专利名称：：茉莉酮酸酯衍生物、药物组合物及它们的使用方法
技术领域：
：本发明涉及如下领域新的茉莉酮酸酯衍生化合物、制备它们的方法、包含此类化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的使用方法，尤其是用作治疗癌症的化学治疗剂，所述癌症是尤其在哺乳动物中、具体地在人类中的癌症。
背景技术：
：茉莉酮酸酯是由亚麻酸经过硬脂酸途径得到的一族植物应激激素，已在多种可食用的植物中发现微量的茉莉酮酸酯。如茉莉酮酸酯族的应激激素在植物中产生，且在如极端的紫外线辐射、渗透休克、热休克和病原体攻击的应激时期释放，以启动以适当响应而结束的各种级联。茉莉酮酸酯族的成员的例子是对响应损伤的胞内信号传导至关重要的茉莉酮酸和引起诱导蛋白酶抑制因子的茉莉酮酸曱酯，所述蛋白酶抑制因子响应伤口或病原攻击而以低浓度积聚。在美国专利第6,469,061号中，已经公开了使用茉莉酮酸酯治疗哺乳动物癌症，其内容通过引用整体合并于此。在美国专利第6,469,061号中表明了茉莉酮酸酯对源自乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌和血癌的各种类型的人类癌细胞有直接的细胞毒性。尽管茉莉酮酸酯引起人类白血病Molt-4细胞死亡，不过它们不损害正常淋巴细胞。在美国专利第6,469,061号中表明，茉莉酮酸酯化合物特别是茉莉酮酸甲酯有效预防小鼠的淋巴瘤形成。也见Fingrut,O.和E.Flescher，2002,"Plantstresshormonessuppresstheproliferationandinduceapoptosisinhumancancercells"(植物应激激素在人类癌细胞内抑制增殖和诱导细胞凋亡)，Leukemia16:608-616(2002)。后来收集的数据同样表明茉莉酮酸酯不损害健康的红细胞(见WO02/080890，其内容通过引用整体合并于此)。PCT国际专利公布第WO2005/054172号公开了新的卣代茉莉酮酸酯衍生物、包含所述衍生物的药物组合物以及它们用于减少癌细胞生长和用于治疗癌症。在自然界中存在经由羧基共轭到氨基酸的茉莉酮酸(PlantHormones,DaviesPJ编，KluwerAcademicPublishers,London,2004，pp.618,620)。已经合成制备了几种茉莉酮酸一氨基酸的共轭物。氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸(JikumamY.等，Biosci.Biotechnol.Biochem.，68，1461-1466,2004)。然而，先前没有描述这些衍生物的治疗应用，如用于癌症治疗。茉莉酮酸酯化合物的药理活性使它们成为用于治疗癌症的有吸引力的候选治疗剂。因为只报导了少数茉莉酮酸酯衍生物(例如，见Ishii等,Leukemia,1-7(2004);Hossain等，Biochem.Biosci.&Biotech"68(9),1842(2004)),所以在本领域中存在开发茉莉酮酸酯衍生化合物的需求，所述茉莉酮酸酯衍生化合物是对恶性肿瘤细胞具有高度专一性的有效化学治疗药。发明概述本发明涉及新的茉莉酮酸酯衍生化合物。优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式I结构表示的噻唑衍生物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IIA结构表示的化合物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式II结构表示的氨基酸一茉莉酮酸酯的共轭物或肽一茉莉酮酸酯的共轭物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IV、V或VI结构表示的低聚物。这些化合物中的一些显著地比在美国第6,469，061号和WO2005/054172中所/>开的化合物更有效。新的衍生物对癌性细胞如淋巴细胞、恶性肿瘤细胞和乳腺癌细胞发挥选择性细胞毒性，同时对正常细胞无细胞毒性。这样，本发明化合物可用于抑制癌细胞增殖和治疗多种癌症。24在一个实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式I结构表示的噻唑衍生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物，n为0、1或2;W选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、ors和nr"r，W选自氢、未取代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、NR9aR9b、丽CORi。和NHS02R";R3、R4、R5、W和R每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-C12烷基、未取代的或取代的c3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或:f又代的杂芳基、ors和nr^r，其中C9和Cu)之间的键可以为单键或双键；并且R8、R9a、R9b、111()和RH每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C广Cu烷基、未取代的或取代的CrCs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，1^和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未:f又代的或取代的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，式I中的Rl是羟基。在另一实施方案中，R/是曱氧基。在又一个实施方案中，Ri是NR^R915,其中11%和11%如上式i所描述。在另一实施方案中，1193是氢，11%选自未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基。在又一个实施方案中，r^和r^与它们连接的氮一起形成任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，在式i中的！^是nr9^915,其中r"和rM如上式I所描述。在另一个实施方案中，f是nhcor10,其中1111)如上式i所描述。在又一个实施方案中，R2是NHS02R11,其中ru如上式i所描述。在一个当前优选实施方案中，W是苯基。在另一个当前优选实施方案中，W是nhcor10，其中r^是被芳基或杂芳基(如亚曱基噻吩)取代的d-d2烷基。在另一个当前优选实施方案中，式i中的r3、r4、r5、116和117都是氢。在另一个实施方案中，C9和Cu)之间的键为双键，且R3、R4、R5、R6和W每个都为氢。在又一个实施方案中，C9和do之间的键为单键，且r3、r4、r5、r6和R7每个都为氢。式i化合物的具体例子包括但不限于:另一方面，本发明涉及由结构式IIA表示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物(iia)^巾n在每次出现时独立地为0、l或2;W是如下式的基团f在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、or8、氧代和M^r，r3、r4、r5、116和W在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-Ct2烷基、未取代的或取代的Q-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr^r^其中在Q和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；并且r8、！^a和r^在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，11%和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个实施方案中，式IIA的化合物中的R1是如下式的基团:在一个当前优选实施方案中，在式nA的化合物中的f是氧代。在另一个当前优选实施方案中，R3、R4、R5、尺6和R"每个都为氢。在另一个实施方案中，在C9和Cu)之间的键为双键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和Cu)之间的键为单键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。式IIA的化合物的具体例子是式B3的化合物在另一方面，本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的结构式IIB的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及它们的混合物其中n为0、1或2;R1是天然的或非天然的氨基酸或肽;W选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代、NR9aR9b;R3、R4、R5、RS和R"每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C广d2烷基、未取代的或取代的CrQ环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或:f又代的杂芳基、OR4pNR9aR9b;其中C9和do之间的键可以为单键或双键；以及R8、119!1和11%每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C厂d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，R^和RM与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。式IIB的化合物中的氨基酸残基是任何天然或非天然的氨基酸的残基。当前优选的氨基酸是亮氨酸和色氨酸。然而，在此定义和本领域技术人员已知的任何其他的天然的和非天然的氨基酸能被掺入本发明的茉莉酮酸酯一氨基酸衍生物。或者，基团Ri可以表示包含两个或更多氨基酸的肽序列，所述氨基酸可以是天然的氨基酸、非天然的氨基酸或其组合。在一个当前优选实施方案中，在式IIB的化合物中的W是氧代。在另一个当前优选实施方案中，R3、R4、R5、116和R"每个都为氢。在另一个实施方案中，在C)和do之间的键为双键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和do之间的键为单键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氮。在一个实施方案中，式IIB化合物中的R^是亮氨酸(化合物B1)。在另一个实施方案中，Ri是色氨酸(化合物B2)。通过在茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的氨基或肽的末端氨基之间形成酰胺键，氨基酸共轭到茉莉酮酸酯衍生物。29式IIA或IIB的当前优选化合物由式III表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R1如以上对式IIA或IIB所定义的。又一方面，本发明涵盖包含多个共价连接的茉莉酮酸部分的二聚、低聚或聚合茉莉酮酸酯衍生物。不希望被任何特定机理或理论约束，但认为同一分子中存在多于一个茉莉酮酸部分可增加活性部分在靶部位的局部浓度，从而增加了所述化合物的效价。在下面就由式IV结构表示的茉莉酮酸酯衍生物例证这个概念，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物其中n在每次出现时独立地为0、l或2;p为2、3、4、5或6;r/为选自下述组的连接体-o-、聚氧d-d2亚烷基和糖部分；W在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的CVCu烷基、未取代的或取代的c3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、or8、氧代、nr9ar9b;r3、r4、r5、116和r"在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的c3-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr^r9、其中在Q和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及r8、119;1和11%在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，11%和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，在式W的化合物中的连接体W是-o-。在另一个实施方案中，r1是聚氧CrC12亚烷基，例如由结构-0(CH2-CH2-0)m-表示的聚乙二醇，其中m是l到20的整数。在又一个实施方案中，W是糖部分。在又一个实施方案中，r'为选自下述组的连接体-NH-、國S-、-OR10-、-NHRu-、-SR12-、未取代的或取代的CrC12亚烷基、聚氧d-Cu亚烷基、聚氨C广d2亚烷基和聚硫d-d2亚烷基；其中r10、RU和R"每个都独立地是未取代的或取代的d-Cn亚烷基。式IV中茉莉酮酸酯单元的数目(由整数p表示)取决于连接体的化合价，一般地选自2、3、4、5和6。