836C24H24C13N303
将5-[6-氯-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁 酯(0.32 g, 0.9 mmol)(来自实施例20a，见上文)，4-溴甲基-2,6-二氯-卩比啶 (0.26 g， 1.08 mmol) (Maybridge),碘化钾(0.18 g, 1.08 mmol)和碳酸钾 (0.27 g, 1.97 mmol)在丙酮(30 mL)中的混合物在60 °C下在加盖压力管中 加热2小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。水层 用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法(乙 酸乙酯-二氯甲烷，25 : 75, V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-3-(2,6-二 氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-l-羧 酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.28g，60y。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C24H24C13N303 + H [(M+H)+]: 508.0956. 实验 值508,0957.
实施例24
rac-3-[6-氯-3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌
啶-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 63</formula>
M. W. 510.852C24H26C13N303
将氰基硼氢化钠(0.37 g, 5.89 mmol)加入rac-5-[6-氯-3-(2,6-二氯-口比啶 -4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-旧-吲哚-3-基]-3,4-二氢-211-吡啶-1-羧酸叔丁 酯(0.3g, 0.589 mmol)(来自实施例23，见上文)在乙酸(6 mL)中的溶液。
将混合物在60。C下加热16小时。在冷却后，真空蒸发溶剂。向残余物中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分离有机层，合并，通
过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲垸，1 :9,V/V)纯化 残余物而获得^05-[6-氯-3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-111-吲哚-3-基]-吡啶-l-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.2 g, 67%)。通过从二 氯甲垸-己烷中重结晶进一步纯化，获得产物，为白色固体。(产率0.075 g)。
HRMS(ES+) m/z理论值C24H26C13N303 + H [(M+H)+] :510.1113. 实验 值510.1117.
实施例25a
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 64</formula>
M.W. 375.301 C20H20Cl2N2O
这根据上文实施例15a中发现的方法制备。
实施例25b
3-(l-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-节基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 64</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg, 0.3 mmol) (Aldrich)，接着加入乙酰氯(20 mg， 0.24 mmol)
M. W. 417.339C22H22C12N20:(Aldrich)。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分 酉己。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过 Na2S04干燥并浓縮而获得rac-3-(l-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄 基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率58 mg, 66%)。通过从二氯甲 垸-己烷中沉淀进一歩纯化，获得产物，为白色固体。(产率45mg)。
HRMS(ES+) w/z理论值C22H22C12N202 + H [(M+H)+]: 417.1131.实验 值417.1132.
实施例26
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-[〗-(吡咯烷--羰基)-哌啶-3-基]-1,3-二氢-卩引哚-2-
酮<formula>complex formula see original document page 65</formula>
M. W. 472.419C25H27C2N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg， 0.3 mmol) (Aldrich),接着加入1-吡咯垸羰基氯(34 mg, 0.24 mmo) (Aldrich)。将混合物在50 。C下搅拌l小时，然后冷却至室温。将混合物 在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层 用水、盐水洗漆，通过Na2S04干燥并浓縮。残余物用二氯甲垸-己烷研制， 获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[H吡咯烷-l-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氢』引 哚-2-酮，为白色固体。(产率50mg,50y。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C25H27C12N302 + Na [(M+Na)+]: 494.1372.实 验值494.1377.
实施例27
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基
酰胺<formula>complex formula see original document page 66</formula>
M. W. 432.354 C22H23C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-吲哚-2-酮(80 mg, 0.2 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (32.4 mg, 0.3 mmol) (Aldrich),接着加入异氰酸根合甲烷(14.6mg， 0.24 mmol) (Chem Service)。室温下搅拌混合物30分钟。将混合物然后在乙酸 乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷-己垸研制而获得 ,"c-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基 酰胺，为白色固体。(产率35mg,50％)。
HRMS(ES+) w/z理论值C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432.1240.实验 值432.1242.
实施例28
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基H，3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 66</formula>
M. W. 488.418 C25H27C12N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(来自实施例2&，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg, 0.3 mmol),接着加入吗啉-4-羰基氯(38 mg, 0.24 mmol) (Aldrich)。将混合物在45 ℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯
和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。残余物用二氯甲垸-己烷研制而获得 氯-3-(3-氯-节基)-3-[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l，3-二氢吲哚-2-酮，为白 色固体。(产率60mg, 60%)。
HRMS(ES+)附/z理论值C25H27C12N303 + Na [(M+Na)+]: 510.1321.实 验值510.1322.
实施例29a
rac- 6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮 <formula>complex formula see original document page 67</formula>M W. 305.72C14H12C1N30
向6-氯羟吲哚(0.94 g， 5.34 mmol) (Cresent Chem.)在N,N-二甲基甲酰 胺(20mL)中的室温悬浮液加入氢化锂(86mg, 10.7mmol)(Akirich)。室温 下搅拌混合物10分钟，然后加入6、氯-2，4-二甲氧基-嘧啶(0.93 g, 5.34 mmol)(Aldrich)。将反应混合物在110 。C下加热3小时。将混合物冷却至 室温。加入水(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。分离有 机层，合并，用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯 化残余物(乙酸乙酉旨)而获得rac-6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氢 吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.23g，14。/。)。
实施例29b
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氢吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 67</formula>
M. W. 430.294C21H17C12N303
将rac-6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l，3-二氢-吲哚-2-酮(0.23 g， 0.75 mmol)(来自实施例29a,见上文)，3-氯苄基溴(0.19 g， 0.9 mmol) (扁rich),碘化钾(0.15 g, 0.9 mmol)和碳酸钾(0.23 g, 1.66 mmol)在丙酮 (20 mL)中的混合物加热至80 °C 30分钟。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀 释和用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2S04 干燥并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-己烷，1 : 6, V/V)纯化残余物而获得 mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2，6-二甲氧基-卩密啶-4-基)-1,3-二氢』引哚-2-酮，为 橙色固体。(产率0.21 g,65%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C21H17C12N303 + H [(M+H)+]: 430.0720.实验 值430.0720.
实施例30a
E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 68</formula> M. W. 2卯.15 C15H9Cl2NO
向6-氯羟吲哚(16.2 g, 92 mmol) (Crescent)和3-氯苯甲醛(12.9 g， 92 mmol) (Aldrich)在甲醇(109 mL)中的混合物滴加吡咯烷(6.55 g, 92 mmol) (AWrich)。然后将混合物在70。C下加热3小时。在冷却至4。C后，收集 获得的沉淀，并干燥，获得E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮， 为亮黄色固体。(产率25.2g,95％)。
实施例30b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 69</formula>M.W. 292.17 C15H11Cl2NO
将硼氢化钠(12.4 g， 328 mmol) (Aldrich)以小份加入E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(25 g, 86 mmol)(来自实施例30a，见上文)在 甲醇(400mL)中的悬浮液，加入速率使得气体逸出不是太猛烈。当加入完 成时，室温下搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和 水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗 涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 :2,V/V) 纯化残余物。从乙酸乙酯中重结晶获得的黄色固体，获得 06-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮，为淡黄色固体。(产率10g,40。%)。
HRMS(ES+) m/z理论值CI5H Cl2NO + H [(M+H)+]: 292.0291.实验 值292.0288.
实施例30c
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3-氧代-环己基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 69</formula>M.W.388.297 C12H19Cl2NO
将mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-引哚-2-酮(0.125 g, 0.49 mmol)(来 自实施例30b，见上文)，2-环己烯-l-酮(0.047 g, 0.49 mmol) (Aldrich), 1,8-二氮杂双环[5.4.0]H^—碳-7-烯(0.37 g， 2.4 mmol) (Fluka AG)在甲醇(20 mL)中的混合物在60 。C下加热2小时。在冷却后，将混合物浓縮，用水 稀释，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤。水 层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法 (乙酸乙酯-己垸，2 : 3, V/V)纯化残余物而获得mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-1，3-二氢-喷哚-2-酮，为白色固体。(产率0.057 g, 30%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C21H19C12N02 + Na [(M+Na)+]: 410.0685. 实 验值410.0683.
