茉莉酮酸酯化学衍生物、其药物组合物及使用方法

专利名称：：茉莉酮酸酯化学衍生物、其药物组合物及使用方法茉莉酮酸酯化学衍生物、其药物组合物及使用方法发明领域本发明涉及下述领域茉莉酮酸酯衍生化合物、它们的制备方法、包含此类化合物的药物组合物及特别是作为治疗癌症的化学治疗剂来使用这些化合物和组合物的方法，所述癌症特别是哺乳动物、尤其是人类的癌症。发明背景茉莉酮酸酯(jasmonates)是由亚麻酸经硬脂酸途径(octadecanoidpathway)得到的一类植物应激激素，其微量存在于许多可食用植物中。应激激素如茉莉酮酸酯在植物中产生，在应激(例如极端UV辐射、渗透休克、热休克和病原体入侵)时被释放以引发各种以适当反应结束的级联。茉莉酮酸酯成员的例子如茉莉酮酸(jasmonicacid)和茉莉酮酸曱酯(methyljasmonate)，所述茉莉酮酸对应答损伤时的细胞内信号传递至关重要，所述茉莉酮酸甲酯在应答创伤或病原体侵袭时诱导蛋白酶抑制剂以低浓度积累。茉莉酮酸酯治疗哺乳动物癌症的用途已在美国专利第6,469,061号中被公开，其内容通过引用整体结合入本文。在美国专利第6,469,061号中，指出茉莉酮酸酯对于产生自胸腺、前列腺、皮肤和血液癌的各种类型人类癌细胞有直接的细胞毒性。当茉莉酮酸酯引起人类白血病Molt-4细胞死亡时，其不损害正常'淋巴细胞。在美国专利第6,469,061号中，指出一种茉莉酮酸酯化合物(特别是茉莉酮酸曱酯)对预防小鼠淋巴瘤发展有效。也可见Fingrut,O.和E.Flescher.2002."Plantstresshormonessuppresstheproliferationandinduceapoptosisinhumancancercells"("才直物应激;敫素承卩制人类癌细月包增殖并引发程序性细胞死亡")，Leukemia16:608-616(2002)。随后收集的数据同样表明茉莉酮酸酯不损伤健康的红血球(见WO02/080890,其内容通过引用整体并入本文。)。PCT国际专利公布WO2005/054172公开了新型卣化茉莉酮酸酯衍生物、包含此书t生物的药物组合物及它们减少癌细胞生长及治疗癌症的用途。通过羧基与氨基酸轭合的茉莉酮酸在自然界存在(PlantHormones,DaviesPJ,编,KluwerAcademicPublishers,London,2004,pp.618,620)。若干茉莉酮酸-氨基酸轭合物已被合成制备。所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸(JikumaruY.等Biosci.Biotechnol.Biochem.68,1461-1466,2004)。茉莉酮酸酯化合物的药理活性使其成为引人注目的用于癌症治疗的化学治疗剂候选物。只有极少茉莉酮酸酯衍生物在本领域已被报道(例如，见Ishiietal.,Leukemia,1-7(2004);Seto等Biochem.Biosc.&Biotech.63(2)，(1999);Hossain等Biochem.Biosci.&Biotech.68(9)，1842，(2004)1-7(2004))。存在一种未满足的需求，即开发作为对恶性细胞有高度特异性的有效化学治疗药物的茉莉酮酸酯衍生化合物。发明概述本发明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物。优选的茉莉酮酸酯衍生物由式I的通用结构所表示。其它优选的茉莉酮酸酯衍生物是结构1_11所表示的具体衍生物。这些化合物中某些明显比U.S.6,469,061和WO2005/054172中公开的化合物更有效。所述新型衍生物对癌细胞发挥选择性细胞毒性，而对正常细胞无损害。同样，本发明化合物可用于抑制癌细胞增殖和治疗多种癌症。在一个实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物由式I结构所表示，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，及它们的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，A选自由以下组成的a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;W选自由以下组成的组:a)杂芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>d)当r3、r4、r5、116和117中至少一个是卣代烷基或当rS和P^与它们所连接的碳共同形成C3-C8环烷基或被囟素取代的C3-C8环烷基时，R1可进一步代表氢或未取代或取代的d_C,2烷基；f选自由以下组成的组氢、未取代或取代的d-C,2烷基、未取代或取代的C3-Q环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8、氧代和顺9;111%;R3、R4、R5、116和R各自独立地选自由以下组成的组氩、卣素、未取代或取代的C,-C,2烷基、未取代或取代的d_C12卣代烷基、未取代或取代的Q-Cs环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8和NR9aR9b;或R5和R6与它们所连接的碳共同形成C3-C8环烷基或被囟素取代的C广C8环烷基；或W和W之一代表与Q键合的氧原子，从而分别形成含氧的6或5元杂环；其中C9和do之间的键可以是单键或双键；R8、！^a和R^各自独立地选自由以下组成的组氢、未取代或取代的Cj-Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、葡糖基，或R^和R^与它们所连接的氮共同形成未取代或取代的任选包含一个或多个其它杂原子(选自O、N和S)的杂环或杂芳环；RW选自由以下组成的组氢、未取代或取代的d-Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；R11和1112各自独立为氢或羟基保护基团；1113是羧基保护基团；R"是天然或非天然氨基酸的残基；n选自0、1和2;m是l到20的整数；且p是l到12的整数。在一个目前优选的实施方案中，式I中基团A是COR1。在一个实施方案中，Ri是杂芳氧基，优选喹啉氧基(quinolinyloxy)。在另一个实施方案中，R1是由结构-0[(CH2)pO]m-R12表示的聚氧化亚烷基，例如结构-0(CH2-CH2-0)m所表示的聚乙二醇，其中m是1到20的整数。目前优选的m值是4。基团R^代表氢或羟基保护基团(例如三烷基曱硅烷基羟基保护基团)。在另一个实施方案中，W是下式代表的基团基团1113可以是任何羧基保护基团，例如曱基，合起来形成曱基酯基团。基团R"代表任何天然或非天然氨基酸的残基。目前优选的氨基酸是亮氨酸。然而，此处定义的和此领域技术人员已知的任何其它天然和本非天然氨基酸可掺入本发明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物中。在另一个目前优选的实施方案中，式I中基团A是0-CORW,其中R1G是未取代或取代的d-C12面代烷基，例如曱基。