在另一个当前优选实施方案中，在式IV的化合物中的I^是氧代。在另一个当前优选实施方案中，r3、r4、r5、116和W每个都为氢。在另一个实施方案中，在Q和do之间的键为双键，且r3、r4、r5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在c9和Cu)之间的键为单键，且r3、r4、r5、116和117每个都为氢。式IV的当前优选化合物是由式V结构表示的二聚化合物31其中W是如上述对于式IV结构所定义的。式V的化合物的具体例子包括但不限于化合物Cl和C2(c2式IV的其他当前优选化合物是含有经由连接体连接的多个茉莉酮酸酯部分的低聚化合物。在一个实施方案中，连接体是糖部分，其中茉莉酮酸酯衍生物被键合到所述糖的羟基上。此类低聚物部分由式(VI)结构表示其中R由下式表示:<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>本发明也涵盖药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和一种或多种作为活性成分的由上述式I、IIA、IIB、III、IV、V或VI任何一个表示的本发明化合物。优选的组合物有作为活性成分的由结构Al、A2、A3、A4、A5、A6、Bl、B2、B2、B3、Cl、C2或C3表示的化合物的任一种或多种。本发明的药物组合物能被提供为在本领域中已知的任何形式，例如，适于口服给药的形式(如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、分散剂，混悬剂、片剂、丸剂、胶嚢、丸剂、颗粒剂和粉剂)、适于胃肠外给药的形式(如静脉内的、肌内的、动脉内的、经皮、皮下的、腹膜内的)、适于局部给药的形式(如软膏、凝胶、乳油)、适于吸入给药的形式或适于经由栓剂给药的形式。优选地，在本发明的药物组合物中，活性成分溶于任何可接受的脂质载体中。进一步地，依照本发明的一个优选实施方案，茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他的化学治疗剂一起给药。茉莉酮酸酯衍生物和所述至少其他的化学治疗剂能同时给药(在同一剂量形式中或在分开的剂量形式中)，或它们按任何次序顺序地给药。本发明另外提供了用于抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括用治疗有效量的如本文描述的式I、IIA、IIB、III、IV、V或VI任一种的化合物4妻触癌细胞。优选地，所述化合物是由结构Al、A2、A3、A4、A5、A6、Bl、B2、B2、B3、Cl、C2或C3表示的化合物的一种或多种。在一些实施方案中，所述化合物以药物组合物的形式给药。此外，本发明提供了用于治疗受治疗者癌症的方法，该方法通过对受治疗者施用治疗有效量的如本文描述的本发明的化合物。优选地，所述化合物是由结构Al、A2、A3、A4、A5、A6、Bl、B2、B2、B3、Cl、C2或C3表示的化合物的一种或多种。在一些实施方案中，化合物以药物组合物的形式给药。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，优选地是人类。此外，本发明涉及依照本发明的式I、IIA、IIB、III、IV、V或VI的任一种化合物制备用于治疗癌症的药物的用途。本发明的化合物具有针对多种癌症的活性，所述癌症包括癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤。服从治疗的具体类别的肿瘤包括淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述肿瘤的转移瘤。服从治疗的具体类型的肿瘤包括肝细胞癌、血肿、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、4黄紋乳头月几肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌)、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。根据特定的实施方案，待治疗的癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、34卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。根据示例性的实施方案，待治疗的癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤和结肠癌。本发明的茉莉酮酸酯衍生物显著地比在美国第6,469,061号和WO2005/054172中所公开的化合物更有效。它们显示出料想不到的针对恶性肿瘤细胞的高度专一性的细胞毒效应。从下文给出的详细说明中将明显看出本发明的其他实施方案和完整的适用性范围。然而，应明白，因为本领域技术人员从这个详细说明将会明显看出在本发明的精神和范围内的各种改变和变更，所以尽管所述详细说明和特定的例子指示本发明的优选实施方案，但仅仅作为例示给出。附图简述图1:示出细胞系渐增浓度(0.01-lmM)的本发明几种化合物在淋巴性白血病细胞系(Molt-4)中的细胞毒活性。按化合物浓度绘制细胞毒性(％)曲线。图1A示出对于化合物Al、A3和B1的结果。图1B示出对于化合物A2、A4、A5、A6、B1和B2的结果。对于特定的化合物的重复实验用尾标-01、-02等指出。茉莉酮酸甲酯(MJ)用作对照。图2:示出细胞系低浓度(0.01-0.1mM)的本发明的几种化合物在淋巴性白血病细胞系(Molt-4)中的细胞毒活性。按化合物浓度绘制细胞毒性(％)曲线。茉莉酮酸曱酯(MJ)和diydromethyl茉莉酮酸酯(Deh)用作对照。图3:示出低浓度(0.01-0.1mM)的MJ、A3-01、A3-02、A3-03和A4对Molt-4细胞的细胞毒性。两次重复，每次3个平行。按化合物浓度绘制细胞毒性(％)曲线。茉莉酮酸曱S旨(MJ)用作对照。所有化合物均比MJ具有更强的细胞毒性。图4:示出化合物A3(图4A)和化合物A4(图4B)对正常淋巴细胞(PBL)与对白血病细胞(Molt-4)的影响的对比。PBL在有或没有PHA和TPA下培养。图5:示出渐增浓度(0.0025-0.5mM)的化合物B3在包括淋巴性白血病细胞(Molt-4)、慢性淋巴细胞性白血病细胞(CLL)和外周血淋巴细胞(PBL)的几种细胞系中的细胞毒活性。细胞在没有PHA/TPA下生长。按化合物B3浓度绘制细胞毒性(％)曲线。图6:示出渐增浓度(0.0025-0.5mM)的茉莉酮酸曱酯(MJ)在包括淋巴性白血病细胞(Molt-4)、慢性淋巴细胞性白血病细胞(CLL)和外周血淋巴细胞(PBL)的几种细胞系中的细胞毒活性。PBL细胞在没有PHA/TPA下生长。按茉莉酮酸甲酉旨(MJ)浓度绘制细胞毒性(％)曲线。图7:示出用不同浓度的化合物B3和茉莉酮酸曱酯(MJ)处理Molt-4细胞系1小时以上时的ATP消耗水平。按B3和茉莉酮酸曱酯(MJ)浓度绘制ATP消耗(％)曲线。图8:示出不同批的化合物B3和一批茉莉酮酸曱酯(MJ)对Molt-4细胞的细胞毒性。按不同的B3批次和一个茉莉酮酸甲酯(MJ)批次的不同浓度绘制细胞毒性(％)曲线。发明详述本发明涉及新的茉莉酮酸酯衍生化合物。优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式I结构表示的噻唑衍生物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IIA结构表示的化合物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IIB结构表示的氛基酸—茉莉酮酸酯的共轭物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IV、V或VI的结构表示的茉莉酮酸酯低聚物。这些化合物的一些显著地比在本领域中所公开的化合物更有效，且发挥对癌性细胞如淋巴细胞、癌细胞和乳癌细胞的选择性细胞毒性，同时对正常细胞具有非常低的影响。同样地，本发明的化合物用于抑制癌细胞增殖和治疗多种癌症。在一个实施方案中，本发明的化合物是由式I的通用结构表示的杂环茉莉酮酸酯^f汙生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>n为0、1或2;R1选自氢、未取代的或取代的Ci-C,2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、OR4pNR9aR9b;W选自氢、未取代的或取代的CrCu烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、NR9aR9b、NHCOR^NHSCbR11;R3、R4、R5、116和R"每个都独立地选自氩、未取代的或取代的CrC12烷基、未取代的或取代的CrC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ORS和NR9^，其中C9和Cu)之间的键可以为单键或双键；以及R8、R9a、R9b、111()和R"每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C广d2烷基、未取代的或取代的CrCs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，R^和R^与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环；包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物。在一个当前优选实施方案中，式I中的R^是羟基。在另一个实施方案中，W是烷氧基，如曱氧基。在另一个实施方案中，W是o-葡糖基。在又一个实施方案中，Ri是NR^R915,其中R^和rM如上式(I)所描述。在另一个实施方案中，W是NR9^915，其中R"是氢，11%选自未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的CVQ环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基。在烷基、环烷基、芳基或杂芳基上的取代基可以是在此所描述的任何一个或多个取代基。在另一个实施方案中，R^和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自0、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。杂环是饱和的或不饱和的，且可以是在此所描述的任何一种或多种杂环。此类环的非限制性例子包括未取代的或被在此所描述的任一个或多个取代基取代的哌啶基和哌嗪基。在一个当前优选实施方案中，在式I中的le是NR^R915，其中R^和R"b如上式I所描述。在另一个实施方案中，le是NHCOR10，其中111()如上式i所描述。在又一个实施方案中，r"是NHS02R11,其中ru如上式i所描述。在一个当前优选实施方案中，W是苯基。在另一个当前优选实施方案中，f是NHCOR1其中R"是被芳基或杂芳基(如亚曱基噻吩)取代的d-Ct2烷基。在另一个当前优选实施方案中，R"是NHS02R"，其中R"是芳基或杂芳基。在又一个优选实施方案中W是NH2。在又一个优选实施方案中，f是NH-苯基。在一个当前优选实施方案中，Q和Cu)之间的键为双键。在另一个当前优选实施方案中，C9和Cu)之间的键为单键。在另一个实施方案中，R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，C9和do之间的键为单键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，Q和do之间的4建为双键，且R3、R4、R5、r6和R7每个都为氢。本发明化合物的具体例子包括但不限于另一方面，本发明涉及由下式IIA结构表示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中n在每次出现时独立地为0、1或2;W是下式的基团RS在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-C!2烷基、未取代的或取代的CVC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR9^9^R3、R4、R5、116和R〒在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的CrCs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR4pNR9aR9b;其中C9和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及R8、11%和11%在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，R^和R^与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个实施方案中，在式IIA的化合物中的R1是下式的基团在一个当前优选实施方案中，在式IIA的化合物中的W是氧代。在另一个当前优选实施方案中，R3、R4、R5、W和W每个都为氢。在另一个实施方案中，在G)和do之间的键为双键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和Cu)之间的键为单键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。