实施例31
3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺
<formula>complex formula see original document page 70</formula>
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES-1) m/Z理论值C23H25C12N302 + H [(M+H)+]: 446.1397.实验 值446.1398.
实施例32
3-[6-氯-3-(3-氯—节基)-2-氧代-2，3二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺
<formula>complex formula see original document page 70</formula>
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+) w/z理论值C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460.1553.实验 值460.1554.
实施例33
3-[6-氯-3-(3-氯-节萄-2-氧代-2,3-二氢-lH-卩引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基
酰胺
<formula>complex formula see original document page 71</formula>M.W. 474.435 C25H29C12N302
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+) m/z理论值C25H29C12N302 + H [(M+H)+]: 474.1710. 值474.1713
实施例34
3-[6-氯—3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙
基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 71</formula>M.W. 480.826 C23H24C13N302
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)附/z理论值C23H24C13N302 + H [(M+H)+]: 480.1007. 实验值480.1009.
实施例35
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺<formula>complex formula see original document page 72</formula>
M.W. 494.425 C27H25C12N302
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。 HRMS(ES+) m/z理论值C27H25C12N302 + H [(M+H)+]: 494.1397.实验 值494.1398.
实施例36
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸异丙基-酰胺
<formula>complex formula see original document page 72</formula>
M.W. 460.408 C24H27C12N302
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。 HRMS(ES+) m/z理论值C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460.1553. 实验值460,1552.
实施例37
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-节基)-3-(3-曱氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W. 416,283 C22H16C12FN02
这按照上文实施例6c中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+) m/z理论值C22H16C12FN02 + H [(M+H)+]: 416.0615. 值416.0617.
实验
实施例38
3-[6—氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸环己基
酰胺<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W. 500.473 C27H31C12N302
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。 HRMS(ES+) m/z理论值C27H31C12N302 + H [(M+H)+]: 500.1866. 值500.1863.
实施例39a
mo6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W.260.68 C13H9ClN2O2
向正丁基锂(在己烷中2.0 M, 3.45 mL, 7.5 mmol) (Aldrich)在四氢呋喃 (3 mL)中的-78 。C溶液滴加3-溴-吡啶(0.96 g， 8.1 mmol) (Aldrich)在四氢呋 喃(6 mL)中的溶液。在加入后，将获得的暗溶液搅拌另外15分钟。滴加 6-氯靛红(0.5 g, 2.76 mmol)(Crescent)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将粗制 物升温至室温，室温下搅拌3小时。用水猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃 取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色 谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮， 为黄色固体。(产率0.27g,37y。)。
实施例39b
rac-6-氯-3-吡啶-3-基-l，3-二氢引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 74</formula>
将rac-6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.27 g， 1.0 mmol) (来自实施例39a,见上文)悬浮在三乙硅垸(0.49 mL, 3.0 mmol) (Aldrich) 和三氟乙酸(1.77 g, 15.0 mmol) (Aldrich)的混合物中，在78 。C油浴中加热 过周末。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用固体碳酸钠(1.0g) 处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。 将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩，获得rac-6-氯-3-吡啶-3-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(产率0.1g,40。/。)，为黄色油，并且用于下一步骤而不进 一步纯化。
实施例39crac-6-氯－3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 75</formula>
M. W. 369.25 C20HI4Cl2N2O
将rac-6-氯-3-卩比啶-3-基-1,3-二氢』引哚-2-酮(0.081 g， 0.33 mmol)(来自 实施例39b，见上文)，3-氯节基溴(0.080 g, 0.39 mmol) (Aldrich),碘化钾 (0.065 g, 0.39 mmol)和碳酸钾(0.098 g, 0.72 mmol)在丙酮(3mL)中的混合 物在67℃在加盖压力管中加热2小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀 释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2S04), 过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶 -3-基-1,3-二氢』引哚-2-酮，为灰白色固体。(产率，0.05g,42 ％)。
HRM.S(ES+) m/z理论值C20H14Cl2N2O + H[(M+H)+]: 369.0556.实验 值369.0556.
实施例40a
rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-羟基-l,3-二氢』引哚－2-酮
<formula>complex formula see original document page 75</formula>
M.W. 319.75 C16H14C1N04
在氩气下在-25 ℃浴槽中冷却下在磁力搅拌下将3，5-二甲氧基苯基溴 化镁在四氢呋喃(l.O M, 6.9 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(0.5 g, 2.76 mmol)在四氢呋喃(14 mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持 在低于-10 ℃。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2 小时后，加入15%氯化铵水溶液和水，混合物用乙酸乙酯萃取。然后用水、 盐水洗涤乙酸乙酯层，合并，千燥(Na2SQ4)，过滤并浓缩。残余物在二氯甲
烷中室温下搅拌15分钟，并过滤，获得粗制mc-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯 基)-3-羟基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不 进一步纯化。
实施例40b
rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 76</formula>M.W. 303.75 C16H14C1N0
将粗制rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-3-羟基-l,3-二氢』引哚-2-酮 (0.3 g, 0.94 mmol)(来自实施例40a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.45 mL, 2.82 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1.38 g, 14.1 mmol)中的混合物中，并且在 90。C油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用 固体碳酸钠(lg)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用 乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤并浓縮。从二氯甲烷-己垸中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基H，3-二氢』引哚 -2-酮，为黄色固体。(产率0.2g，71。/。)
实施例40c
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 76</formula>M.W. 428.32 C23H19C12N03
将rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(0.1 g, 0.33
mmol)(来自实施例40b，见上文)，3-氯苄基溴(0.080 g， 0.38 mmol) (Aldrich),碘化钾(0.065 g, 0.38 mmol)和碳酸钾(0.098 g, 0.71 mmol)在丙 酮(5mL)中的混合物在60。C下加热2小时。在冷却后，混合物在乙酸乙 酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干 燥(Na2S04)，过滤并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。(产率O.l g, 71.4%)。
HRMS(ES+)附/z理论值C23H19C12N03+ H [(M+H)+]: 428.0815. 实验 值428.0813.
实施例14
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 77</formula>
M. W. 524.45 C28H27C12N30:
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich)，接着加入异氰酸3-甲氧基苯酯(24 mg, 0.16 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲垸和 水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得^3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-旧-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺， 为白色固体。(产率45 mg， 64 %)。
HRMS(ES+) Wz理论值0281127(:12^03+ H[(M+H)+]: 524.1502,实验 值524.1503.
实施例42
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 78</formula>
M.W.524.45 C28H27C12N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich),接着加入异氰酸4-甲氧基苯酯(24 mg, 0.16 mmolMAldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和 水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺， 为白色固体。(产率35mg,50。/。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H27C12N303+ H[(M+H)+]: 524.1502. 实验 值524.1503.
实施例43
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 79</formula>
M. W. 524.45 C28H27C12N30
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich)，接着加入异氰酸2-甲氧基苯酯(24 mg， 0.16 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和 水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得n3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺， 为白色固体。(产率45mg,64。/。)。
HRMS(ES') w/2理论值C28H27CI2N303+ H [(M+H)+]: 524.1502. 实验 值524.1503.
实施例 44
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯－苯基)－酰胺<formula>complex formula see original document page 79</formula>
M. W. 528.86 C27H24C13N30
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich),接着加入异氰酸4-氯-苯酯(24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲垸和水之间
分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04
干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得^。3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，为白色固体。 (产率42 mg, 60%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C27H24C13N302+ H[(M+H)+]: 528.1007. 实验 值528.1008.
实施例45
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 80</formula> M.W.528.86 C27H24Cl3N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich),接着加入异氰酸3-氯-苯酯(24 mg, 0.16画ol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间 分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04 千燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得^^3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH』引哚-3-萄-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，为白色固体。 (产率32mg,46。/。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C27H24C13N302+ Na [(M+Na)+]: 550.0826.实 验值550.0832.