在另一个目前优选的实施方案中，式I中基团A为OR11,其中R"是氢或羟基保护基团如三烷基曱硅烷基羟基保护基团。在一个目前优选的实施方案中，式(I)中W是氧代(=0)。在另一个目前优选的实施方案中，式I中f是OR8，其中R8是未取代或取代的C广C,2卣代烷基,如曱基。在一个目前优选的实施方案中，RS和W与它们所连接的碳(即C9和C10)共同形成C3-C8环烷基或被一个或多个由素原子取代的C3_C8环烷基。在一个具体实施方案中，RS和RS共同代表C(Hal)2基团(其中Hal是卣素)，而且与C9和Cu)共同形成卣素取代的环丙基。在另一个实施方案中，R3、R4、R5、116和W各自是氢。在另一个实施方案中，C9和Cu)之间的键是单键，且R3、R4、R5、W和W各自是氢。在另一个实施方案中，W代表与Q键合的氧原子，从而形成含氧的5元杂环。式I化合物的具体例子包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另一方面，本发明涉及式11结构所示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、非对映异构体，及它们的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>如此处阐明，出人意料的发现所述化合物是一种高效和高选择性的细胞毒剂，对表现出对癌细胞的选择性细胞毒性，而对正常细胞几乎没有作用。由此，与美国专利6,469,061所公开的茉莉酮酸酯葡糖基衍生物相比，化合物11具有惊人的更出众的性质。本发明也涵盖包含药学可接受载体和作为活性成分的一种或多种本发明化合物(它们被通式I的任一个或式1-11的任何具体化合物表示，如上面所述的)的药物组合物。本发明药物组合物可以以本领域已知的任何形式提供，例如以适于口服给药(如溶液、悬浮液、糖浆、乳剂、分散体、悬浮液、片剂、丸剂、胶嚢、弹丸、颗粒和粉末)、胃肠外给药(如静脉内、肌肉内、动脉内、经皮、皮下或腹膜内)、局部用药(如药膏、凝胶、乳油)、吸入给药或经由栓剂给药的形式。优选的，在本发明的药物组合物中，活性成分被溶解于任何可接受的脂质载体。进一步地，依照本发明的优选实施方案，茉莉酮酸酯衍生物与至少一种其它化学治疗剂共同给药。茉莉酮酸酯衍生物和所述至少其它化学治疗剂可同时给药(以相同或独立剂型)，或者它们可以以任何顺序先后给药。本发明另外提供一种抑制癌细胞增殖的方法，包括以治疗有效剂量的、本文所描述的通式I或式1-11的任何化合物接触癌细胞。在一些实施方案中，所述化合物在药物组合物中给药。另外，本发明提供治疗受治疗者的癌症的方法，通过将治疗有效剂量的、本文所描述的本发明化合物施用至受治疗者。优选地，所述化合物为通式I中任一个和具体式1-11中任一个所代表的化合物中的t"个或多个。在某些实施方案中，化合物在药物组合物中给药。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，优选人类。另外，本发明涉及根据本发明的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一个中的化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。本发明化合物具有抗多种癌症的活性，包括恶性肺瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肺瘤。对治疗敏感的肿瘤的具体类别包括淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。对治疗敏感的肿瘤的具体类型包括肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒状乳头肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、肺癌(包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。根据某些实施方案，待治疗癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、头颈癌、肾癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。根据示例性实施方案，待治疗癌症选由以下组成的组乳腺癌、肾癌、胃癌、包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤和结肠癌。本发明的茉莉酮酸酯衍生物明显比U.S.6,469,061和WO2005/054172中公开的化合物更有效。它们显示出预料不到的、对恶性细胞高度特异性的细力包毒岁文应。本发明的进一步实施方案和完整的适用范围将通过下文给出的详细描述而变得显而易见。然而，应理解，表明本发明优选实施方案的详细描述和具体实施例仅作为示例说明给出，因为根据此详细描述，本发明精神和范围内的各种改变和调整对于本领域技术人员将变得显而易见。附图简述图1:显示在成淋巴细胞白血病细胞(Molt-4)和外周血液淋巴细胞(PBL)中，浓度递增(0.01-0.5mM)的化合物9(图1A)和11(图1B)的细胞毒性活性。细胞毒性(％)对化合物浓度作图。图2:显示化合物9引起CT-26结肠癌细胞ATP水平降低的能力。描绘了在不同培养基中培养3小时后，细胞内ATP水平的下降；描绘了具有高(28mM)或低(2mM)葡萄糖浓度的低浓度(0.2mM)或高浓度(0.5mM)化合物9。图3:显示化合物9减少肺B16黑素瘤细胞向肺的实验性体内转移的能力。描绘了对照组未治疗小鼠、第二组用化合物9治疗的小鼠和第三组用紫杉醇治疗的小鼠的肺重量。发明详述本发明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物。优选的茉莉酮酸酯衍生物由式I的通式所表示。其它优选的茉莉酮酸酯衍生物是结构式1-11所表示的具效，而且对癌细胞(如淋巴细胞、癌细胞和乳腺癌细胞)发挥选择性细胞毒性，而对正常细胞有很小的影响。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的普遍结构所代表的茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，及它们的混合物。多晶型物其中，A选自由以下组成的组:a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;R"选自由以下组成的组:a)杂芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基团d)当R3、R4、R5、116和117中至少一个是卣代烷基或当115和116与它们所连接的碳共同形成C3-C8环烷基或被卣素取代的C3-C8环烷基时，R1可进一步代表氢或未取代或取代的d-C,2烷基；W选自由以下组成的组氢、未取代或取代的d-(:12烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8、氧代和^^11%;R3、R4、R5、116和R各自独立地选自由以下组成的组氢、卣素、未取代或取代的C,-<:12烷基、未取代或取代的C,-C12卣代烷基、未取代或取代的C3-Cg环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR、NR9aR9b;或R5和R6与它们所连接的碳共同形成一个C3-C8环烷基或被卣素取代的C3-Cs环烷基；或115和116之一代表与C6键合的氧原子，从而分别形成含氧原子的6或5元杂环；其中C9和C,o之间的键可以是单键或双键；R8、R"和R^各自独立地选自由以下组成的组氬、未取代或取代的C!