式IIA的化合物的具体例子是式B3的化合物在另一个实施方案中，本发明涉及由下式IIB的结构表示的茉莉酮酸酯一氨基酸或茉莉酮酸酯一肽的共轭物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物'.其中n为0、1或2;W是天然的或非天然的氨基酸或肽；W选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代、NR9aR9b;R3、R4、R5、116和W每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-C12烷基、未取代的或取代的(33《8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取^代的杂芳基、OR4pNR9aR9b;其中在C9和do之间的键可以为单键或双键；以及R8、11%和11%每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，F^和I^b与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，在式nB的化合物中的W是氧代。在一个当前优选实施方案中，在C9和do之间的键为双键。在另一个当前优选实施方案中，在C9和Cu)之间的键为单键。在另一个实施方案中，R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在Cg和do之间的键为41单^t，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和do之间的键为双键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。在另一个当前优选实施方案中，W为色氨酸的残基。在另一个当前优选实施方案中，R'为亮氨酸的残基。在一个实施方案中，通过在茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的氨基或肽的末端氨基之间形成酰胺^t，氨基酸或肽共轭到茉莉酮酸酯衍生物。下面示出示例性的化合物，在该化合物中，在式IIB的化合物中的W为亮氨酸(化合物Bl)或色氨酸(化合物B2)。或者，在另一个实施方案中，通过在茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的侧链或肽链的氨基酸侧链之间形成的键，氨基酸或肽共轭到茉莉酮酸酯衍生物。这样，通过在侧链可用的杂原子如O、N或S分别形成酯、酰胺或硫酯键。或者，所述键能在茉莉酮酸酯衍生物和在氨基酸或肽的羧基(或在侧链的a-羧基或羧酸基团)之间被形成。本领域技术人员应明白，本发明也涵盖为本领域技术人员所知的用于把氨基酸或肽键合到茉莉酮酸酯衍生物的任何其他的方法。式IIA或IIB的当前优选化合物由式III结构表示其中R1如上针对式IIA或式IIB所定义的。在又一个实施方案中，本发明涉及由下式IV结构表示的低聚茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物其中n在每次出现时独立地为0、l或2;p为2、3、4、5或6;R^为选自下述组的连接体-O-、聚氧d-d2亚烷基和糖部分；W在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和服91%;R3、R4、R5、Re和R在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的CrCp烷基、未取代的或取代的CrQ环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR^。NR9aR9b;其中C9和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及R8、1^a和R^在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，11%和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，在式IV的化合物中的R'为-0-。在另一个实施方案中，R1为聚氧C广d2亚烷基，例如由结构-0(CH2-CH2-0)m-表示的聚乙二醇，其中m是l到20的整数。在又一个实施方案中，W为糖部分。然而，本发明涵盖其他连接体的使用。例如，在一些实施方案中，R'为选自下述组的连接体-NH-、-S-、-OR1()-、-NHRU-、-SR12-、未取代的或取代的Crd2亚烷基、聚氧C,-d2亚烷基、聚氨d-d2亚烷基和聚硫Crd2亚烷基;其中R，R"和Rn每个都独立地为未取代的或取代的C广d2亚烷基。在另一个当前优选实施方案中，在式IV的化合物中的f为氧代。在一个当前优选实施方案中，在C9和do之间的4建为双4建。在另一个当前优选实施方案中，在C9和Cu)之间的键为单键。在另一个实施方案中，R3、R4、R5、尺6和117每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和Cu)之间的键为单键，且R3、R4、R5、R"和R"每个都为氢。在又一个实施方案中，在C9和do之间的键为双键，且R3、R4、R5、116和117每个都为氢。应理解，在式IV的低聚化合物中的茉莉酮酸酯单元的数目(由整数p标明)取决于连接体的性质。例如，对于二价连接体如-O-或聚氧d-d2亚烷基，将有两个茉莉酮酸酯部分(即？=2),这样定义了二聚化合物。此类式IV的二聚化合物的例子由式V结构表示其中R1如以上所定义。式IV的二聚化合物的具体例子包括但不限于化合物Cl和C2。除了二聚物之外，本发明进一步涵盖通过使用例如糖部分的多价连接体形成的低聚化合物的使用。在这种情况，在所述低聚物中的茉莉酮酸酯单元的数目将取决于在连接体上的可用位点的数目。例如，在一个当前优选实施方案中，连接体是含有可用于键合到茉莉酮酸酯单元的2、3、4或5个羟基的糖部分。在下面就由式VI结构表示的茉莉酮酸酯^4唐衍生物例证这一概念R3o其中R2、R3、R4、R5、116和117每个都是如上所定义。式VI的化合物的具体例子包括但不限于化合物C3:本领域技术人员应明白，对于式VI的多聚化合物，任何的糖衍生物例如葡萄糖能被用作连接体。本领域技术人员更应明白，在多聚茉莉酮酸酯衍生物中的糖部分不限于如上式VI的吡喃糖苷环。然而，也涵盖基于任何的糖化吡喃糖香或呔喃糖苷的衍生物，例如己醛糖(如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖)；如醛酮糖(如阿洛酮糖、果糖、山梨糖和tatasose);戊醛糖(如核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖)；等。涵盖D糖和L糖的使用。更进一步，基于任何多官能团如多元醇、聚胺、聚羧酸等的任何其他的连接体能用来制备本发明的多聚化合物。这些化合物能被制备为盐或包裹入载体中以帮助它们溶解。化学定义在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"d到C12烷基"表示直链的和支链的、饱和的或不饱和的(如烯基、炔基)基团，后者只有当在烷基链中的碳原子数大于或等于2时才行，且可以包含混合结构。优选的是含有从1个到4个碳原子的烷基(d到C4的烷基类)。饱和烷基的例子包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基等。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基等。同样地，术语"d到d2亚烷基"表示1到12个碳的二价基。G到d2烷基可以是未取代的或被选自由下述术语组成的组的一个或多个取代基取代卣素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂芳氧基、氧代、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、萘基、氨基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基、二烷基氨基、二芳氨基、烷基芳氨基、烷基杂芳磺酰基、芳基杂芳氨基、酰基、酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨曱酰，氰基、磺酰基、磺酰基氨基、亚磺酰基、亚磺酰基氨基、硫醇、d到d。烷基硫代芳基硫代或d到do烷基磺酰基。任何取代基可以是未取代的或进一步被上述这些取代基的任何一种取代。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"C3到C8环烷基"表示任何不饱和的或不饱和的(如环烯基、环炔基)单环或多环基团。环烷基的非限制性例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基等。环烷基是未取代的或被上述对烷基所定义的一个或多个取代基取代。同样地，术语"亚环烷基"意指如上所定义的二价环烷基，其中环烷基在连接两个独立的额外基团的两个位置键合。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"芳基，，表示包含从6个到14个环碳原子的芳环体系。芳基环可以是单环的、二环的、三环的等。芳基的非限制性例子是苯基、包括l-萘基和2-萘基的萘基等。芳基是未取代的或经过可用的碳原子被如上对烷基所定义的一个或多个基团取代。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"杂芳基"表示包含选自氮、硫和氧的至少一种杂原子环原子的杂芳基体系。杂芳基包含5个或更多环原子。杂芳基可以是单环的、二环的、三环的等。也包括在这个表达中的是苯并杂环。如果氮是环原子，本发明也涵盖包含杂芳基的氮的N-氧化物。杂芳基的非限制性例子包括噻吩基、苯并噻吩基、1-萘并噻吩基、噻嗯基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并吹喃基、他咯基、咪唑基、吡哇基、吡啶基、吡嗪基、嘧咬基、歧，秦基、。引哚基、异氮杂茚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、呻啉基(carbolinyl)、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基等。杂芳基可以任选经过可用的碳原子被如上对于烷基所定义的一个或多个基团取代。杂芳基是未取代的或经过可用的碳原子被如上对于烷基所定义的一个或多个基团取代。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"杂环"或"杂环基"表示具有1到4个杂原子的五元环到八元环，所述杂原子如氧、硫和/或氮，特别是氮，单独或连同硫或氧环原子。这些五元环到八元环可以是饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的，优选完全饱和的环。优选的杂环包括哌咬基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、硫代(2-或3-)吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、哌溱基、吲哚基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢苯硫基、四氢苯碌^基、二氢吡喃基、四氢吡喃基等。杂环基可以是未取代的或经过可用的碳原子被如上对于烷基所定义的一个或多个基团取代。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"卣素"或"卣代"指氯、溴、氟和碘。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"氨基，，指NH2基团。在此使用的术语"烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳基氨基、杂芳氨基、二杂芳氨基"和其变体指被一个或两个取代基取代的氨基，所述两个取代基可以是相同的或不同的，所述取代基如烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣烷基、羟烷基、烷氧烷基、硫代烷基等。这些取代基能更进一步被如上对于烷基所定义的任何一个或多个基团取代。另外，氨基取代基(如NR^R,与它们连接的氮一起形成杂环，该杂环是如上所定义的任一种杂环。术语"羟基"指OH基团。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"烷氧基"、"芳氧基"、"芳烷氧基"、"杂芳氧基"包括连接到氧原子上的任一种上述烷基、芳基或杂芳基。烷氧基的非限制性例子是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和类似基团。芳氧基的例子是苯氧基(苯氧基)。烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基是未取代的或被上述对于烷基所定义的任一个或多个取代基取代。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"羧基"指COO基团并进一步包括其羧酸盐，该羧酸盐为式COOM,其中M是金属离子。术语"金属离子"指碱金属离子(如钠、钾或锂)和碱土金属离子(如镁和钙)以及《辛和铝。术语"酰基"包含如下基团，如曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、苯曱酰基等。