实施例46
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶-3-基-酰胺
<formula>complex formula see original document page 81</formula> M.W. 495.41 C26H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (AWrich),接着加入3-异氰酸根合-吡啶(19 mg, 0.16 mmol)(Oakwood)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷 和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶-3-基-酰胺，为白色 固体。(产率30mg，45％)。
HRMS(ES+) m/z理论值C26H24C12N402+ H [(M+H)+]: 495.1349.实验 值495.1348.
实施例47a
rac-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-l，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 81</formula>M.W. 309.75 C18H12C1N0
在磁力搅拌下在-25 °C浴槽中冷却下将2-萘基溴化镁在四氢呋喃(0.5 M, 8.26 mL, 4.13 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(0.3 g, 1.67 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于 -10°C。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外4小时后， 加入15%氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层然后用水、 盐水洗涤，合并，干燥(Na2S04)，过滤并浓縮。残余物在二氯甲烷中室温下 搅拌15分钟并过滤，获得粗制;^-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-1,3-二氢』引哚-2-酮，为红色固体。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例47b
rac-6-氯-3-萘-2-基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 82</formula>
M.W. 293.76 C18H12C1N0
将粗制mc-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-l，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15 g, 0.48 mmol)(来自实施例47a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.23 mL， 1.44 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(0.83 g, 7.2 mmol)的混合物中，在90 。C油浴中加热 17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用固体碳酸钠(lg)处 理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将 有机层合并，干燥(MgS04),过滤并浓縮。从二氯甲烷-己垸中重结晶残余 物，获得rac-6-氯-3-萘-2-基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.08 g, 56%)
实施例47c
mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-l,3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 83</formula>
M.W, 418.33 C2sHnCl2NO
将rac-6-氯-3-萘-2-基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(0.07 g， 0.24 mmol)(来自实 施例47b,见上文)，3-氯苄基溴(0.053 g, 0.28 mmol) (AIdrich),碘化钾 (0.047 g, 0.28 mmol)和碳酸钾(0.071 g， 0.52 mmol)在丙酮(3 mL)中的混合 物在65 。C下加热2小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04), 过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得/^-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-萘-2-基-l,3-二氢』引哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.02 g, 20.2%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C25H17C12N0+ H [(M+H)+]: 418.0760.实验值: 418.0762.
实施例48a
4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基氯<formula>complex formula see original document page 83</formula>
M.W. 275,74 CuHwClNA
向l-吗啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(0.5 g, 2.34 mmol) (Oakwood)在二氯 甲烷(15 mL)中的溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(15 mL)。将反应混合物冷却 至0。C，然后接着滴加光气(在甲苯中20%, 2.22 mL， 4.21 mmol)。使得反
应混合物升温至室温。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用二氯甲垸 萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，千燥(Na2S04)，过滤并浓縮，获 得粗制4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基氯，为黄色油，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例48b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌 啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 84</formula>
M.W. 614.58 C31H37C12N504
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(90 mg, 0.24 mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (60 mg, 0.60 mmol) (Aldrich),接着加入4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪 -l-羰基氯(99mg,0.36mmol)(来自实施例48a，见上文)。将混合物在室温 下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃 取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法 纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙 基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1,3-二氢－吲哚-2-酮，为白色固体。(产率70 mg， 47.6%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C31H37C12N504+H [(M+H)+]: 614.2296.实验 值614.2295.
实施例49
rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 85</formula>
M. W. 460.402C24H27C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(71 mg,0.19 mmol)(来自实施例15a,见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (28 mg, 0.29 mmol) (Aldrich),接着加入l-异氰酸根合-丙垸(19 mg, 0.23 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和 水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-(l-丁基-哌啶 -4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率35 mg, 40 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C24H27C12N302+ H [(M+H)+]: 460.1553. 实验 值460.1555.
实施例50
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-4-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 85</formula>M.W. 614.58 C31H37C12N504
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-引哚-2-酮(0.15 g, 0.4 mmol)(来自实施例15a，见上文)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.14 g， 1 mmol) (Aldrich),接着加入4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯(0.17g,0.6mmol)(来自实施例48a，见上文)。将混合物在室温下搅 拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化 残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌 嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1,3-二氢-引哚-2-酮，为白色固体。(产率0.12 g， 50.8 %)。
HRMS(ES+) m厶理论值C31H37C12N504+H [(M+H)+]: 614.2296. 实验 值614.2296.
实施例51
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-m-吲哚-3-基]-哌啶-i-羧酸
(3，4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 86</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.20 mmol) (Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-l,2,3-三甲氧基-苯 (33 mg, 0.16 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺(产率35 mg, 44.9 %)。
HRMS(ES+) Wz理论值C30H31Cl2N3O5+ H [(M+H)+]: 584.1714.实验值584,1717.
实施例52a
mc-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-3-羟基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 87</formula>
M.W. 287.75 C16H14C1N02
在磁力搅拌下在-25 °C浴槽冷却下将3,4-二甲基苯基溴化镁在四氢呋 喃(0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加6-氯靛红(0.2 g, 1.1 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的悬浮液中。然后去除冷却浴，使得混合物升 温至室温。在搅拌另外3小时后，加入15%氯化铵水溶液，混合物用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2S04),过滤 并浓縮。将残余物在二氯甲垸中室温下搅拌15分钟，过滤获得粗制mc-6-氯_3-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-1,3-二氢』引哚-2-酮，为黄色固体。将这用于 下一步骤而不进一步纯化。
实施例52b
mc-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 87</formula>
M.W. 271.75 CI6H14C1N0
将粗制rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-3-羟基-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.25 g, 0.87 mmol)(来自实施例52a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.41 mL， 2.61mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1,48 g, 13.1 mmol)中的混合物中，并在80 。C 油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释和用固体碳 酸钠(lg)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙 酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中 重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，为 棕色固体。(产率0.18g,78。/。)
实施例52c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-l，3-二氢-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 88</formula>
将rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(0.18 g, 0.66 mmol) (来自实施例52b，见上文)，3-氯苄基溴(0.16 g, 0.77 mmol)(Aldrich),碘化 钾(0.13 g, 0.78 mmol)和碳酸钾(0.197 g, 1.42 mmol)在丙酮(5mL)中的混 合物在70。C下加热4小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分 配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥 (Na2S04),过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄 基)-3-(3,4-二甲基-苯基H,3-二氢』引哚-2-酮，为黄色固体。(产率0.08 g， 30.8 %)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23HwCl2NO + H[(M+H)+]: 396.0917.实验值: 396.0918.
实施例53a
rac-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 89</formula> M.W. 301.78 C17H16ClNO
在-25 ℃浴槽冷却下将4-异丙基-苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich)中的溶液在磁力搅拌下滴加到6_氯靛红(0.2 g， 1.1 mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中。然后去除冷却浴，使得混合物 升温至室温。在搅拌另外3小时后，加入15%氯化铵水溶液，混合物用 乙酸乙酯萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2S04), 过滤并浓縮。残余物在二氯甲烷中在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗 制mc-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢-B引哚-2-酮，为淡黄色固体。 将这用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例53b
rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 89</formula> M.W.285.78 C17H16CINO
将粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮(0.13 g， 0.43mmol)(来自实施例53a，见上文)悬浮在三乙硅垸(0.15 g, 1.29 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(0.73 g, 6.48 mmol)的混合物中，在80℃油浴中加热n小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用固体碳酸钠(i g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将 有机层合并，干燥(Na2S04),过滤并浓縮。从二氯甲垸-己垸中重结晶残余
物，获得rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为淡黄色固体。 (产率O.ll g,91%)
实施例53c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 90</formula>
将rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮 (0.11 g, 0.38 mmol) (来自实施例53b，见上文)，3-氯苄基溴(0.093 g, 0.454 mmol) (Aldrich)，碘 化钾(0.0762 g, 0.44 mmol)和碳酸钾(0.114 g, 0.82 mmol)在丙酮(3 mL)中 的混合物在70。C下加热3小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之 间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，千燥 (Na2S04),过滤并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄 基)-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.09 g, 56.9 %)。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H2,Cl2NO + H [(M+H)+]: 410.1073.实验值: 410.1074.