-Ci2烷基、未取代或取代的C3-Q环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、葡糖基，或R^和R^与它们所连接的氮共同形成未取代或取代的任选包含一个或多个其它杂原子(选自O、N和S)的杂环或杂芳环；R"选自由以下组成的组氢、未取代或取代的C,-d2烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；R11和R12各自独立为氢或羟基保护基团；R"是羧基保护基团；R14是天然或非天然氨基酸的残基；n选自0、1和2;m是l到20的整数；且p是1到12的整数。在一个目前优选的实施方案中，式I中基团A是COR1。在一个实施方案中，Ri是杂芳氧基，即本文描述的与氧连接的杂芳基部分。目前优选的杂芳氧基基团是喹啉氧基。在另一个实施方案中，R1是结构-0[(CH2)pO]m-R"所表示的聚氧化亚烷基，其中m和p如上为式I所描述。例如，聚氧化亚烷基可以是聚氧化d-d2亚烷基，即，当P是1-12的整数时。聚氧化d-C12亚烷基的一个非限制性例子为结构-0(CH2-CH2-0)m-(其中m是1-20的整数)所代表的聚乙二醇。目前优选的m值为4。基团1112代表氢或羟基保护基团。可以使用此处所述或本领域技术人员已知的任何羟基保护基团，例如曱硅烷基(如三烷基甲硅烷基、三芳基曱硅烷基、二烷基芳基曱硅烷基、二芳基烷基曱硅烷基等)、C!-C4烷基、画CO画(C广C6烷基)、-802-(<:广(:6烷基)、-S02-Ar、-CO-Ar(其中Ar为本文定义的芳基)和-CO-(d_Ce烷基)Ar(如羧基千基基团)。目前优选的R12羟基保护基团为曱硅烷基保护基团如三烷基曱硅烷基羟基保护基团(如叔丁基二曱基曱硅烷基)。在另一个实施方案中，W是下式代表的基团基团R"可以是任何羧基保护基团，例如烷基(如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等)。基团R"代表任何天然或非天然氨基酸的残基。本文定义的和本领域技术人员已知的任何天然或非天然氨基酸可被掺入本发明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物中。在另一个目前优选的实施方案中，式I中基团A是0-COR,其中R1G是未取代或取代的C,-d2烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等。在另一个目前优选的实施方案中，式I中基团A为OR11，其中R"是氬或上面定义的羟基保护基团。目前优选的R11羟基保护基团为曱硅烷基保护基团如三烷基甲硅烷基羟基保护基团(如叔丁基二曱基曱硅烷基)。在一个目前优选的实施方案中，式(I)中W是氧代(=0)。在另一个目前优选的实施方案中，式I中W是OR8，其中RS是未取代或取代的Q-C。卣代烷基，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等。在一个目前优选的实施方案中，rs和W与它们所连接的碳(即Gj和C10)共同形成一个未取代或取代的C3-Cs环烷基。C3-Q环烷基的优选取代基是d-C,2烷基或卣素。例如，为了说明而非限制，rS和W可共同形成一个(CRR，)a基团，其中R和R，各自独立为氢、C,-Cu烷基或卣素，且"a"是1-6中的整数，从而与C9和do共同形成3-8元环。在一个具体实施方案中，RS和R"共同代表C(Hal)2基团，其中Hal是卣素，而且与C9和Cu)共同形成卣素取代的环丙基。同样，如对本领域技术人员来说显而易见的，任何其他取代基与它们所连接的碳一起同样可形成3-8元环结构。例如，基团R3和R4、R3和R5、R3和R6、R3和R7、R4和R5、R4和R6、R"和R7、RS和W可以与它们所连接的碳一起以上面描述的相似方式形成环状结构。在一个目前优选的实施方案中，Gj和C,。之间的键是双键。在另一个目前优选的实施方案中，C9和C,o之间的键是单键。在另一个实施方案中，R3、R4、R5、尺6和！17各自代表氢。在另一个实施方案中，Q)和Qo之间的键是单键，而且R3、R4、R5、R"和R7各自是氢。在另一个实施方案中，C9和C,o之间的键是双键，而且R3、R4、R5、116和117各自是是氬。在另一个实施方案中，W代表与C6键合的氧原子，从而形成含氧的5元杂环。在另一个实施方案中，115代表与C6键合的氧原子，从而形成含氧的6元杂环。式I化合物的具体例子包括但不限于在另一方面，本发明涉及式11结构所示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、非对映异构体，及它们的混合物。如本文阐明，出人意料的发现所述化合物是一种高效和高选择性的细胞毒剂，表现出对癌细胞的选择性细胞毒性，而对正常细胞几乎没有作用。由此，与美国专利6,469,061所公开的茉莉酮酸酯葡糖基衍生物相比，化合物11具有惊人的更出众的性质。化学定义本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"d到C12烷基"表示直链和支链、饱和或不饱和(如烯基、炔基)基团(不饱和基团只有当烷基链中碳原子数目大于或等于2时)，而且可包含混合结构。优选含1到4个碳原子(d到C4烷基)的烷基基团。饱和烷基的例子包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基等。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基等。相似的，术语"d到d2亚烷基"代表l到12个碳的二价基。C,到d2烷基可以是未被取代或被一个或多个取代基取代的，取代基选自由以下组成的组鹵素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂芳氧基、氧代、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、萘基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、硝基、羧基、氨基曱酰基、甲酰胺基、氰基、磺酰基、磺酰氨基、亚磺酰基、亚磺酰氨基、硫基、d到C!o烷基硫基芳基硫基或d到Qo烷基磺酰基。任何取代基可以是未被取代或被这些上述取代基中任一个进一步取代的。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"C3到C8烷基"表示任何饱和或不饱和(如环烯基、环炔基)单环或多环基。环烷基非限制性例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烯基的例子包括环戊烯基、环己烯基等。