优选的酰基是乙酰基和苯甲酰基。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"硫代"指SH基团。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"烷基硫代"、"芳基硫代"、"芳基烷基硫代"指任何连接到硫原子上的上述烷基、芳基烷基或芳基。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"磺酰基，，指-S(0)2-。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"磺酰氨基"指-S(0)2-NH。术语"亚硫酰基"指-S(O)-。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"亚硫酰氨基"指-S(O)-NH。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"氧代"指-O-。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"氰基"指CN基团。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"硝基"指N02基团。在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"聚氧Q—Cu亚烷基，，指两个或多个单元的氧代d—Cu亚烷基(即，如上所定义的d^C!2亚烷基部分键合到氧上)，例如由结构-0[(CH2)pO)]m-表示的化合物，其中m为1到20的整数，p为1到12的整数。聚氧C!一d2亚烷基的例子是由结构-0(CH2-CH2-0)m表示的聚乙二醇。同样地，在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"聚氨基d—d2亚烷基，，指两个或多个单元的氨基Q—d2亚烷基(即，如上所定义的Q—C!2亚烷基部分键合到NH上)，例如由结构-NH[(CH2)pNH)]m-表示的化合物，其中m为1到20的整数，p为1到12的整数。聚氨基C,一d2亚烷基的例子是由结构-NH(CH2-CH2-NH)m表示的聚乙二胺。同样地，在此单独或作为另外的基团的一部分使用的术语"聚硫代d—d2亚烷基，，指两个或多个单元的硫代C12亚烷基(即，如上所定义的Q—Ci2亚烷基部分键合到硫上)，例如由结构-S[(CH2)pS)]m-表示的化合物，其中m为1到20的整数，p为1到12的整数。聚硫代d^Cu亚烷基的例子由结构-S(CH2-CH2-S)m表示。术语"天然的和非天然的氨基酸"(a-氨基酸)指均包括旋光活性的(D和L)形式和外消旋衍生物的天然存在的氨基酸和其他非天然的氨基酸。如在此所预期的，通过在茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的氨基之间形成酰胺键，氨基酸共轭到茉莉酮酸酯衍生物。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、i羧基谷氨酰胺酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。非天然的a-氨基酸的例子包括N-曱基-丙氨酸、a-氨基异丁酸、a-氨基丁酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸、N-曱基-肌氨酸、N-甲基-谷氨酸、高瓜氨酸、高脯氨酸、高丝氨酸、羟基脯氨酸、正亮氨酸、4-氨基苯丙氨酸、抑胃酶氨酸、羟赖氨酸、犬尿氨酸、3-(2，-萘基)丙氨酸、3-(l，-萘基)丙氨酸、蛋氨酸砜、(叔丁基)丙氨酸、(叔丁基)甘氨酸、4-羟苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘49氨酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1,2，4-三唑并-3-丙氨酸、曱腺原氨酸、6-羟色氨酸脱羧醇、5-羟色氨酸脱羧醇、3-羟基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟甲基-丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、(2-(4-处咬基)乙基)半胱氨酸、3，4-二曱氧基-苯丙氨酸、3-(2，-噻唑基)丙氨酸、鵝膏蕈氨酸、1-氨基-l-环戊烷-羧酸、1-氨基-l-环已烷羧酸、使君子氨酸、3-(三氟曱苯基)丙氨酸、(环已基)甘氨酸、硫代组氨酸、3-曱氧基酪氨酸、弹性蛋白酶、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、高精氨酸、硫脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟脯氨酸、高脯氨酸、a-氨基正丁酸、环已基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、(3-2,3,4-噻吩丙氨酸、j3-2-和3-呋喃基丙氨酸、p-2，3,4吡啶基丙氨酸、p-(苯漆嗯基-2，3-基)丙氨酸、(3-(l-和2-萘基)丙氨酸、(丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸)的氧代烷基化衍生物、硫代烷基化半胱氨酸、硫代烷基化高半胱氨酸、酪氨酸的(氧代硫酸盐、氧代磷酸盐和氧代羧酸酯)、3-(硫代)酪氨酸、3-(羧基)酪氨酸、3-(磷酸基)酪氨酸、酪氨酸的4-曱烷磺酸酯、酪氨酸的4-曱烷膦酸酯、3、5-二碘酪氨酸、3-硝基酪氨酸、s-烷基赖氨酸和S-烷基鸟氨酸。两个或多个上述的氨基酸可以经由酰胺键连接形成各种长度的肽。也可以把包含两个或多个天然的或非天然的氨基酸的肽合并入本发明的茉莉酮酸酯衍生物中。涵盖以混合的或以纯的或大致纯的形式的本发明的化合物的所有立体异构体。本发明化合物可以在任一个原子上有不对称中心。因此，化合物可以以对映的或非对映的形式或其混合物存在。本发明涵盖任何外消旋化合物(即，包含等量的各个对映体的混合物)、对映体富集的混合物(即,富化一种对映体的混合物)、纯的对映体或非对映体、或它们的任何混合物的<吏用。可以^^手性中心指定为R或S或R,S或d,D、1,L或d,l、D,L。包含氨基酸残基的化合物包括D-氨基酸、L-氨基酸或氨基酸的外消旋衍生物的残基。另外，本发明的几种化合物含有一个或多个双键。本发明预期包括所有结构的和几何的同分异构体，所述同分异构体在每次出现时独立地包括顺式、反式、E和Z同分异构体。本发明的一种或多种化合物，可作为盐存在。术语"盐"包括碱加成盐和酸加成盐并包括由如下讨论的有机的和无机的阴离子和阳离子形成的50盐，所述加成盐包括但不限于羧酸盐或有胺氮的盐。此外，所述术语包括用碱性基团(如氨基)和有机的或无机的酸经过标准酸碱反应形成的盐。这样的酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、丁二酸、柠檬酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、棕榈酸、胆酸、朴酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二曱酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸和类似的酸。术语"有机的或无机的阳离子"指对于羧酸盐的羧酸阴离子的相反离子。相反离子选自碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡、铝和钙)；铵和一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺如三曱胺、环己胺；以及有机阳离子，如二节基铵、苯甲铵、2-羟基乙铵、双(2-羟基乙基)铵、苯乙基苯曱铵、二千基乙烯二铵和类似的阳离子。例如，见"PharmaceuticalSalts(药物盐)"，Berge等，J.PHArm.Sci.,66:1-19(1977),其通过引用结合于此。包含在上述术语内的其他阳离子包括普鲁卡因、奎宁、N-曱基葡萄糖胺的质子化形式以及碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。此外，也涵盖由羧酸和氨基形成的本发明化合物的任何两性离子的形式。本发明也包括化合物i、n、m、w和v及其盐的溶剂化物。"溶剂化物"意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理締合。这种物理締合涉及不同程度的离子的和共价的键合，包括氢键合。在特定的例子中，溶剂化物将能够离析。"溶剂化物"包括溶液相和可离析的溶剂化物两者。适当的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是溶剂化物，其中溶剂分子是水。本发明也包括化合物i、n、m、w和v及它们的盐的多晶型物。术语"多晶型物，，指由具体的物理性质如x光衍射、红外光谱、熔点等表征的物质的特定结晶状态。治疗的用途如在此所描述，本发明化合物是能够在多种癌细胞中抑制癌细胞增殖的有效细胞毒剂。因而，本发明提供先前没有被描述的化学预防和治疗癌症的有岁支方法。因此，一方面，本发明另外提供抑制癌细胞增殖的方法，该方法包含用治疗有效量的如在此所描述的本发明化合物接触癌细胞。优选地，所述化合物是一种或多种由结构式Al、A2、A3、A4、A5、A6、Bl、B2、B3、Cl、C2和C3表示的化合物。在一些实施方案中，化合物以药物组合物的形式给药。此外，本发明提供用于治疗受治疗者癌症的方法，其通过对受治疗者施用治疗有效量的如在此所描述的本发明化合物。优选地，所述化合物是一种或多种由结构Al、A2、A3、A4、A5、A6、Bl、B2、B3、Cl、C2和C3表示的化合物。在一些实施方案中，化合物以药物组合物的形式给药。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，优选地是人类。然而，本发明也涵盖把本发明化合物用于非人类哺乳动物，例如，用于兽医药中。此外，在用于治疗癌症的药物的制备中，本发明涉及依照本发明的式I、IIA、IIB、III、IV、V或VI的化合物的用途。应理解，在此说明书和权利要求中任何时候使用的术语"治疗或抑制恶性细胞增殖疾病或病症"、"治疗或抑制非实体癌症"、"治疗或抑制肿瘤"，它们都意在包括肿瘤形成、原发肿瘤、肿瘤进展或肿瘤转移。在本发明上下文中与癌细胞有关的术语"抑制增殖"指在下列各项中的至少一项的减少相比于对照组，细胞数量的减少(由于细胞死亡，其可以是坏死的、凋亡的或任何其他类型的细胞死亡或其组合)；细胞生长速率的降低，即细胞总数增加但是相比对照组的增加来说，是以较低的水平或较低的速率增加；相比于对照组，即使细胞的总数没有改变，但它们的浸染力降低(例如，由软琼脂试验所测定)；从较少分化细胞类型到更多分化细胞类型的进展；减慢瘤的转化；或者可选地，减慢了癌细胞从一个阶段到下一个阶段的进展。在本发明上下文的术语"治疗癌症"包括下列各项中的至少一项降低癌生长速率(即，癌仍然生长但以较慢的速率)；终止恶性肿瘤的生长，即,肿瘤生长的停止,以及在优选的情况下，肿瘤减少或在大小方面变小。所述术语也包括减少转移瘤数量、减少新形成的转移瘤的数量、减慢癌症从一个阶段到另一个阶段的进展和减少由癌症诱导的血管生成。在最优选的病例中，肿瘤完全被除去。另外包括在这个术语中的是延长了接受治疗的受治疗者的存活期、延长了疾病进展的时间、肝瘤退化等。这个术语也包括为预防病例或为那些易于患上肿瘤的个体提供预防。本发明化合物的给药将会降低个体患上所述疾病的可能性。在优选的病例中，施用化合物的个体没有患上所述疾病。如在此所使用的术语"给药，，指引进与本发明化合物的接触。给药可以用于细胞或组织培养，或用于如人类的活体。在一个实施方案中，本发明包括对人类受治疗者施用本发明化合物。"治疗性"治疗是给药至展现出病理学病症的受治疗者以减少或除去那些病症的治疗。本发明化合物的"治疗有效量，，是足以为被施用化合物的受治疗者提供有益效应的化合物的量。以两种方式对癌症进行分类通过癌症发源所在组织的类型(组织学类型)和通过原发位置，或癌症最初生长的身体位置。组织学分类和命名法的国际标准是第三版的国际肿瘤学疾病分类(theInternationalClassificationofDiseasesforOncology)。从组织学观点来看，存在数以百计的不同的癌症，其被归成五个主要的类别癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。另外，也有一些混合型的癌症。癌瘤指上皮起源的恶性胂瘤或身体内衬或外衬的癌症。癌瘤、上皮组织的恶性肿瘤占所有癌症病例的80%到90%。上皮组织被发现遍及全身。它存在于皮肤以及器官的覆盖层和衬里和如胃肠道的内部通道。癌瘤被分成两个主要的亚型在器官或腺体中生长的腺癌和源于鳞状上皮的鳞状细胞癌。大多数癌瘤影响能够分泌的器官或腺体，如产乳的乳房、或分泌粘液的肺、或结肠或前列腺或膀胱。腺癌通常出现在粘液膜中，最初被视为增厚的斑状白色黏膜。它们通常易于蔓延穿过在它们所出现处的软组织。鳞状细胞癌在许多身体部位出现。肉瘤指起源于支持组织和结締组织的癌症，所述支持组织和结締组织如骨、腱、软骨、肌肉和脂肪。通常在青壮年中出现，最普通的肉瘤通常生长为在骨上的疼痛块。肉瘤肿瘤通常类似于它们在其中生长的组织。