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二
M.W. 410.342 C24H21C12N0
实施例54
甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 91</formula>
M. W. 537.488 C29H30Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(80 mg, 0.22 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul， 0.53 mmol) (Aldrich),接着加入4-异氰酸根合-苯基)-二甲基-胺 (42 mg， 0.26 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 在二氯甲垸和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得 n3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率60 mg, 52.6 %)。
H
RMS(ES十)m/z理论值C29H30Cl2N4O2+ H [(M+H)+〗537.1819. 实验 值537.1819.
实施例55
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-，基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基)-氨基)-苯甲酸乙酯
<formula>complex formula see original document page 91</formula>
M W. 566.482 C30H29Cl2N3O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15 g, 0.40 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.139 ul, 1.0 mmol) (Aldrich),接着加入4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯(92.0 mg，0.48mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二
氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水 洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，为白色固体。(产率0.Mg，60.8。/。)。
HRMS(ES+) w/z理论值C3。H29C12N304+ H[(M+H)+]: 566.1608.
实验 值566.1616
实施例56
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 92</formula>M. W. 566.526 C31H33C12N30:
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul， 0.53 mmol) (Aldrich)，接着加入1-丁氧基-4-异氰酸根合-苯(49.0 mg,0.26mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二 氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水 洗漆，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁氧基-苯
基)-酰胺，为白色固体。
(产率0.05 g,41.7%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C31H33C12N303+ H [(M+H)+]: 566.1972.实验 值566.1975.
实施例57
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 93</formula>M. W. 5 78.416 C28H24C12F3N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(80 mg， 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接着加入l-异氰酸根合-4-三氟甲氧基-苯 (52.0 mg， 0.26 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 在二氯甲垸和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三 氟甲氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率82 mg, 66.7 %)。
HRMS(ES+) w/z理论值C28H24C12F3N303+ H [(M+H)+]: 578.1220.实 验值578.1221.
实施例58a
4-异氰酸根合-吡啶<formula>complex formula see original document page 93</formula>M. W. 120.11 C6H4N20
向异烟酸(0.369 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的悬浮液加入二 苯基磷酰叠氮化物(0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35 g，3.6 mmol) (Aldrich)。室温下搅拌混合物30分钟，混合物变澄清。然后将 混合物在80℃下加热2小时。混合物冷却至室温，获得粗制4-异氰酸根 合-吡啶，为0.2M的甲苯溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例58b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶
-4-基酰胺
<formula>complex formula see original document page 94</formula>
M. W. 495.408 C26H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接着加入4-异氰酸根合-吡啶(1.28 mL, 0.26 mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例58a，见上文)。将混合物在室温下搅拌 30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残 余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羧酸吡啶-4-基酰胺，为白色固体。(产率23mg,21.9%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C26H24C12N402+ H [(M+H)+]: 495.1349.实验 值495.1351.
实施例59
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2,6-
二氯-吡啶-4-基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 95</formula>
M. W. 564.298
C26H22C14N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (53.9 mg, 0.53 mmol) (AWrich)，接着加入2，6-二氯-4-异氰酸根合-口比啶 (49.0 mg， 0.26 mmol) (Acros)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2，6-二氯-妣啶-4-基)-酰胺， 为白色固体。(产率0.055 g, 45.9%)。
HRMS(ES+)柳/z理论值C26H22C14N402+ H [(M+H)+]: 563,0570 实验 值563.0574.
实施例60a
rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 95</formula>
M.W. 371.06 C15H10BrCl2NO
在室温下在搅拌下将吡啶鎗溴化物过溴化物(0.659 g, 2.06 mmol) (Aldrich)以一份加入6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢』引哚-2-酮(0.5 g, 1.72 mmol)(来自实施例30b，见上文)在t-BuOH (16.2 mL)和H20 (74 uL )中的
溶液。在室温下搅拌4小时后，粗制物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有机层用盐水洗涤，通过MgS04干燥。在过滤后，去除溶剂，获 得rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，为淡黄色固体(产率: 0.64 g, 84%)。
实施例60b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l，3-二氢-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 96</formula>
M.W. 411.33 C23H20Cl2N2O
向碳酸铯(0.147 g, 0.45 mmol) (Aldrich)在二氯甲垸(2 mL)中的悬浮液 加入N,N-二甲基苯胺(27.4 mg, 0.23 mmol) (Aldrich)，接着加入在二氯甲 烷(2 mL)中的3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢』引哚-2-酮(70 mg， 0.19 mmol)(来自实施例60a，见上文)。室温下搅拌反应混合物24小时。用水 猝灭反应，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过 MgS04干燥。在过滤后，去除溶剂。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯—3-(3—氯-节基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮，为白色固体。 (产率35 mg, 45%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C23H2。C12N20 + H [(M+H)+]: 411.1026 实验 值411.1027.
实施例61a
4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-3-亚基)-氮杂环庚垸-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 96</formula>
M.W. 362.86 C19H23C1N20
将6-氯羟吲哚(0.71 g, 4.24 mmol) (Cresent Chem.)、 (3-氧代-丁基)-丙 基-氨基甲酸叔丁酯(1 g, 4.69 mmol) (Tyger Sci.)和吡咯烷(0.1 g) (Aldrich) 在2-丙醇(15 mL)中的悬浮液在90 。C下加热2天。使得混合物冷却至室 温。去除溶剂，通过色谱法纯化残余物而获得4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氢-吲 哚-3-亚基)-氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率1.36g，88%)。
实施例61b
mc-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酉l
<formula>complex formula see original document page 97</formula>
M.W. 364.88. C19H25C1N20:
将硼氢化钠(1.42 g, 37.5 mmol) (Aldrich)以小份加入rac-4-(6-氯-2-氧代 -1,2-二氢』引哚-3-亚基)-氮杂环庚垸-1-羧酸叔丁酯(1.36 g， 3.75 mmol)(来 自实施例61a，见上文)在甲醇(25 mL)和水(0.5 mL)中的溶液。在室温下 搅拌30分钟后，浓縮反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04 干燥并浓縮而获得rac-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷 -l-羧酸叔丁酯，为白色固体(产率1,37 g， 100%)。
实施例61c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-氮杂环庚垸-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 98</formula>M.W. 489.44 C26H30Cl2N2O3
将rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁 酯(0.3 g， 0.82 mmol)(来自实施例61b，见上文)，3-氯苄基溴(0.20 g, 0.97 mmol) (Aldrich),碘化钾(0.16 g， 0.98 mmol)和碳酸钾(0.24 g, 1.77 mmol) 在丙酮(5mL)中的混合物在50。C下加热过夜。去除溶剂。通过色谱法纯 化残余物而获得 4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-111』引哚-3-基]-氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率50mg, 12.5%)。
HRMS(ES+)附/z理论值C26H30Cl2N2O3 + H [(M+H)+]: 489.1706.实验 值489.1707.