环烷基可以是未被取代或一皮任何一个或多个上述为烷基定义的取代基取代的。相似的，术语"亚环烷基"表示如上定义的二价环烷基，其中环烷基可在两个位置键合，与两个独立的其它基团连接在一起。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"芳基"表示含有6到14个成环碳原子的芳环体系。所述芳环可以是单环、双环、三环等。芳基的非限制性例子为苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)等。芳基可以是未被取代或通过可利用碳原子被一个或多个上述为烷基定义的基团取代的。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"杂芳基"表示含有至少一个杂原子环原子的芳香杂环体系，所述杂原子选自氮、硫和氧。所述杂芳基包括5个或更多个环原子。杂芳基可以是单环、双环、三环等。该表述中也包括苯并杂环。如果氮是一个环原子，本发明也涵盖含氮杂芳基的氮氧化物。杂芳基非限制性例子包括噻吩基、苯并噻吩基、1-萘基噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、他。秦基、嘧啶基、峻。秦基、。引哚基、异吲哚基、吲唑基、噤呤基、喹啉基(如l-喹啉基、2-唾啉基、3-喹啉基、4-会啉基、5-会啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、2-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基)；萘咬基(如1-萘吱基、2-萘咬基)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、。卡啉基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基等。杂芳基可任选通过可利用原子被一个或多个基团(上面为烷基定义的)所取代。杂芳基可以是未被取代的或通过可利用原子被一个或多个基团(上面为烷基定义的)所取代的。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"杂环"或"杂环基，，表示含有1到4个杂原子(如氧、硫和/或氮，特别是单独或与硫或氧环原子结合的氮)的五元到八元环。这些五元到八元环可以是饱和的，完全不饱和或部分不饱和的，优选的是完全饱和环。优选的杂环包括哌咬基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、哌咬基、吗啉基、巯基吗啉基、吡喃基、巯基吡喃基、嗛。秦基、吲咮啉基、二氢吹喃基、四氢吹喃基、二氢噻吩基、四氪瘗吩基、二氢吡喃基、四氢吡喃基等。杂环基可以是未被取代的或通过可利用原子被一个或多个基团(上面为烷基定义的)所取代的。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"卣素"和"卣代"指氯、溴、氟和碘。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"氨基"指NH2基团。本文使用的术语"烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基"及其变体指被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以是相同或不同的，如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、巯基烷基等。这些取代基可被任一个或多个上面为烷基定义的取代基进一步取代。另外，氨基取代基(如NR9aR9b)可与它们所连接的氮原子共同形成可以是上面定义的杂环中的任一个的杂环。术语"羟基"指OH基团。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"烷氧基"、"芳氧基"、"芳基烷氧基"或"杂芳氧基"包括任何上述与氧原子相连的烷基、芳基或杂芳基。烷氧基的非限定例子为曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基。芳氧基的一个例子是苯基氧基(苯氧基)。所述烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或杂芳氧基基团可以是未被取代的或被任一个或多个上面为烷基定义的取代基所取代的。本文使用的术语"羟基保护基团"指与羟基键合的易裂解基团。羟基保护基团的性质不重要，只要衍生的羟基基团是稳定的。羟基保护基团的例子为曱硅烷基，其可被烷基(三烷基曱硅烷基)、芳基(三芳基曱硅烷基)或其组合(二烷基苯基曱硅烷基)所取代。曱硅烷基保护基团的优选例子为四曱基曱硅烷基(TMS)或二叔丁基二甲基曱硅烷基(TBDMS)。羟基保护基团的其它例子包括，例如，d-C4烷基、-CO-(d-Q烷基)、-SOr(d-Q烷基)、-SCV芳基、-CO-Ar(其中Ar是上面定义的芳基)和-CO-(d-C6烷基)-AK如羧基苄基)。羟基保护基团的其它例子被C.B.和E.Haslam,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,，，(《有机化学中的保护基》)J.G.W.McOmie,编，PlenumPress,NewYork,NY,1973，章3和4各自描述，及净皮T.W.Greene和RG.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"(《有机合成中的保护基》)第2版，JohnWiley和Sons,NewYork,NY,1991,第2和3章描述，其每一个通过引用结合入本文。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"羧基"指COO基团，且进一步包括其羧酸盐(分子式为COOM,其中M是一金属离子)。术语"金属离子"指碱金属离子(如钠离子、钾离子或锂离子)和碱土金属离子(如4美离子和钙离子)，还有锌离子和铝离子。本文使用的术语"羧基保护基团"指普遍应用于封闭或保护羧酸基团的羧酸基团衍生物的一种。羧酸保护基团的非限制性例子为d-Cu烷基，其可与羧基共同形成酯，如甲酯。羧酸保护基团另一例子为千基。这些基团的其它例子可见E.Haslam，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,"(《有机化学中的保护基》)J.G.W.McOmie，编，PlenumPress,NewYork,NY,1973，第5章，和T.W.Greene和RG.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"(《有机合成中的保护基》)第2版，JohnWiley和Sons,NewYork,NY,1991,第5章，其每一个通过引用结合入本文。术语"酰基"包括基团如曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、苯曱酰基等。优选的酰基是乙酰基和苯曱酰基。