肉瘤的例子是骨肉瘤或骨源性肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横紋肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜状衬里)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(月旨肪组织)；胶质瘤或星形细胞瘤(在脑中发现的神经性结締组织)；粘液肉瘤(原始胚胎性结締组织)；间充质的或混合中表层的肺瘤(混合结締组织类型)；骨髓瘤A^源于骨髓的浆细胞的癌症。浆细胞生产在血中发现的一些蛋白质。白血病("非实体肺瘤，，或"血癌，，)是骨髓(血球生产的位点)癌。该疾病通常与不成熟的白血球的生产过剩有关。白血病也影响红细胞，并引起血液难以凝固和由贫血导致的疲劳。白血病的例子包括骨髓性或粒细胞性白血病(脊髓的和粒细胞性的白血球系列的恶性肿瘤)；淋巴白血病、淋巴细胞白血病或淋巴性白血病(淋巴的和淋巴细胞的血球系列的恶性肺瘤)；脾大性红细胞增多或红细胞增多症(各种血球制品但以红细胞为主的恶性肿瘤)。淋巴瘤在腺体或淋巴系统的结节、血管网状物、结节、净化体液和生产抗感染的白血球的器官(具体地说是脾、扁桃体和胸腺)或淋巴细胞中生长。不同于往往被称为"非实体肿瘤"的白血病，淋巴瘤是"实体癌"。淋巴瘤也可以在特定的器官如胃、乳房或脑中出现。这些淋巴瘤被称为外源性(extranodal)淋巴瘤。把淋巴瘤细分为两类霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。Reed-Stemberg细胞存在于霍奇金淋巴瘤中，可按照这个诊断识别霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。混合型癌症包含几种类型的细胞。所述类型组分可以是在一个类内或来自不同的类。一些例子是鳞状腺恶性肿瘤；混合型中胚层肿瘤；癌肉瘤；畸胎癌。在此使用的术语"癌症，，包括恶性肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤的所述上述类。尤其是，术语癌症包括淋巴增生病症、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。更具体地，在此4吏用的所述术语指肝细胞癌、血肿、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌)、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤，结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。更优选地，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。甚至更优选地，所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。在制备药物的用途的其他实施方案中，所述药物除了包含本发明化合物之外，另外包含至少一种活性化疗剂。在某些实施方案中，本发明化合物可与有效治疗特定癌症的至少一种常规化疗药一起给药。可以同时(混合在一种剂型或在分开的剂型)或按顺序给药。如果按顺序地给药，茉莉酮酸酯衍生物可以在用另外的化疗剂治疗之前或之后给药。本发明化合物与常规药组合可以允许施用较低剂量的常规药，因而显著降低受治疗者遭到的副作用，同时仍然获得充分的化疗效果。药物组合物尽管本发明的杂环茉莉酮酸酯衍生物能单独地给药，4旦所期望的是这些化合物将以包含莉酮酸酯衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物的形式给药。优选地，在药物组合物中活性成分溶于任何可接受的脂质载体中(如，脂肪酸、油，以形成例如胶束或脂质体)。例如，脂质载体包括磷脂(如，卯磷脂)。进一步，依照本发明的优选实施方案，所述组合物另外包含至少一种其他的化疗剂。可以把本发明的药物组合物可以配制成用于各种给药途径，所述途径包括口服的、直肠的、经皮、肠胃外的(皮下的、腹膜内的、静脉内的、动脉内的、经皮和肌肉内的)、局部的、鼻内的、经由栓剂或经由透析。以在药物领域中众所周知的方法制备这样的组合物，所述组合物包含作为活性成分的如上文所描述的至少一种本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。术语"药学上可接受的"指美国联邦政府或州政府的管理机构批准的，或在美国药典或其他通常公认的药典中列出用于动物的、特别是用于人类的。在根据本发明制备药物组合物期间，活性成分通常与载体或赋形剂混合，所述载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体的材料。所述组合物可釆取如下形式片剂、丸剂、胶嚢剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁嚢剂、酏剂、混悬剂、分散剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如可达活性化合物重量10%的软膏、软胶嚢和硬胶嚢、栓剂、无菌可注射的溶液剂和无菌包装粉剂。所述载体可以是那些常规使用载体的任一种，仅受限于如溶解度、缺乏与本发明化合物的反应性的化学-物理因素以及给药途径。根据用于施用所述药物组合物的具体方法选择载体。一些合适的载体的例子包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸盐、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和曱基纤维素。其他药物载体可以是无菌液体，例如水、醇(如，乙醇)和油脂载体例如油(包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，56如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等)、磷脂(如，卵磷脂)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。盐溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体载体，尤其是用作可注射溶液。所述剂型另外包括诸如滑石、硬脂S吏镁和矿物油的润滑剂；润湿剂、抗氧化剂、表面活化剂、乳化剂和混悬剂；诸如曱基苯甲酸盐和丙基羟苯甲酸盐的防腐剂；甜味剂；调味剂、着色剂、缓冲剂(如，醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、润湿剂、抗菌剂、抗氧化剂(如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(如乙二胺四乙酸)、张力调节剂如氯化钠。也包括脂肪酸。为了制备固体组合物如片剂，主要的活性成分和药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当称这些固体预制剂组合物为均质时，意指活性成分完全均匀分散在所述组合物中，以便容易地把所述组合物再分成等效单位的剂量形式，如片剂、丸剂和月交嚢剂。然后，把这个固体预制剂再分成如上所描述类型的单位剂量形式，例如，所述单位剂量形式包含从O.l到大约500mg的本发明活性成分。可使用任何的方法来制备药物组合物。可通过湿法制粒、干法制粒、直接压片等制备固体制剂。本发明固体制剂可以被包衣或以其他方式混合以提供具有持续作用优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，其中后者是以包住前者的包膜形式。这两个组分可被肠溶层分开，所述肠溶层用来抵制胃内崩解且用来允许内组分完整穿入十二指肠内或被延迟释放。多种材料可用来作此类肠溶层或包衣,这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素的材料的混合物。其中可以加入本发明组合物的用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液、醇溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬液和用诸如棉籽物载体。用于吸入或隔离的组合物包括以药学上可接受的水溶剂或有机溶剂或它们的混合物形式的溶液和混悬液以及粉剂。液体组合物或固体组合物可以包含如上所描述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得局部的或全身性的效果。可以通过使用惰性气体使在优选药学上可接受的溶剂中的组合物雾化。可以从雾化装置直接吸入雾化溶液或把雾化装置连接到面罩塞条或间歇性正压呼吸机器。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物从以适当方式递送所述制剂的装置优选地口服或通过鼻给药。在本发明方法中使用的另一种制剂使用了皮肤递送装置("贴片")。这样的皮肤贴片可以用于可控量地提供本发明化合物的连续的或不连续的浸入。用于递送药物制剂的皮肤贴片的构造和使用，在本领域众所周知。在又一个实施方案中，所述组合物被制备用于局部给药，如，制成药膏剂、凝胶剂、滴剂或乳剂。对于使用如乳剂、凝胶剂、滴剂、药膏剂等等局部给药至身体表面，可以以有或没有药物载体的生理学上可接受的稀释剂形式制备和应用本发明化合物。本发明可被局部地或皮肤下地用于治疗癌症，例如，黑色素瘤。用于局部或凝力交基质形式的辅助剂可以包括以下各项，例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和木蜡醇。可选制剂包括本领域已知的鼻喷入剂、脂质体制剂、緩释制剂、控释制剂等。优选地以单位剂量形式配制所述组合物。术语"单位剂量形式"指适于作为人类受治疗者和其他哺乳动物单一剂量的物理离散单位，每个单位包含与合适的药物赋形剂结合的经计算以产生所需要的治疗效果的预定量的活性材料。在制备制剂时，在活性成分和其他成分混合之前，必需把活性成分磨细以提供适当的颗粒大小。如果活性化合物实质上是不溶的，通常把它磨成小于200目的颗粒大小。如果活性成分实质上是水溶性的，一^i通过研磨调整颗粒大小以使得在剂型内提供充分的均勻分布，如大约40目。所希望的是把本发明的药物组合物局部施用至需要治疗的区域；这可以通过例如^f旦不限于下述方式实现在手术时局部输注、局部应用，例如，与手术后伤口敷料结合，通过注射、借助于导管、借助于栓剂、借助植入物，其中所述植入物是多孔的、无孔的、或明胶状的材料。根据一些优选的实施方案，可通过例如经由注射器在肿瘤或肿瘤组织或肿瘤前期组织的位置直接注射给药。也可以以任何方〗更的途径施用所述化合物，例如通过输注或弹丸注射、经由上皮层(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等等)的吸收，并且可以和其他治疗活性剂一起给药。给药最好是局部性的，但也可以是全身性的。另外，所希望的是以包括脑内注射和鞘内注射在内的任何适当途径把本发明的药物组合物引入中枢神经系统；可以通过例如连接至贮器的脑内导管来帮助脑内注射。也可使用肺部给药，例如，通过使用吸入器或雾化器和含有雾化剂的制剂。以即时释放或控制释放系统递送本发明化合物。在一个实施方案中，输液泵可用于施用本发明化合物，例如，用于把化学疗法递送到特定器官或肿瘤的输液泵(见Buchwald等，1980,Surgery88:507;Saudek等，1989,N.Engl.J.Med,321:574)。在一种优选的形式中，本发明化合物与生物可降解的、生物相容的聚合植入物结合给药，该聚合移植物在所选择的位置在控制时段内释放所述化合物。优选的聚合材料的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯醋酸乙烯酯、共聚物及其混合物(见，Medicalapplicationsofcontrolledrelease(4空制释》文的医学应用)，Langer和Wise(编)，1974，CRC出版社，BocaRaton,Fla.)。在又一个实施方案中，可以把控制释放系统置于治疗靶附近，这样仅需要全身性剂量的一部分。此外，有时，药物组合物可以被配制成用于胃肠外给药(皮下注射、静脉注射、动脉内注射、经皮注射、腹膜内注射或肌肉注射)、且可以包括水的和非水的等渗无菌注射溶液，所述无菌注射溶液包含抗氧化剂、緩沖剂、抑菌剂、使制剂与预定受者的血等渗的溶质以及包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水的和非水无菌混悬剂。诸如石油、动物油、植物油或合成油的油剂和诸如脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐的脂肪酸盐以及适当的洗涤剂也可用于胃肠外给药。上述剂型也可用于直4^肿瘤内注射。此外，为了使注射位置的刺激减到最少或消除，所述组合物可以包含一种或多种非离子型表面活性剂。合适的表面活性剂包括如失水山梨糖醇单油酸酯的聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯和由环氧丙烷和丙二醇缩合生成的疏水性基质与环氧乙烷的高分子量加合物。胃肠外制剂可以提供在单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和管形瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在此条件下仅需要在使用之前直接加入用于注射的无菌液体载体，例如，水。从先前在本领域中描述和已知的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液剂和混悬剂。或者，可以把本发明茉莉酮酸酯衍生物用于例如leukophoresis和其他相关方法的血液透析，如血被以多种方法从受治疗者中抽出，通过柱/空心纤维膜、过滤筒等透析，然后体外用茉莉酮酸酯衍生物治疗，并被返回到随后治疗的受治疗者。