实施例62a
5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶 <formula>complex formula see original document page 98</formula> M.W. 150.14 C7H6N20
向6-甲氧基-烟酸(0,459 g， 3 mmol) (Matrix)在甲苯(15 mL)中的悬浮 液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich)，接着加入三乙 胺(0.35 g， 3.6 mmol) (Aldrich)。室温下搅拌混合物30分钟，混合物变澄 清。然后将混合物在80。C下加热2小时。将混合物冷却至室温，获得粗 制5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶，为0.2M甲苯溶液，并且用于下一步骤
而不进一步纯化。
实施例62b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 99</formula> M.W.525.44 C27H26C12N4O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(80 mg， 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶 (1.28 mL， 0.26 mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例62a，见上文)。将混合 物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用 二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2S04干燥并浓縮。 通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢 -1&卩引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产 率55 mg, 49.1 %)。
HRMS(ES+) w々理论值C27H26C12N403+ H [(M+H)+]: 525.1455.实验 值525.1456.
rac-4-(p-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
氧基-吡啶-3-基)-酰胺
M. W. 525.44 C27H26C12N40
实施例63
基}-氨基)-苯甲酸甲酯<formula>complex formula see original document page 100</formula>M. W. 552.455 C29H27C12N304
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25 g， 0。67 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.168 g, 1.67 mmol)(Aldrich),接着加入4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(0.142 g,0.80mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯 甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗 涤，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得mc-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲 酸甲酯，为白色固体。(产率0.3g，82%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C29H27C12N304+ H [(M+H)+]: 552.1452.实验 值552.1447.
实施例64
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸
<formula>complex formula see original document page 100</formula>M. W. 538.428 C28H25C12N304
向rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯(0.24 g， 0.44 mmol)(来自实施例63，见上文) 在四氢呋喃(2.5 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.18 g, 4.4 mmol) (Aldrich)的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，将残余物在
乙酸乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至pIK5，然后用乙酸乙酯 萃取数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮而获得
rac-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，为白色固体。
(产率0.2 g， 85.8 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H25C12N304+ H[(M+H)+]: 538.1295. 实验 值538.1298.
rac-3-(l-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢引哚-2-酮
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(0,1 g， 0.27 mmol)(来自实施例25a，见上文)在丙酮(3 mL)中的溶液加入碳酸钾(92 mg， 0.68 mmol) (Aldrich),接着加入溴甲基-苯(54.7 mg, 0.32 mmol) (Aldrich)。混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂并将残余物在乙酸乙酯 和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-(l-苄基-哌啶 -3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮，为白色固体。(产率45 mg, 36.3%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C27H26C12N20+ H [(M+H)+]: 465.1495.实验 值465.1491.
实施例65
<formula>complex formula see original document page 101</formula>
实施例66a
2-氯-5-异氰酸根合-吡啶<formula>complex formula see original document page 102</formula>
M. W. 154.56 C6H3C1N20
向6-氯-烟酸(0.468 g, 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的悬浮液加 入二苯基磷酰叠氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich)，接着加入三乙胺 (0.35 g, 3.6 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄 清。然后将混合物在80。C下加热2小时。将混合物冷却至室温，获得粗 制2-氯-5-异氰酸根合-吡啶，为0.2 M的甲苯溶液并且用于下一步骤而不 进一步纯化。
实施例66b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯
-吡啶-3-基>酰胺
<formula>complex formula see original document page 102</formula>
M. W. 529.853 C26H23C13N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich)，接着加入2_氯-5-异氰酸根合-口比啶(1.28 mL, 0.26mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例66a，见上文)。将混合物在室温下 搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃 取。合并的有机层用水、盐水洗漆，通过Na2S04干燥并浓缩。通过色谱法 纯化残余物而获得〃,3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-111-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产率32 mg, 28.3 %)。
HRMS(ES+) w/z理论值C26H23C13N402+ H [(M+H)+]: 529.0960.实验
值529.0959.
实施例67
rac-3陽[6-氯-3-(3-氯画苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 103</formula>
M.W.537.444 C28H26CL2NAO3
向rac-4-(p-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-m-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-苯甲酸(50 mg， 0.093 mmol)(来自实施例64，见上文)在 DMF (1.5 mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(48.0 mg， 0.37 mmol) (Aldrich)， 接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.5 mg, 0.18 mmol) (Aldrich), 1-羟基苯并三唑(25.0 mg, 0.18 mmol) (Aldrich)和氯化铵 (9.8 mg， 0.18 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在60 。C 下加热2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。通过色谱法纯化 残余物而获得rao3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌 啶-l-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率25 mg, 50 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H26C12N403+ H [(M+H)+]: 537.1455.实验 值537.1449.
实施例68
rac-3-(。-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 104</formula>
M. W. 552.455 C29H27C12N304
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(70 mg, 0.19 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (64.9 uL, 0.48 mmol) (Aldrich),接着加入3-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(39.7 mg,0.22mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二 氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水 洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得 rac-3-(0-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸甲酯，为白色固体。(产率70mg,68。/。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C29H27C12N304+ H [(M+H)+]: 552.1452.实验 值552.1450.
实施例69
rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸<formula>complex formula see original document page 104</formula>
M. W. 538.428 C28H25C12N304
向rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -l-羰基卜氨基)-苯甲酸甲酯(50mg，0.090 mmol)(来自实施例68，见上文) 在四氢呋喃(2 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(38 mg, 0.9 mmol) (AWrich)的悬浮液。室温下搅拌混合物2天。去除溶剂并将残余物在乙酸
乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至pH<5，然后用乙酸乙酯萃取 数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。将残余物用二氯甲烷-己烷研制，获得rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，为白色固体。(产率40 mg, 81.6%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C28H25C12N304+ H[(M+H)+]: 538.1295. 实验 值538.1290.
实施例
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 105</formula>M.W.512.41 C27H24CL2FN3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (33.6 mg, 0.33 mmol) (AWrich)，接着加入l-氟-4-异氰酸根合-苯(39.7 mg， 0.22mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲 垸和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤, 通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2, 3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，为 白色固体(产率40 mg， 59%)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H24C12FN302+H[(M+H)+]: 512.1303.实验 值512.1298.
实施例71a
5-异氰酸根合-2-甲基-吡啶
<formula>complex formula see original document page 106</formula>
M. W. 134.14 C7H6N20
实施例71b
<formula>complex formula see original document page 106</formula>
M. W. 509.434
C27H26C12N402
向6-甲基-烟酸(0.41 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的悬浮液 加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich),接着加入三乙胺 (0.35 g， 3.6 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄 清。然后将混合物加热至80 。C达2小时。将混合物冷却至室温，获得粗 制5-异氰酸根合2-甲基-枇啶，为0.2 M的甲苯溶液，并且用于下一步骤 而不进一步纯化。
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接着加入5-异氰酸根合-2-甲基-吡啶(1.26 mL,0.25mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例71a，见上文)。将混合物在室 温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲 烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。通过色 谱法纯化残余物而获得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-1H』引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产率52 mg, 48.1 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C27H26C12N402+ H[(M+H)+]: 509.1506. 实验 值509.1502.
实施例72
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 107</formula>
向mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (20.2 mg， 0.19 mmol) (Aldrich)，接着加入异烟酰氯(28.5 mg， 0.16 mmol) (Aldrich)。将混合物在60。C下加热14小时，然后冷却至室温。去除溶剂 并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机 层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获 得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(H吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1,3-二氢-卩引哚-2-酮，为白色固体。(产率31mg，48.4 0/0)。
HRMS(ES+) m/z理论值C26H23C12N302+H [(M+H)+]: 480.1240. 实验 值480.1235.
实施例73
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-U-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 108</formula>
M.W. 481.381 C25H22C12N402
实施例74
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸哒嗪-4-基酰胺
<formula>complex formula see original document page 108</formula>
M.W. 496.40 C25H23C12N502
向哒嗪-4-羧酸(0.37 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的悬浮液加 入二苯基磷酰叠氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich)，接着加入三乙胺 (0.35 g, 3.6 mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄 清。然后将混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将粗制物(0.8 mL, 0.16 mmol)加入 06-氯-3-(3-氯-节基)-3-哌啶-3-基-1,3-二氢-卩引哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶 液，接着加入三乙胺(46ul,0.32mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌 30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合 并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。
通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-U-(哒嗪-4-羰 基)-哌啶-4-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮，为级分1和白色固体。(产率32mg,50 %)。
HRMS(ES+) w/z理论值C25H22C12N402+ H [(M+H)+]: 481.1193. 实验 值481.1192.