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"硫代"指SH基团。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"烷基硫代"、"芳基硫代"或"芳基烷基硫代"指与硫原子相连的上述烷基、芳基烷基或芳基中任一个。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"磺酰基"指-S(0)2-。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"磺酰氨基"指-S(0)2-NH。术语"亚磺酰基"指-S(O)-。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"亚磺酰氨基"指-S(O)-NH。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"氧代"指-O-。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"氰基"指CN基团。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"硝基"指N02基团。本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"聚氧化亚烷基，，，如"聚氧化d-d2亚烷基"指氧化亚烷基(如上面定义的与氧键合的C！-Cn亚烷基部分)的两个或更多个单元，例如结构-0[(0"12){)0]111-(其中m是1到20的整数，p是1到12的整数)所代表的化合物。聚氧化d-C12亚烷基的一个例子为结构式-0(012-CH2-0)nr所代表的聚乙二醇，例如-0(CH2-CH2-0)4-。相似的，本文单独^吏用或作为另一个基团的部分使用的术语"聚氨基亚烷基"如"聚氨基d-d2亚烷基"，指氨基亚烷基(如上面定义的与NH键合的d-C12亚烷基部分)的两个或更多个单元，例如结构-画[(012)1^司1-所代表的化合物，其中m是1到20的整数，p是1到12的整数。聚氨基C广(312亚烷基的一个例子为结构-丽(<:112-CHrNH)m-所代表的聚乙二胺。相似的，本文单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"聚硫代亚烷基"，如"聚硫代d-C12亚烷基"，指硫代亚烷基(如上面定义的与S4建合的d-C12亚烷基部分)的两个或更多个单元，例如结构-S[(CH2)pS]nr所代表的化合物(其中m是1到20的整数，p是1到12的整数)。聚硫代d_d2亚烷基的例子由结构-S(CH2-CH2-S)m-所代表。术语"天然和非天然氨基酸"(a-氨基酸)指包括旋光(D和L)形式和外消旋衍生物的天然存在的氨基酸和其它非天然氨基酸。如本文所预期的，通过茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的氨基之间形成酰胺键而将氨基酸与茉莉酮酸酯衍生物轭合。所述天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、曱硫氨酸、苏氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酸盐、Y-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。非天然氨基酸的例子包括N-曱基丙氨酸、a-氨基异丁酸、a-氨基丁酸、？氨基丁酸、瓜氨酸、N-曱基甘氨酸、N-曱基谷氨酸、高瓜氨酸、高脯氨酸、高丝氨酸、羟基脯氨酸、正亮氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、抑胃酶氨酸、羟基赖氨酸、犬尿氨酸、3-(2，-萘基)丙氨酸、3-(l，-萘基)丙氨酸、曱硫氨酸砜、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘氨酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基丙氨酸、1,2,4-三唑-3-丙氨酸、曱腺原氨酸、6-羟基色氨酸、5-羟基色氨酸、3-羟基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟曱基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、(2-(4-吡咬基)乙基)半胱氨酸、3，4-二曱氧基苯基丙氨酸、3-(2'-噻唑基)丙氨酸、鹅膏蕈氨酸、l-氨基-l-环戊基-羧酸、l-氨基-l-环己基羧酸、使君子氨酸、3-(三氟曱基苯基)丙氨酸、环己基甘氨酸、硫代组氨酸、3-曱碌u基酪氨酸、抑弹性蛋白酶醛、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、高精氨酸、硫代脯氨酸、去氢脯氨酸、羟基脯氨酸、高脯氨酸、a-氨基-正丁酸、环己基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、P-2-和3-蓬吩基丙氨酸、卩-2-和3-呋喃基丙氨酸、P-2-，3-和4-吡咬基丙氨酸、(3-(苯并p塞吩-2-和3-基)丙氨酸、P-(l-和2-萘基)丙氨酸、丝氨酸或苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物、S-烷基化半胱氨酸、S-烷基化高半胱氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-磺基酪氨酸、3-羧基酪氨酸、3-磷酸基酪氨酸、酪氨酸4-曱磺酸酯、酪氨酸4-曱膦酸酯、3,5-二硪酪氨酸、3-硝基酪氨酸、s-烷基赖氨酸和S-烷基鸟氨酸。本发明化合物的所有立体异构体(混合物或纯或大体上纯的形式)#皮涵盖。本发明的化合物可以以任何原子为不对称中心。因此，所述化合物可以以对映异构体或非对映异构体形式或其混合物存在。本发明包括任何外消旋体(即包括等量各对映异构体的混合物)、对映异构体富集的(enantiomericallyenriched)混合物(即一种对映异构体过量的混合物)、纯对映异构体或非对映异构体或任何它们的混合物。手性中心可表示为R或S或R、S或d、D、1、L或d、1、D、L。包含氨基酸残基的化合物包含D-氨基酸、L-氨基酸或氨基酸外消旋衍生物的残基。包含糖残基的化合物包含D-糖、L-糖或糖外消旋衍生物的残基。另外，本发明若干化合物包括一个或多个双键。本发明预计包括所有结构和几何异构体(包括顺、反、E和Z异构体)。本发明的一种或多种化合物可以盐存在。术语"盐"包括石成和酸加成盐(包括但不限于羧酸盐或含胺氮的盐)，而且包括与下述有机和无才几阴离子和阳离子形成的盐。另外，该术语包括碱性基团(如氨基)与有机或无机酸经标准酸碱反应形成的盐。