此类治疗方法为本领域众所周知和所描述。例如，见Kolho等(J.Med.VIrol.1993，40(4):318-21);Ting等(Transplantation,1978，25(1):31-3);其内容通过引用整体合并于此。有效治疗包括癌症的特定病症或病状的本发明化合物的量取决于所述病症或病状的性质，并可用标准临床技术来测定。另外，可任选地使用体外试验以帮助确定最佳剂量范围。在制剂中应用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或病症的严重性，并且应该依照医师的判断和每个受治疗者的情况来决定。优选的剂量是在0.01-1000mg/kg体重的范围内，更优选地是从0.1mg/kg到100mg/kg和甚至更优选地是从lmg/kg到10mg/kg。可以从由体外或动物模型试验生物测定或系统获得的剂量反应曲线外推出有效剂量。在本发明中使用的当前优选药物组合物包括至少一种茉莉酮酸酯衍生物、醇(例如，乙醇)、磷脂(例如，卵磷脂)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸棕榈酸酯)、丙二醇；以及a-生育酚聚乙二醇。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含大约0.1|ig/ml到大约50昭/ml茉莉酮酸酯活性成分，优选地大约605|ig/ml;大约l-100pg/ml乙醇，优选地大约20jig/ml;大约l-100pg/ml丙二醇，优选地大约20吗/ml;大约l-100mg/ml卵磷脂，优选地大约30mg/ml;大约0.1-20mg/ml抗坏血酸棕榈酸酯，优选地大约lmg/ml，大约2mg/ml，大约5mg/ml或10mg/ml;以及大约0.1-20mg/mla-生育酚聚乙二醇，优选地大约0.4mg/ml或lmg/ml。提供下列实施例以便更完全地例示本发明的特定实施方案。但是，决不应把它们看作为限制了本发明的宽范围。本领域技术人员可以容易地想出在此所公开的原理的多种变化和变更，而不脱离本发明的范围。实施例材料及方法在实施例中使用的细胞毒性试验活细胞数量减少的测量通过CellTiter96水的非放射性的细胞增殖试-验(XTT细胞增殖试剂盒试'睑(Biologicalindustries,Beit-haemek,Israel))测定。在完成设定的实验后，把333吗/mlMTS(—种四唑化合物)和吩溱曱基硫酸盐(25jiM)加入到96孔平板中的每个孔，在37。C持续1小时。这可使其中脱氢酶还原在代谢活性细胞中的MTS的显色反应的显影。使用CERES900HDIELISA读数器(Bio曙TekInstruments,Inc，HighlandPark,VT)在490nm波长下测量可溶的MTS缩曱产物。光密度(OD)的百分比与培养基中活细胞的数目成正比。以下列方式计算细胞毒性(％):[(对照细胞的OD-药的OD-治疗细胞)/对照细胞的OD]xlOO。实施例l:茉莉酮酸酯衍生物Al-A6、B1和B2对白血病细胞的细胞毒性对比茉莉酮酸酯衍生物Al-A6、Bl和B2的细胞毒性和先前研究的茉莉酮酸酯、茉莉酮酸曱酉旨(MJ)的细胞毒性。在Molt-4(人类急性淋巴母细胞性白血病细胞系)中测定每种化合物的细胞毒性。实發没置在％孔平板中接种Molt-4淋巴性白血病细胞(1.5xl0V孔)，并且加入O.l-lmM浓度范围的茉莉酮酸酯衍生物，培养24小时。每个实验点进行3个平行。未处理的细胞用作对照。把测试化合物制备为在二曱基亚石风(DMSO)中的100mM储备液。在培养基和DMSO中进行稀释，以使得在每个孔中DMSO的最大浓度是0.5%。这个DMSO浓度本身不会影响任何细胞系的成活力。如上所描述的测定细胞毒性和光密度。结果对比新的衍生物的细胞毒性和茉莉酮酸曱酯的细胞毒性。在O.l-lmM浓度下进行的第一轮筛选确定了几种化合物比茉莉酮酸曱酯有效(见图1A和图1B一匕合物Al、A2、A3、A4、A5和A6),且几种化合物(化合物Al、A3、A4、A5和A6)甚至在0.1mM浓度下非常有效。于是，在0.01-O.lmM的较低浓度下进行第二轮筛选。如图2所示，所有的测试的化合物都比茉莉酮酸甲酯有效，最有效的衍生物是化合物Al、A3、A4和A6。在第三轮筛选，表明最有效的化合物A3和A4显著地比茉莉酮酸曱酯有效。汇总所述化合物的细胞毒性的结果概括成图3和表1。每个重复进行3个平行。表l一在MoIt-4细胞中不同浓度的茉莉酮酸酯衍生物的细胞毒性(相比于对照的抑制％)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>实施例2:化合物A3和A4选择性对抗癌细胞实验没置在不同浓度的茉莉酮酸曱酯(MJ-在美国6,469,061中公开)和浓度为0.001、0.01、0.1和0.5mM的本发明化合物A3和A4的存在下，在％孑L平板中培养Molt-4(白血病)细胞(2.5x10"ml)和正常的末梢血淋巴细胞(PBL，2xl()5/ml)—天。在一些实验中，PBL与0.8吗/ml植物血球凝集素(PHA)和5ng/mlTPA—起预培养48或24小时以诱导其进入细胞周期。这些细胞增殖与癌细胞的类似，使得比较更有效。按如上所描述的测定表示活细胞的光密度。结果下面，在下表2中示出IC2o和ICso水平。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>*~20次重复^A3和A4，两次重复根据先前报导的数据，MJ对Molt-4细胞是细胞毒性的且对正常淋巴细胞几乎无毒。发现化合物A3对Molt-4细胞是有毒的(IC5(^0.05mM),而对正常淋巴细胞(-PHA/TPA)的毒性非常低(IC2(r0.03mM,未达到1<:5()值)。同样地，发现化合物A4对Molt-4细胞是有毒的(IC5(r0.045mM),同时在有或没有PHA/TPA的正常淋巴细胞中细胞毒性是(IC2(T〈0.01-0.025mM，使用浓度至0.5mM时，未达到ICso值)。如图4A和4B所示，存在允许化合物A3和A4杀死白血病细胞而不对正常淋巴细胞施加实质性的影响的合适的治疗窗口。所得结果说明了本发明化合物对癌细胞发挥选择性的细胞毒效应而基本不影响正常细胞的能力。实施例3-低聚物茉莉酮酸酯衍生物对白血病细胞的细胞毒性在3种癌细胞系中测试新的MJ衍生物Cl和C2的细胞毒性A)Molt4-人类急性淋巴性白血病细胞系B)CT26-鼠科结肠癌细胞系C)MCF7-人类的乳腺癌细胞系也在从健康供体获得的正常淋巴细胞(PBL)中测试新的衍生物。在下面列出实验设置以及对于不同细胞系的所获得的IC50值。实验没置通过ficoll-hypaque密度梯度离心从健康供体的外周血中把单核细胞离析出来。单核细胞被允许附着于塑料盘子上以除去巨噬细胞。细胞密度如下Molt-4(每孔100(iL中2.5><104个细胞)、CT26(每孔100pL中5xl03个细胞)、MCF7(每孔100pL中5xl()3个细胞)和PBL(每孔lOOpL中1.5><105个细胞)被很好地接种在96孔平板中。允许粘附细胞(CT26和MCF7)粘附过夜。加入浓度从0.005-0.5mM的MJ-衍生物，培养24小时。每个实验点进行3个平行。未处理的细胞用作对照。按如上所描述的制备MJ-衍生物储备液。结果在下面的表3中示出化合物C1和C2对各种细胞系的IC50值。化合物C3是不可溶的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例"茉莉酮酸酯衍生化合物B3的选择性评价化合物B3在下述细胞中的细胞毒性1)Molt-4细胞(转化细胞的体外模型)；2)PBL(正常细胞的体外模型)；以及3)PBLCLL-从慢性淋巴细胞性白血病受治疗者采集的末梢血淋巴细胞(体外转化细胞的体外模型)。实發没置从健康供体的周边血把单核细胞离析出来，并按如上所描述的进行处理。在没有PHA和TPA下预培养非粘连PBL。如上所描述在96孔平板中接种Molt-4和PBL细胞。加入浓度为0.0025-lmM的化合物B3,培养24小时。每个实验的重复次数用n表示。未处理的细胞用作对照。把测试化合物B3制备为在100%DMSO中的lOOmM储备液，并按以上所描述制备培养基中的稀释液。按以上所描述测定光密度和细胞毒性百分比。如图5所示，化合物B3在各种测试的浓度中对被测试的癌细胞展示出选择性的细胞毒性。表4列出在不同细胞培养基中达到50%细胞毒性(IC5o)的所需要的化合物B3的浓度。表4B3在癌细胞和正常细胞培养基中的IQo值细胞系生物体细胞系起源IC50(mM)Molt國4人类T原淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞-f生白血病120.07CIX人类PBL,慢性淋巴细胞性白血病140.25MDA*人类上皮癌，乳腺癌，腺癌NCIH460人类肺癌，恶性肿瘤，大细胞肺癌3>1B16小鼠皮肤癌，黑素瘤60.7HTB38人类上皮癌，结肠癌，结肠直肠腺癌3>1PC3人类上皮癌，前列腺癌，腺癌LNCaP人类上皮癌，前列腺癌，恶性肿瘤4>1PBL人类PBL，健康供体121纤维原细胞人类纤维原细胞2>0.565MDA*-(MDA-MB-231)结论化合物B3在敏感细胞系Molt-4上的ICs。为0.07mM。下一个对化合物B3较敏感的细胞是从CLL受治疗者获取的PBL。所得结果说明了化合物B3对癌细胞发挥选择性的细胞毒效应而基本不影响正常细胞的能力。实施例5:不同批化合物B3对Molt-4细胞系的细胞毒性比较不同批的化合物，显示在Molt-4中所有标本具有相同的细胞毒性。在Molt-4细胞中B3的平均ICso值是0.06mM。在不同的细胞系中B3-IV-故用于细胞毒性评估。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例6-茉莉酮酸酯衍生物在体外模型系统和体内模型系统中的影响在体外模型系统中研究了茉莉酮酸酯衍生物对采自健康供体和采自CLL受治疗者的血液的影响，且在体内模型系统中通过IV和PO给药至在几种小鼠癌模型(B16、CT26和EL4)中的小鼠。所述化合物以药物组合物的形式给药，下面概括成表6。结构式I是当前优选的结构式。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>EtOH-乙醇PG-丙二醇PC-卵磷脂AAP-抗坏血酸棕榈酸酯a-TPh-a-生育酚聚乙二醇实施例7-茉莉酮酸曱酯和化合物B3对ATP消耗的影响在Molt-4细胞系中使用ATP试剂盒和光度计(参考Celltiter-GloLuminescentcellviabilityassay(细月包活力i式-验)，Promega，4戈号G7571)研究茉莉酮酸曱酯和化合物B3对ATP水平消耗的影响。细胞制备:在96孔不透光有壁的平板中接种细胞(Molt-4)。细胞数(在100^L体积/孔中)是5x104个细胞/孔。对照孔含有无细胞的100)iL介质(背景发光)。使用下列的培养基在37°C、6%(302下进行培养RPMI1640、10%FCS、2mML-谷氨酰胺和青霉素200U/ml、200|ig/ml链霉素或等同物。对于细胞成活力试-睑，在不存在或存在0.05-4mM本发明的茉莉酮酸曱酯或几种茉莉酮酸酯衍生物下，细胞被培养12分钟到24小时。试剂制备:使CellTiter-Glo⑧緩冲剂和冻干底物融解并平衡至室温。所述緩沖剂与所述底物涡旋混合1分钟。处理:把茉莉酮酸甲酯制备成在100%乙醇中的500mM的储备液。在培养基中进行稀释。每次稀释中使用同样浓度的乙醇(10%),使得在每个孔中的乙醇终浓度是0.6%。这个乙醇浓度本身不会影响Molt-4细胞系的成活力。按如上所描述的制备在DMSO中的化合物B3的储备液。以相同体积即，6pL把化合物B3加入到每个孔，得到成比例的终浓度(0.05、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4mM)。每个实验点进行n次，表5列出如此获得的化合物B3和茉莉酮酸曱酯的ICso值。平板被平衡至室温[25。C]，保持30分钟。通过在培养基中制备lpMATP，可以制作ATP标准曲线。在培养基[1)iM-1OnM]中进行10倍连续稀释。然后在每个孔中转移入100|iL。并在每个孔(有或没有细胞)中加入100nL体积的CellTiter-Glo⑧试剂。所得内含物在轨道振荡器上混合2分钟以诱导细胞胞溶。允许所述平板在luminoskan中25。C培养10分钟以稳定发光信号。通过Recordluminescence[Thermo-LuminoskanAscent]或等同物读取结果，积分时间2000毫秒/孔，消隐时间(blankingtime)5%。每个实验进行3次。按如上所描述的测定细胞毒性百分比。所得结果在图7和表7中示出。正如所示出的那样，l小时暴露期间导致ATP消耗的IC5o与茉莉酮酸甲酯的类似。用化合物B3与Molt-4培养24小时以上时引起细胞毒性的ICs。与ATP消耗和茉莉酮酸曱酯的细胞毒性相比低9倍。不希望被任何特定的机理或理论约束，预期ATP消耗可能是化合物B3影响细胞的细胞毒性的另外途径。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>实施例8~^成茉莉酮酸甲酯从Aldrich购买。化合物C3:在0。C以及氩保护气氛下，逐滴地把在无水CH2Cl2(10mL)中的氯化茉莉酯(Jasmonylchloride)溶液加入到在吡啶(5mL)中的葡萄糖(144mg,0.799mmol)的搅拌溶液中，所得反应混合物在0。C搅拌0.5小时，允许其被加热至室温，然后进一步搅拌12小时。然后把溶剂蒸发，用EtOAc稀释和用NaHC03饱和溶液洗涤(x2)所得的残留物。所得的有机层用盐水洗涤、经Na2S04干燥、然后在真空中浓缩。用葡聚糖凝胶LH20(CHCl3/曱醇，1:l)纯化所得的残留物，从而得到褐色油状的化合物C3(379mg，36%)。