作为级分2和白色固体获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸哒嗪-4-基酰胺。(产率30 mg， 45.4 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C25H23C12N502+ H [(M+H)+]: 496.1302. 实验 值496.1303.
实施例75
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 109</formula>
M. W. 519.43 C28H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (33.6 mg, 0.33 mmol) (Aldrich)，接着加入l-氰基-4-异氰酸根合-苯(23.0 mg,0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二 氯甲垸和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水 洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯_3—(3_氯_苄基)_2—氧代-2, 3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯 基)-酰胺，为白色固体(产率40mg，58y。)。
HRMS(ES+) w/2理论值C28H24C12N402+ H [(M+H)+]: 519.1349.实验 值519.1351.
实施例76a
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-硝
基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 110</formula>
M. W. 539.42 C27H24C12N4O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢-引哚-2-酮(0.2 g, 0.54 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.135 g, 1.34 mmol) (Aldrich),接着加入l-硝基-4-异氰酸根合-苯(0.105 g, 0.64mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙 酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过MgS04干燥并浓缩而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2， 3-二氢 -引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺，为黄色固体(产率0.19 g, 68%)。
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 110</formula>
M. W. 509.434C27H26C12N402
向mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2， 3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-硝基-苯基)-酰胺(0.15 g， (U8 mmol)(来自实施例76a，见上文)在乙醇 (15 mL)中的悬浮液加入Rani-镍，接着加入肼(35 mg， 0.84 mmol) (Aldrich)。
将混合物在室温下搅拌20分钟。将粗制物过滤通过硅藻土垫。浓縮滤液， 将残余物通过色谱法纯化，获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率90 mg， 64%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C27H26C12N402+ H [(M+H)+]: 509.1506.实验 值509.1505.
实施例77
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
酰基氨基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 111</formula>M. W. 551.471 C29H28C12N403
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-氨基-苯基)-酰胺(55 mg, 0.11 mmol)(来自实施例76b，见上文)在四氢 呋喃(2 mL)中的溶液加入三乙胺(16 mg， 0.16 mmol) (Aldrich),接着加入 乙酰氯(10mg,0.13mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌20分钟。粗 制物用水猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通 过MgS04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰 胺，为白色固体(产率30mg，50。/。)。
RMS(ES+)m/z理论值C29H28C12N403+H[(M+H)+]: 55U611.实验值: 551.1611.
实施例78a
4-异氰酸根合-苯酚
<formula>complex formula see original document page 112</formula>
向光气(20%在甲苯，24mL，45.9mmol)(Aldrich)在乙酸乙酯(25 mL) 中的0 °C搅拌溶液加入氨基苯酚(0.5 g, 4.59 mmol) (Aldrich)。将反应混合 物在0 。C下搅拌30分钟，然后在80 。C下加热3小时。将混合物冷却至 室温，获得粗制4-异氰酸根合-苯酚，为0.18M在甲苯中的溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
实施例78b
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 112</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(0.1 g， 0.27 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (67.5 mg， 0.68 mmol) (Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-苯酚(1.8 mL, 0.32 mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例78a，见上文)。将混合物在室温下搅拌 30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合
并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残
余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率15 mg, 11 %)。
HRMS(ES+) w/z理论值C27H25C12N303+ H [(M+H)+]: 510.1346.实验 值510.1343.
实施例79
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
酰基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 113</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (53.8 mg， 0.525 mmol) (Aldrich),接着加入1-(4 -异氰酸根合-苯基)-乙酮 (41.2 mg, 0.25 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 在二氯甲院和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率45mg，39。/。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C29H27C12N303+ H [(M+H)+]: 536.1502.实验 值536.1500.
实施例80
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
硫基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 114</formula>
M. W. 540.512 C28H27C12N302S
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢－吲哚-2-酮(112 mg， 0.3 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (45.5 mg, 0.45 mmol) (Aldrich),接着加入l-异氰酸根合-4-甲硫基-苯(59.4 mg,0.36mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二 氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水 洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯—苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲硫基-苯 基)-酰胺，为白色固体(产率0.13g，800/。)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H27C12N302S + H[(M+H)+]: 540.1274.实 验值540.1271.
实施例81
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 114</formula>
M. W. 556.511 C28H27C12N303S
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺(0.28 g， 0.52 mmol)(来自实施例80，见上文)在二 氯甲烷(5 mL)中的悬浮液加入3-氯-苯过甲酸(carboperoxoic acid) (133 mg, 0.78 mmol) (Aldrich)在二氯甲烷(2 mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅 拌30分钟。将混合物在二氯甲垸和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用10y。亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，通过MgSO4 干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺，为灰 色固体(产率0.16g，57％)。
HRMS(ES+) w/z理论值C28H27C12N303S + H[(M+H)+]: 556.1223. 实 验值556.1224.
实施例82
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 115</formula> M.W.572.51 C28H27Cl2N3o4s
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺(85mg，0.15mmol)(来自实施例81，见上文) 在二氯甲垸(4 mL)中的溶液加入3-氯-苯过甲酸(52.6 mg, 0.3 mmol) (Aldrich)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在二氯甲垸和水之间 分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用2%亚硫酸钠溶液、饱和 碳酸氢钠、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物 而获得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，为淡黄色固体。(产率81 mg,93%)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H27C12N304S + H[(M+H)+]: 572.1172. 实 验值572.1172.
实施例83a
吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯
<formula>complex formula see original document page 116</formula>M.W. 181.15 C8H7N04
向吡啶-2， 5-二羧酸(4.2 g， 25.1画o)(Aldrich)在甲醇(50 mL)中的悬 浮液加入浓硫酸(1.5 g， 15.3 mmol) (Aldrich)。将混合物在回流下加热2小 时。将粗制物冷却至室温，并倒入水(250 mL)中。收集形成的沉淀，用甲 醇洗涤，获得吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯，为灰色固体。(产率1.5§,33%)。
实施例83b
5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 116</formula>M.W. 206.16 C8H6N403
向吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯(0.5g,2.76mmol))(来自实施例83a，见上 文)在丙酮(9.16 mL)中的-10 。C溶液加入三乙胺(0.385 mL, 2.76 mmol) (Aldrich)，接着加入氯甲酸乙酯(0.265 mL， 2,76 mmol) (AIdrich)。在-10 。C 下搅拌混合物30分钟后，加入叠氮化钠(0.53 g， 8.28 mmol)在水(10 mL)中的水溶液。将混合物升温并在室温下搅拌1小时，然后浓縮至一半体积， 用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮
而获得5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯，为白色固体(产率0.47 g， 83%)。
实施例83c
5-异氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯<formula>complex formula see original document page 117</formula>
M.W. 178.15 C8H6N203
将5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯(100 mg, 0.32 mmol)(来自实施例 83b，见上文)在甲苯(2mL)中的溶液在100。C下加热2.5小时。将混合物 冷却至室温，获得粗制5-异氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯，并且用于下一步 骤而不进一步纯化。
实施例83d
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯<formula>complex formula see original document page 117</formula>
M,W. 553.433 C28H26C12N404
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮(100 mg, 0.27mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙 胺(67.8 mg， 0.67 mmol) (Aldrich),接着加入5-异氰酸根合-卩比啶-2-羧酸甲 酯在甲苯中的溶液(来自实施例83c，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲垸萃取。
合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚 _3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2_羧酸甲酯，为白色固体。(产率83 mg， 56.1 %)。
HRMS(ES+) m/2理论值C28H26C12N404+ H[(M+H)+]: 553.1404. 实验 值553.1399.
实施例84
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸
<formula>complex formula see original document page 118</formula>
M. W. 539.417 C27H24C12N404
向；^-5-(P-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯(67mg,0.12mmol)(来自实施例83d，见 上文)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(51 mg, l.2 mmol) (Aldrich)在水(2 mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂 并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至"pH，乂 5， 然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04 千燥并浓缩而获得mc-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚 -3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，为白色固体。(产率45 mg, 69.2 %)。
HRMS(ES+) m々理论值C27H24C12N404+ H [(M+H)+]: 539.1248.实验 值539.1242.