此类酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、磺酸、磷酸、乙酸、丁二酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、反丁烯二酸、十六酸、胆酸、朴酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二曱酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、曱基磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、安息香酸、肉桂酸等酸。术语"有机或无机阳离子"指羧酸盐中羧酸阴离子的相反离子。相反离子选自碱和碱土金属(如锂、钠、钾、钡、铝和4丐)；铵和单-、双-和三-烷基胺(如三曱胺、环己胺)；和有机阳离子(如二节基铵、节基铵、2-羟乙铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基节基铵、二千基亚乙基二铵)等阳离子。例如，见"PharmaceuticalSalts"《药学盐类》，Berge等，J.Pharm.ScL,66:1-19(1977),其通过引用并入本文。上述术语包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-曱基氨基葡萄糖的质子化形式，及碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。另外，经羧酸与氨基形成的本发明化合物的任何两性离子形式也被涵盖。本发明也包括本发明化合物的溶剂化物及其盐。"溶剂化物"指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理締合。所述物理締合包括不同程度的离子和共价结合(包括氢结合)。在某些情况下，溶剂化物能够分离。溶剂化物包括溶剂相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是一种溶剂化物，其中溶剂分子是水。本发明也包括本发明化合物的多晶型物及其盐。所述术语"多晶型物"涉及物质的特定晶态，其可被特定物理性质表征，如X-射线衍射、IR光语、熔点等。治疗用途如本文所述，本发明化合物为能够抑制多种癌细胞中癌细胞增殖的有效细胞毒剂。因此，本发明提供先前未曾描述过的、对癌症的化学预防和治疗非常有效的方法。因此，一方面，本发明另外提供抑制癌细胞增殖的方法，包括以治疗有效量的本文所述的本发明化合物接触癌细胞。优选地，所述化合物是一种或多种本文所述的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一个代表的化合物。在某些实施方案中，所述化合物在药物组合物中给药。另外，本发明4是供治疗受治疗者癌症的方法，通过将治疗有效量的、本文所述本发明化合物施用至受治疗者。优选的，所述化合物是一种或多种本文所述的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一个所代表的化合物。在某些实施方案中，化合物在药物组合物中给药。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，优选人类。然而，本发明也包括对非人类哺乳动物使用本发明化合物，如在兽药中。另外，本发明涉及化合物(根据本发明的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一个)在用于制备治疗癌症的药剂中的用途。应理解，说明书和权利要求中无论何时使用术语"治疗或抑制恶性细胞增殖疾病或紊乱"、"治疗或抑制非实体肿瘤"、"治疗或抑制肿瘤"，都预计包括肿瘤形成、原发肺瘤、肺瘤进展和肿瘤转移。在本发明背景下，涉及癌细胞的术语"抑制增殖"指以下中至少一项的减少与对照相比的细胞数量(由于细胞死亡，可以是坏死、凋亡或任何其它类型细胞死亡或其组合)；细胞生长率的减少，即细胞总数可增加但比对照物中增加的水平低或速率低；与对照物相比，细胞4曼入力的P争^[氐(例如，通过软琼脂实验测定)，即使细胞总数未变；从较少分化细胞类型向较多分化细胞类型的进化；瘤性转化的减速；或替代地，癌细胞从一个阶段向下一阶段进化的减速。在本发明背景下，术语"癌症治疗"包括以下至少一个癌生长速度的降低(即癌仍然生长但速度较低)；癌生长的生长停止(即肺瘤生长的停滞)和，在优选情况下，肿瘤减少或尺寸减小。该术语也包括肿瘤转移凄史量的减少、新生成转移瘤数量的减少、癌从一个阶段向另一阶段进化的减速和癌症引起的血管发生的减少。在最优选情况下，胂瘤被全部消除。另外，此术语包括经历治疗的受治疗者生存期的延长、疾病进化时间的延长、肿瘤退行等。此术语也包括对预防性情况(pr叩hylacticsituation)和对那些易感染肿瘤个体的预防。本发明化合物的给药将减少个体感染疾病的可能性。在优选情况下，该化合物给药的个体不会感染疾病。本文所用的术语"给药"指实现与本发明化合物的接触。可对细胞或组织培养基、或活生物体(例如人)完成给药。在一个实施方案中，本发明包括将本发明化合物施用至人类受治疗者。"治疗性"治疗是对表现病理征兆的受治疗者给药以减少或消除那些征兆的治疗。本发明化合物的"治疗有效量，，是足以为施用了所述化合物的受治疗者提供有益效果的化合物量。在本发明背景下，术语"癌症"包括所有类型肿瘤(无论是实性肿瘤形态还是非实性肿瘤形态)，而且包括恶性和恶化前情况及它们的转移瘤。癌症可按两种方式分类按癌症原生组织的类型(组织学类型)和按原发部位或癌症最先生长的体内位置。组织学分类和命名的国际标准是InternationalClassificationofDiseasesforOncology(国际月中瘤学疾病分类),第三版。从组织学观点，存在数百种不同癌症，其可被分组为五个主要类别恶性肿瘤(carcinoma)、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。另外，也存在一些混合型肺瘤。恶性肿瘤指上皮性恶性肿瘤或外部或内部机体表面的癌症。恶性肿瘤、上皮组织的恶性肺瘤占所有癌症病例的80%到90%。上皮组织遍布全身。它存在于皮肤以及器官和内部通道(例如胃肠道)的外膜及内膜。恶性肺瘤被分为两个主要亚型在器官或腺体中生长的腺癌和原生自鳞状上皮的鳞状上皮细胞癌。大多数恶性肿瘤影响有分泌功能的器官或腺体，如产生乳汁的乳腺或分泌黏液的肺或结肠或前列腺或膀胱。腺癌通常发生在黏膜，且最初看起来像变厚的斑样白色黏膜。它们常易于在它们所发生的软组织中扩散。鳞状上皮细胞癌发生在身体的纟艮多区域。肉瘤指原生于支持和结締组织(如骨、腱、软骨、肌肉和脂肪)的癌症。通常发生于年轻人，最普遍的肉瘤通常作为致痛团块在骨上生长。肉瘤常与它们在其中生长的组织类似。肉瘤的例子为骨肉瘤或骨源性肉瘤(骨)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横紋肌肉瘤(骨骼肌)、间皮性肿瘤或间皮瘤(体腔的膜衬)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星细胞瘤(脑中存在的神经源性结締组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结締组织)、间叶细胞(Mesenchymous)或〉'昆合型中胚层肺瘤(混合型结締组织类型)；骨髓瘤是在骨髓浆细胞中原生的癌症。浆细胞产生某些血液中存在的蛋白质。白血病("非实体肺瘤"或"血液癌，，)是骨髓(血细胞生成的位置)癌症。