尽管已经例示和描述本发明的特定实施方案，但应清楚，本发明不限于在此所描述的实施方案。本领域技术人员应明白，多种更改、改变、变化、替代和等效形式不脱离下述的权利要求所描述的本发明的精神和范围。化合物B3:在0。C以及氩保护气氛下，把EDCI(109mg,0.571mmol)加入到在无水CH2Cl2(10mL)中的茉莉酮酸(80mg，0.381mmo1)、催化量的DMAP和化合物1(77mg，0.393mmol)的搅拌溶液中。所得反应混合物在0。C搅拌2小时，允许其被力口热至室温，然后进一步搅拌12小时。把所得混合物倒入NaHC03饱和溶液(2x20mL),然后用CH2Cl2萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤、经Na2S04干燥、然后在真空中浓缩。用VLC(EtOAc/石油醚，1:9)纯化所得的残留物，从而得到无色油状的化合物10(91mg，62%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>尽管已经例示和描述本发明的特定实施方案，但应清楚，本发明不限于在此所描述的实施方案。本领域技术人员应明白，多种更改、改变、变化、替代和等效形式不脱离下述的权利要求所描述的本发明的精神和范围。权利要求1.一种由下式I结构表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物其中n为0、1或2；R1选自氢、未取代的或取代的C1-C12烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、OR8和NR9aR9b；R2选自氢、未取代的或取代的C1-C12烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、NR9aR9b、NHCOR10和NHSO2R11；R3、R4、R5、R6和R7每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C12烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8和NR9aR9b；其中C9和C10之间的键可以为单键或双键；并且R8、R9a、R9b、R10和R11每个都独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C12烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，R9a和R9b与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。2.如权利要求1所述的化合物，其中W是OH。3.如权利要求1所述的化合物，其中R'是OCH3。4.如权利要求1所述的化合物，其中R'是NR^R9、5.如权利要求4所述的化合物，其中R^是氢，并且11%选自未取代的或取代的C,-d2烷基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基。6.如权利要求4所述的化合物，其中R^和R^与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。7.如权利要求1所述的化合物，其中W选自芳基、NR^R"、NHCOR^和NHS02R11。8.如权利要求1所述的化合物，其中F^是苯基。9.如权利要求1所述的化合物，其中le是NHCOR10，其中R"是芳基或杂芳基取代的d-Cu烷基。10.如权利要求1所述的化合物，其中C9和d。之间的键为单键，并且R3、R4、R5、R6和R7每个都为氩。11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自12.—种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和作为活性成分的根据权利要求1所述的化合物。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药的形式。14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物是适于下述给药的形式口服、胃肠外、经皮、局部或直肠给药、吸入给药、经由栓剂给药或经由透析给药。15.—种用于抑制癌细胞增殖的方法，其包括用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物接触所述癌细胞。16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物的癌症。17.如权利要求16所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。18.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肺瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。20.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。21.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。22.—种用于治疗受治疗者癌症的方法，其包括为受治疗者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。23.如权利要求22所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。24.如权利要求23所述的方法，其中所述受治疗者是人类。25.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状^^癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。26.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横故肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和、淋巴瘤的造血系统恶性肺瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。27.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。28.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。29.下式I的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物，制备用于治疗癌症的药物的用途a)其中n为0、1或2;R"选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C:环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、ors和nr^r^W选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、or8、nr9ar9b、nhcor丄。和NHS02R";r3、r4、r5、116和r"每个都独立地选自氢、未取代的或取代的crc12烷基、未取代的或取代的c3-c8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr^r9、其中c9和do之间的^t可以为单^t或双^t;并且r8、r9a、r9b、111()和r"每个都独立地选自氢、未耳又代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的CVC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，1^和仗％与它们连接的氮一起形成任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。30.—种由下式IIA结构表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物(IIA)其中n在每次出现时独立地为0、l或2;W是下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>W在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的cvc!2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、or8、氧代和nr9^，r3、r4、r5、116和R7在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr"r，其中C9和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；并且r8、11%和11%在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的CVC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，r^和r^与它们连接的氮一起形成任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。31.如权利要求30所述的化合物，其中W是氧代。32.如权利要求30所述的化合物，其中Q和do之间的键为双键，r3、r4、r5、R6和R7每个都为氢。33.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物由下式iii结构表34.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物由下式b3结构表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>35.—种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的如权利要求30所述的化合物。36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药的形式。37.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物是适于下述给药的形式口服、胃肠外、经皮、局部或直肠给药、吸入给药、经由栓剂给药或经由透析给药。38.—种用于抑制癌细胞增殖的方法，其包括用治疗有效量的如权利要求30所述的化合物接触所述癌细胞。39.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物的癌症。40.如权利要求39所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。41.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。42.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肺瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。43.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。44.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自包括'淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。45.—种用于治疗受治疗者的癌症的方法，其包括为受治疗者施用治疗有效量的如权利要求30所述的化合物。46.如权利要求45所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。47.如权利要求46所述的方法，其中所述受治疗者是人类。48.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。49.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、"交质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。50.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。51.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。52.下式IIA的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物，制备用于治疗癌症的药物的用途f在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR"R，R3、R4、R5、116和R"在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取^代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR4pNR9aR9b;其中C9和C!。