实施例85
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基)-苯基)-酰胺 <formula>complex formula see original document page 119</formula>M. W. 589.476 C31H26C12N40
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氢吲哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32.4 mg, 0.32 mmol) (Aldrich),接着加入1-(4-异氰酸根合-苯基)-吡咯-2,5-二酮(50 mg, 0.23 mmol) (Fluka)。室温下搅拌混合物0.5小时。将混合物 在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层用水、 盐水洗涤，通过MgS04干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(产率35 mg, 28%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C31H26C12N404 + H [(M+H)+]: 589.1404.实验 值589.1401.
实施例86
rac-5-(3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 120</formula>M.W. 538.428 C28H25C12N304
向来自(实施例83 a，见上文)的吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯(0.54 g， 3.0 mmol)在甲苯(15 mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (AWrich),接着加入三乙胺(0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich)。室温下搅 拌混合物0.5小时，混合物变澄清。然后将混合物在80。C下加热2小时。 在冷却至室温后，将粗制物(0.21 mL, 0.38 mmol)加入rac-6-氯-3-(3-氯-节 基)—3-哌啶-3-基-l，3-二氢』引哚-2-酮(120 mg， 0.32 mmol)(来自实施例25a， 见上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液，接着加入三乙胺(0.11 mL, 0.80 mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物在二氯甲烷和水之间 分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgS04 干燥并浓縮。通过色谱法纯化残余物而获得^>5-{3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基H比啶-2-羧酸甲酉旨，为白色固体。 (产率65 mg,36.5 %)。
HRMS(ES+) m/z理论值C28H25C12N304+ H [(M+H)+]: 538.1295.实验 值538.1292.
实施例87
rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3-氧代-环庚基)-l，3-二氢』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 120</formula>M. W. 402.32 C22H21C12N0
将rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮(0.23 g， 0.90 mmol)(来 自实施例30b'见上文)，2-环庚-2-烯酮(0.25 g, 1.80 mmol) (Adrich)， 1，8mmol二 氮杂双环[5.4.0]H~—碳-7-烯(0.68 g, 4.48 mmol) (Fluka AG)在甲醇(20 mL) 中的混合物在100 。C下加热0.5小时。在冷却后，浓縮混合物，用水稀释， 用乙酸乙酯萃取。分离有机层，通过Na2S04干燥并浓縮。通过色谱法纯化 残余物(EtOAc:己烷=1:2， V/V)而获得mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-l,3-二氢-引哚-2-酮(产率0.31 g， 97%)。
HRMS(ES+) w/z理论值C22H21C12N02 + Na [(M+Na)+]: 424.0841. 实 验值424.0844.
实施例88
体外测定
在基于细胞的测定中，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作 用的能力。
化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力通过HTRF (均相 时间分辨荧光)测定进行测量，其中重组GST-标记的MDM2与类似p53 的MDM2-相互作用区域的肽结合(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在 其N-末端被生物素化)的结合通过铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链霉抗生 物素蛋白-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET (荧光共振能量转移)来 记录。
如下在黑色平底384-孔平板(Costar)中进行试验，总体积为40 uL，含 有90 nM生物素化肽，160 ng/ml GST-MDM2， 20 nM链霉抗生物素蛋 白-APC(PerkinElmerWallac)， 2 nM Eu-标记的抗-GST-抗体 (PerkinElmerWallac)， 0.2%牛血清白蛋白(BSA)， 1 mM 二硫苏糖醇(DTT)和 20 mM Tris-硼酸盐水(TBS)缓冲液将10 uL的在反应缓冲液中的 GST-MDM2 (640 ng/ml工作溶液)加入各孔。将10 uL稀释化合物(在反应 缓冲液中1:5稀释)加入各孔，通过振荡混合。将在反应缓冲液中的20uL 生物素化的p53肽(180 nM工作溶液)加入各孔并在振荡器上混合。在37°C 下温育1小时。加入在含有0.2% BSA的TBS缓冲液中的20uL链霉抗生 物素蛋白-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6 nM Eu-抗-GST和60 nM链霉抗生物素蛋白-APC工作溶液)，在室温下振荡30分钟，使用可以TRJF的 平板阅读器在665和615 nm下读数(Victor 5， Perkin ElmerWallac)。如果没 有指明，试剂购自Sigma化学公司。
结果:
实施1IC50(μM)
3C5.38
6C9.49
9 0.46
130.28
权利要求
1.式I-A的化合物或其药用盐，其中R1选自由下列各项组成的组氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，NO2，甲基磺酰基和磺酰胺；R2选自由下列各项组成的组芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，低级烷基和取代的低级烷基；R4是氢，羟基，卤素或基团-(CH2)n-X-R3，其中R3具有R2的含义；R5是氢或-(CH2)n-R6；R6是未取代的或被卤素取代一次或数次的苯基；X是键，O或N；并且n是1-3。
2, 权利要求1的化合物，其中Ri是卤素,^是取代的芳基、取代的杂 芳基、取代的环烷基或取代的杂环，R"是取代的芳基、取代的杂芳基、取 代的环垸基或取代的杂环,n是1并且X是键。
3. 权利要求2的化合物，其中W是卤素,W是取代的芳基、取代的杂 芳基、取代的环垸基或取代的杂环，R3是间位卤素取代的苯基,n是1并且X是键。
4.根据权利要求1的式I的化合物<formula>complex formula see original document page 3</formula>或其药用盐， 其中X是键，O或N;R'选自由下列各项组成的组氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级垸基，低级链烯基，低级炔基，低级垸氧基,N02，甲基磺酰基和磺酰胺； W和W选自由下列各项组成的组芳基，取代的芳基，杂芳基，取 代的杂芳基，环烷基，取代的环垸基，杂环，取代的杂环和低级垸基 并且 n是1-3。
5.权利要求1的化合物，其中 Ri是卤素或三氟甲基；W是苯基，苄基，萘基或饱和的、不饱和的或芳族5-7元单环烃，其 中l、 2或3个碳原子可以被氮原子替换，并且 每个上述基团是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基 取代1、2或3次氧代；卤素；d-6垸基；烷氧基；-NH-C" 烷基；-N(C卜6烷基)2; -C(0)0-(C,-6烷基)；-C(O)-(Cw烷基); ^(0)-1^-((^.6烷基)，所述烷基任选地被卤素取代；苄基或基 团-C(0)-R7;其中R7是Q-6烷基； C卜6院氧基;饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其中1或2个碳原子被氮和/或氧替换并且这些基团 中的每一个可以是未取代的或被以下各项取代一 次或数次卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基， -012-(:(0)-吗啉基，和-C(0)0-C1-6烷基；或 -NHR8，其中 R8选自苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被以下各项取代l、2或3次C1-6烷基,C1-6烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素,-N(C1-6烷基)2, NH-C1-6烷基,-C(0)0-C1-6 烷基，-C(O)OH, -C(0)-NH2, -CN， -N02， -NH2, -N-C(O)-C1-6垸基，-C(0)-C1-6烷基,-S-C1-6烷基，-S(0)-C1-6烷基，-S(0)2-C1-6烷基，吡咯-2,5-二酮-l-基；5，6或7-元饱和的单环烃；或C1-6烷基，其是未取代的或被卣素取代一次或数次；R4是氢，羟基，卤素或基团-CH2-苯基或一CH2-吡啶基，该苯基或吡啶 基任选地被选自下列各项的取代基取代1、2或3次卤氣C1-6 垸氧基，氰基，三氟甲基和cl6垸基；并且R5是氢或苄基，该苄基任选地被卤素取代1、 2或3次。
6.根据权利要求1或5的化合物，其中 R1是卤素或三氟甲基；R2是C1-6烷基，其为未取代的或被以下各项取代一次环戊 基、苯基或被卤素取代l、 2或3次的苯基；和 芳族或非芳族的6至10元单环或二环烃，其中1或2个 碳原子可以被氮原子替换，并且其可以是未取代的或被 以下各项取代1、 2或3次C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤 素，氧代，-N(C1-6烷基)2, -NH-C1-6烷基，或-C(0)-0-C1-6 烷基;R4是-CH2-吡啶基或苄基，两者都是未取代的或被以下各项取 代1、 2或3次卤素，Cw烷基,C^烷氧基，氰基或三 氟甲基；或卤素；并且 R5是氢。
7. 根据权利要求6的化合物，其中R1是卤素；R4是苄基，其可以被卣素取代； R5是氢；并且在R2中的芳族或非芳族6至10元单或二环烃选自苯基，吡 啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，环戊基，环己基，环庚基，吡咯 烷基，氮杂环庚烷基或1，2,3,4-四氢-吡啶基。
8. 根据权利要求1或5的化合物，其为式I-B的化合物其中R是 -C1-6院基；-C1-6院氧基;饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其 中1或2个碳原子独立地被氮或氧替换，所述单环 烃基是未取代的或被下列各项取代一次或数次卤素，Cl6烷基，d.6垸氧基，-CH2-C(0)-吗啉基, 和-C(O)O-Cw烷基；或 -NHR8,和R8选自环戊基，环己基环庚基苯基，吡 啶基或哒嗪基，其是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、 2 或3次d.6垸氧基，d-6烷基，三氟 甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素， N(d—6垸基)2,NH-d.6烷基，-C(O)O-Cw烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2，氰基，-N02, -NH2, -N-CCCO-Cw烷基，-C(O)-d.6垸基，-S-Ci-6烷基，-S(0)-C!-6烷基,-S(0)2-C,-6烷基，吡咯-2，5-二酮-l-基; 或CU6垸基，其是未取代的或被卤素取 代一次或数次。
9. 根据权利要求8的化合物，其中 R7是 -C,-6烷基；烷氧基；或吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，吡啶基和哒嗪基，其是未取 代的或被以下各项取代一次或数次卤素,-CH2-C(0)-吗 啉基和—C(0)0-d—6烷基。
10. 根据权利要求8的化合物，其中R7是-NH-苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自下列各项 的取代基取代l、 2或3次Cl6烷氧基，d-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基， 羟基，卤素，-N(C"6烷基)2， -NH-d—6垸基, -C(0)0-d—6烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基， -N02, -NH2, -N-C(0)-d—6烷基,-C(O)-Cw垸基,-S-d.6烷基，-S(0)-CL6烷基，-S(0)2-d-6烷基或吡咯-2,5-二酮-l-基。
11. 权利要求l的化合物，其中R1是卤素或三氟甲基；K2是5至10元饱和、不饱和或芳族单-或二环烃，其中1或2个碳原子任选地被氮原子替换，并且其是未取代的或被 独立地选自以下各项的取代基取代1、 2或3次d.6烷氧基,Cw烷基，卤素或-C(0)-0-d—6烷基；或 Cw烷基，其是未取代的或被环戊基取代；W是氢或羟基；并且R5是氢。
12. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氢』引哚-2-酮； rac-3-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢』引哚-2-酮； mc-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；wc-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氟-节基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氢』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮；mc-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡 啶-l-羧酸叔丁酯，和rac-6-氯-3-(2，6-二氯-妣啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮。
13. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯； rac-5-[6-氯-3-(2,6- 二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氢-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯；3-(l-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢』引哚-2-酮；6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[l-(吡咯烷-l-羰基)-哌啶-3-基]-l，3-二氢』引哚-2-酮；3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氢』引哚-2-酮； mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l，3-二氢』引哚-2-酮,3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-l,3-二氢』引哚-2-酮， 3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙 基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸异丙基酰胺，arc-6-氯-3-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮，和 3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺。
14.权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氢』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氢』引哚-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲 氧基-苯基)-酰胺，arc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 氧基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲 氧基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯 -苯基)-酰胺，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯 -苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -3-基-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-l,3-二氢-引哚-2-酮，和rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(l-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
15. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌 啶-4-基H,3-二氢-吲哚-2-酮，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮， mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，mc-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁 氧基-苯基)-酰胺，和rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三 氟甲氧基-苯基)-酰胺。
16. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -4-基酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮， mc-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-l-羧 酸叔丁酯，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 氧基-吡啶-3-基)-酰胺，rac-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯， 4-(p-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，mc-3-氮杂环庚烷-l-基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l，3-二氢』引哚-2-酮， rac-3-(l-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-卩引哚-2-酮，和 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯 -口比啶-3-基)-酰胺。
17. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺，rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基)-氨基)-苯甲酸甲酯，rac-3-(。-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟 -苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基)-酰胺，mc-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-0-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1,3-二氢』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-节基)-3-(l-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢』引哚-2-酮， rao3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸哒嗪 -4-基酰胺，禾口3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2， 3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酉旨。
18. 权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-硝 基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基氨基-苯基)-酰胺，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-H-吲哚-3-基]-哌啶--羧酸(4-羟 基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 硫基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 磺酰基-苯基)-酰胺，和 5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基卜氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯。
19.权利要求l的化合物，其选自由下列各项组成的组 rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基>吡啶-2-羧酸，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基)-苯基)-酰胺，4_({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-111-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)-苯甲酸，－5-{3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-旧-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯，3-[6-氯-3-(3-氯-节基)-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰 基-苯基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-l，3-二氢－引哚-2-酮， mc-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环戊基甲基-l，3-二氢』引哚-2-酮，rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3,3-二甲基-丁基)-l，3-二氢-吲哚-2-酮，合 rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-l,3-二氢-吲哚-2-酮。
20. —种治疗患者的方法，所述患者患有特征在于细胞增殖病症的 疾病，所述方法包括向需要其的所述患者施用治疗有效量的根据权利要 求1至19中任何一项的化合物。
21. 权利要求20的方法，其中被治疗的所述细胞增殖病症是癌症。
22. —种药物制剂，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合 物以及药用赋形剂。
23. 根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用于治疗细胞增 殖病症，特别是癌症，更具体地实体瘤。
24. 根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用于治疗乳腺、 结肠、肺和前列腺肿瘤。
25. 根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应 用，所述药物用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。
26. 根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应 用，所述药物用于治疗实体瘤。
27. 根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应 用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
28. —种生产其中W是基团-CH2-RS的根据权利要求1的化合物的 方法，其特征在于式III的化合物<formula>complex formula see original document page 12</formula>在式R3-CH-Y的化合物、KI和K2C03的存在下反应，获得各自的根 据权利要求l的化合物，其中Y是适当的活化官能团；并且 Ri,W和RS具有在权利要求l中给出的含义。
29. —种生产其中R4是氢或羟基的根据权利要求1的化合物的方法，该方法特征在于式A的化合物，<formula>complex formula see original document page 13</formula>(A)在式R2MgX的化合物的存在下反应，获得其中R4是羟基的根据权 利要求1的化合物(式B的化合物)<formula>complex formula see original document page 13</formula>(B),并且所述式B的化合物在Et3SiH的存在下进一步反应，获得其中R"是 氢的根据权利要求1的化合物(式C的化合物)<formula>complex formula see original document page 13</formula>(C)其中X是卤素；并且R1和R2具有在权利要求1中给出的含义。
30.基本上如本文所述的新型化合物、中间体、工艺、方法和用途。
全文摘要
本发明描述了通式I-A的化合物或其药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物以及这些化合物作为药物活性剂的应用，其中R¹，R²，R⁴和R⁵在本文中描述。所述化合物显示作为抗增殖剂的活性和可以特别有效用于治疗癌症。
文档编号C07D209/34GK101203489SQ200680022494
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月22日 优先权日2005年6月24日
发明者靖 张, 张筑明, 苏松塞, 陆建春 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司