该疾病常伴随不成熟白血细胞的过度生成。白血病也影响红血细月包而且差的凝血和归因于贫血的疲劳。白血病的例子包括骨髓性和粒细月包白血病(骨髓和粒细胞白血细胞系统的恶化)；淋巴、淋巴细胞或成'淋巴细胞白血病(淋巴和淋巴细胞血细胞系统的恶化)；真性多红血球症或红细胞增多症(各种血细胞产物的恶化，但红细胞占优势)。淋巴瘤发生在淋巴系统的腺体或结节、血管网、结节和可净化身体流体并产生抗感染白血细胞或淋巴细胞的器官(尤其是脾、扁桃腺和胸腺)。与有时被称为"非实体肺瘤"的白血病不同，淋巴瘤是"实体肺瘤"。淋巴瘤也可发生于具体器官如胃、胸或脑。这些淋巴瘤被称为结节外淋巴瘤。所述淋巴瘤被划分为两个类别霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤中Reed-Stemberg细胞的存在可在诊断上区分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金'淋巴瘤。混合型癌症包括若干细胞类型。类型组成可在一个类别中或来自不同类别。某些例子为腺鳞癌、混合型中胚层肿瘤、癌肉瘤、畸胎癌。本文所使用的术语"癌症"包括上述类别恶性肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤和混合型肺瘤。具体说，所述术语癌症包括淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周-申经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。更具体的，本文所4吏用的所述术语可指肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、肺癌(包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肺瘤，所述造血系统恶性肺瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性'淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。更优选的，所述癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。甚至更优选的，所述癌症选自包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。在制备药剂的用途的其它实施方案中，除了本发明化合物，所述药剂还包括至少一种活性化学治疗剂。在特定实施方案中，本发明化合物可与至少一种对治疗特定癌症有效的其它化学治疗剂一起给药。给药可以是同时的(合并在一个剂型中或以独立剂型)或相继的。如相继提供，茉莉酮酸酯书f生物可在其它化学治疗剂的治疗前或后给药。本发明化合物与传统药物的联合可允许传统药物以较低剂量给药，这样受治疗者所经受的副作用会显著降低，而仍能达到足够的化学治疗效果。药物组合物虽然本发明的杂环茉莉酮酸酯衍生物可单独给药，本发明也包括这些化合物在药物组合物(该组合物包含茉莉酮酸酯衍生物和药学可接受载体或赋形剂)中给药。优选的，在药物组合物中，活性成分被溶解在任何可接受脂质载体(如脂肪酸、形成如胶束或脂质体的油类)中。进一步地，根据本发明的^f尤选实施方案，组合物另外包括至少一种其它化学治疗剂。本发明的药物组合物可被配制为通过多种途径给药，包括口服、直肠、经皮、注射(皮下、腹膜内、心室内、动脉内、经皮和肌肉)、局部、鼻内或经由栓剂。这些组合物以药学领域众所周知的方式制备，并包含上文所述的本发明的至少一种化合物(作为活性成分)及药学可接受的赋形剂或载体。术语"药用可接受的"表示是经联邦或州政府管理机构批准或美国药典或其它被普遍认可的药典所列出的用于哺乳动物、更特别是人的。在根据本发明的药物组合物的制备中，活性成分常与载体或赋形剂(赋形剂可为固体、半固体或液体物质)混和。所述组合物可以以下形式存在片剂、丸剂、胶嚢、弹丸、颗粒、粉末、锭剂、嚢剂(sachets)、扁嚢剂(cachets)、酏剂、悬浮剂、分散体、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或溶于液体媒介)、药膏(包含例如达10%重量的活性化合物)、软和硬胶嚢、栓剂、无菌注射用溶液和无菌包装粉末。所述载体可以是任何方便使用的载体，且只受化学-物理因素(如溶解性和与本发明化合物的不反应性)及给药途径的限制。载体的选择可根据药物组合物所用的特定给药方法来决定。合适载体的某些例子包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和曱基纤维素。制剂还可以包括润滑剂如云母、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂、表面活性剂、乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如曱基-和丙基-羟基曱苯酸酯；甜味剂；调味剂、着色剂、緩冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、加湿剂、抗菌剂、抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(如乙二胺四乙酸)和浸透压调节剂(如氯化钠)。其它药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、才直物或合成来源的那些油(如花生油、矿物油、香油等)、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂。当药物组合物静脉内给药时，水是优选载体。盐溶液和水性右^t糖和丙三醇溶液也可作为液体载体使用，特别是用于注射用溶液。为制备固体组合物如片剂，主要活性成分与药物赋形剂混合形成固体预制剂组合物(含本发明化合物的均质混合物)。之所以称这些预制剂组合物为均质，是指活性成分平均分散在组合物中以致组合物易于被细分为等效单元剂型如片剂、丸剂和胶嚢。此固体预制剂随后^L进一步细分为上述类型的单元剂型，含有例如0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。任何方法可被用于制备药物组合物。固体剂型可通过湿法制粒、干法制粒、直接压片等方法制备。本发明的固体剂型可被包衣或以其它方式混合以提供有延长作用优点的剂型。例如，片剂和丸剂可以包括一个内部剂量和一个外部剂量组分，后者是覆盖前者的包膜形式。这两种组分被肠溶层(其作用为在胃中抵抗分解及允许内部组分完好地进入十二指肠或延迟释放)分隔。多种物质可用作此肠溶层或包衣，此类物质包括许多聚合酸和聚合酸与如虫胶、十六烷醇和纤维素乙酸酯的物质的混合物。其中可加入本发明组合物的、用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和含有可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的经调味的乳剂，以及酏剂和类似药物媒介。用于吸入或隔绝(insulation)的组合物包括溶液和悬浮液(在药学可接受的水或有机溶剂或其混合物中)和粉末。