之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及R8、1^和11%在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的CrQ环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，119￡1和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。53.—种用于治疗癌症的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的下列结构式IIB的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物卿其中n为0、1或2;R1是天然的或非天然的氨基酸或肽；R"选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的CrC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b;R3、R4、R5、仗6和117每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-C12烷基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR^。NR9aR9b;其中C9和do之间的键可以为单键或双键；以及R8、1^和11%每个都独立地选自氢、未取代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，119!1和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。54.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述氨基酸选自亮氨酸和色氨酸。55.如权利要求53所述的药物组合物，其中f是氧代。56.如权利要求53所述的药物组合物，其中C9和d。之间的键为双键，并且R3、R4、R5、R6和R7每个都为氢。57.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述活性成分由下式III结构表示。58.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述活性成分由下式B1或B2的结构表示。59.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述组合物是适于下述给药的形式口服、胃肠外、经皮、局部或直肠给药、吸入给药、经由栓剂给药或经由透析给药。60.—种用于抑制癌细胞增殖的方法，其包括用如权利要求53所述的药物组合物接触所述癌细胞。61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物的癌症。62.如权利要求61所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。63.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。64.如权利要求63所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、"交质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。65.如权利要求63所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。66.如权利要求63所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。67.—种用于治疗受治疗者癌症的方法，其包括为受治疗者施用如4又利要求53所述的药物组合物。68.如权利要求67所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。69.如权利要求68所述的方法，其中所述受治疗者是人类。70.如权利要求67所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述的转移瘤。71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。72.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。73.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。74.下式IIB的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物，制备用于治疗癌症的药物的用途其中n为0、1或2;R1是天然的或非天然的氨基酸或肽；W选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的CrC8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b;R3、R4、R5、116和R7每个都独立地选自氢、未取代的或取代的CrC12烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或耳又代的杂芳基、0RS和M^R^其中C9和C川之间的键可以为单键或双键；以及R8、R^和RM每个都独立地选自氬、未取代的或取代的C,-C!2烷基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，r^和rm与它们连接的氮一起形成任选含有环。75.—种由下式IV结构表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物其中n在每次出现时独立地为0、l或2;p为2、3、4、5或6;r^选自连接体，其选自-o-、聚氧C,-d2亚烷基和糖部分；r"在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的CrQ环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、or8、氧代和nr9^9、r3、r4、r5、116和W在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr^r91^其中c9和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及r8、r"和i^b在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，r^和rm与它们连接的氮一起任选含有选自o、n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。76.如;k利要求75所述的化合物，其中所述R/为-0-，并且p为2。77.如权利要求75所述的化合物，其中所述R1为-0(CHrCH2-0)m-，其中m是l到20的整数，并且p为2。78.如权利要求75所述的化合物，其中所述Ri是糖部分。79.如权利要求75所述的化合物，其中所述W是氧代。80.如权利要求75所述的化合物，其中Q和Cu)之间的键为双键，并且R3、R4、R5、R6和R7每个都为氢。81.如权利要求75所述的化合物，其中所述化合物由下式V结构表\(V)&82.如权利要求81所述的化合物，其中所述化合物由下式Cl或C2的结构表示。83.如权利要求75所述的化合物，其中所述化合物由下式VI结构表其中R由下式表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如上所定义。84.如权利要求83所述的化合物，其中R是下式的基团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>85.—种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和作为活性成分的如权利要求75所述的化合物。86.如权利要求85所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药的形式。87.如权利要求85所述的药物组合物，其中所述组合物是适于下述给药的形式口服、胃肠外、经皮、局部或直肠给药、吸入给药、经由栓剂给药或经由透析给药。88.—种抑制癌细胞增殖的方法，其包括用治疗有效量的如权利要求75所述的化合物接触所述癌细胞。89.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物的癌症。90.如权利要求89所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。91.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。92.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘤、肝胚细胞瘤、4黄紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。93.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳&泉癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。94.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。95.—种用于治疗受治疗者癌症的方法，其包括为受治疗者施用治疗有效量的如权利要求75所述的化合物。96.如权利要求95所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。97.如权利要求96所述的方法，其中所述受治疗者是人类。98.如权利要求95所述的方法，其中所述癌症选自淋巴增生性障碍、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌以及所有上述癌的转移瘤。99.如权利要求95所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、肝细胞瘸、肝胚细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、成神经节细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋乳头肌肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸瘤、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和大细胞肺癌的肺癌、膀胱癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤的造血系统恶性肺瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。100.如权利要求95所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卯巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。101.如权利要求95所述的方法，其中所述癌症选自包括淋巴性白血病的白血病、肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。102.下式IV的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物，制备用于治疗癌症的药物的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中n在每次出现时独立地为0、1或2;p为2、3、4、5或6;R^为选自下述組的连接体-O-、聚氧CVd2亚烷基和糖部分；W在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-d2烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR^R9^R3、R4、R5、116和W在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的CrCn烷基、未取代的或取代的Q-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR4pNR9aR9b;其中C9和do之间的键在每次出现时独立地为单键或双键；以及R8、11"和11%在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-Ci2烷基、未取代的或取代的Q-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，11%和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。全文摘要本发明涉及新的茉莉酮酸酯衍生物、制备它们的方法、包含此类化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的使用方法，尤其是用作预防和治疗癌症的化学治疗剂。文档编号C07D277/00GK101326172SQ200680046159公开日2008年12月17日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月7日发明者克里斯汀·曼格,艾德里安·哈瑞尔,马科斯·赫茨伯格申请人:思珀药品有限公司