液体或固体组合物可包括上述的适合的药学可接受的赋形剂(如上所述)。优选地，组合物以口服或鼻吸途径给药以收到局部或全身效果。优选的药学可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体而雾化。雾化的溶剂可从雾化器直接吸入或雾化器被连接至面具蓬或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浊液或粉末组合物可优选口服或从以适当方式传输制剂的装置经鼻给药。在本发明方法中所用的另一个制剂使用经皮给药装置("贴片")。此经皮贴片可被用于以控制的量提供本发明化合物连续或不连续的注入。用于递送药剂的经皮贴片的构建和应用在本领域众所周知。在另一个实施方案中，组合物被制备用于局部给药，如药膏、凝胶、滴剂或乳油。对于使用例如乳油、凝胶、滴剂、药膏等局部施用至身体表面，本发明化合物可被制备并应用于含或不含药学载体的生理学可接受的稀释液中。本发明可以局部和经皮方式用于治疗癌症(如黑素瘤)。局部或凝胶基态的佐剂包括，例如，羧基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌,殳聚合体、聚乙二醇和木蜡醇。替代制剂包括领域中已知的鼻喷雾剂、脂质体制剂、緩释制剂、控释制剂等。组合物优选配制为单元剂型。所述术语"单元剂型"指适合作为单元剂量用于人类受治疗者或其它哺乳动物的物理离散单元，每一单元包括经计算产生预期的治疗效果的预定量的活性物质，与适合的药物赋形剂。在制备制剂中，可能有必要研磨活性成分以在与其它成分混合之前提供适当粒径。如果活性化合物是完全不溶性的，通常将其研磨至小于200目的粒径。如果活性成分是完全水溶性的，粒径通常经研磨调整(如大约40目)，以使其在制剂中大致均匀分布。可能希望将本发明药物组合物局部施用至需治疗区域；这可通过以下方式实现，例如但不限于此方式，手术局部注入、局部敷用(如与术后创伤敷料联合)、注射、借助导管、借助栓剂、或借助植入物(所述植入可以是有孔、无孔或凝胶状物质)。根据某些优选实施方案，给药可以是直才妄注入(例如通过注射器)到肿瘤或新生组织或瘤前期组织部位。化合物也可以通过任何方便途径给药，例如，通过输注或快速推注、通过上皮内膜(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可与其它化学治疗活性剂联合给药。优选局部给药，但可以是全身给药。另外，可能希望以任何适当途径将此发明药物组合物《1入到中枢神经系统，包括心室内和胸内注射；可通过心室内导管(例如，连接至内胞浆网槽)帮助心室内注射。肺部给药也可以使用，如，通过使用吸入器或喷雾器及含喷雾剂的制剂。本发明化合物可在立即释放或控制释放体系中被传输。在一个实施方案中，输注泵可用于本发明化合物的给药，如一个用于传输化学治疗剂到特定器官或肺瘤的泵(见Buchwald等，1980，Surgery88:507;Saudek等,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在优选形式中，本发明化合物与生物可降解、生物相容性聚合体植入物(在特定位点，控制的时段内释放化合物)联合给药。优选聚合物物质的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乙酸、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、共聚物及其混合物(见Medicalapplicationsofcontrolledrelease(药物应用和控释)，Langer和Wise(编)，1974,CRCPres.,BocaRaton,Fia.)。在另一个实施方案中，控释体系^C置于治疗耙附近，因此只需全身性剂量的一小部分。进一步，有时药物组合物可被配制为胃肠外给药(皮下、心室内、动脉内、经皮、腹膜内或肌肉注射)，而且可包括水性和非水性等压无菌注射溶液(此溶液可以含有使所述制剂与预期受治疗者血液等压的抗氧化剂、緩沖液、抑菌剂和溶质)和包含悬浮剂的水性和非水性无菌悬浮液、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。油类(如汽油、动物、植物或合成油)和脂肪酸盐(如脂肪碱金属、铵和三乙胺盐)，和适当的去垢剂也可被用于胃肠外给药。上述制剂也可被用于直接肺瘤内注射。进一步，为了减小或消除注射部位的刺激，组合物可包括一种或多种非离子表面活性剂。适当的表面活性剂包括聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，如山梨醇酐单油酸酯和乙烯氧化物与疏水碱的高分子量加合物(通过丙烯氧化物与丙二醇缩合形成)。胃肠外制剂可以以密封于容器中的单剂量或多剂量才是供，所述容器如安瓿和管形瓶，并储存于冷冻干燥(冻干的)条件下，只需在即将使用前加入无菌液体载体(例如水)即可用于注射。临时注射溶液和悬浮液可从无菌粉末、颗粒和片剂(先前描述的和此领域已知的种类)制备。替代地，本发明茉莉酮酸酯衍生物可被用于血液透析(如白细胞透入(leukohoresis)和其他相关方法)，例如，血液以多种方法(例如经柱/中空纤维膜、药筒等透析)从病人体内抽出，用茉莉酮酸酯衍生物离体治疗，然后在治疗后一皮返回所述病人。此治疗方法在此领域内众所周知并一皮描述。见，如Kolho等(J.Med.Virol.1993,40(4):318-21);Ting等(Transplantation,1978,25(1):31-3);其内容通过引用被完整的并入此。有效治疗特定病症或病状(包括癌症)的本发明化合物的量将取决于所述病症或病状的性质，而且可通过标准临床技术测定。另外，可任选采用体外实验以帮助确定最佳剂量范围。在制剂中待应用的精确剂量还将取决于给药途径，和疾病或病症的严重性，而且应#4居^^业者的判断和每个病人的情况来确定。优选剂量将在0.01-1000mg/kg(按体重)范围内，更优选0.1mg/kg到100mg/kg,甚至更优选lmg/kg到10mg/kg。有效剂量可/人体外或动物模型才企验生物测定或体系获得的剂量-响应曲线来推断。为了更全面的阐述本发明的特定实施方案，提供了以下实施例。然而，决不应将其解释为对本发明宽范围的限制。本领域技术人员能够轻易设计不背离本发明范围的、本文公开原理的很多变化和调整。实施例实施例i——茉莉酮酸酯衍生物对白血病细胞的细胞毒性检测新型茉莉酮酸酯衍生物(化合物1-11)在3个癌细胞系中的细胞毒性A:Molt-4——人急性成淋巴细胞白血病细胞系B:CT-26--J、鼠结肠癌细胞系C:MCF-7——^v乳腺癌细胞系新型衍生物也在健康捐赠者身上得到的正常淋巴细胞(PBL)上被测试，而且用植物凝集素(PHA)和TPA刺激。实验设置和不同细胞系得到的IC50值列举如下。实發没置通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心法，单核细胞从健康捐赠者的外周血中被分离出来。单核细胞被允许附着于塑料板上以除去巨噬细胞。未附着的外周血淋巴细胞(PBL)以0.8pg/mLPHA和5ng/mLTPA预培养24小时，接着被用于进一步实验。在96孔板中接种的细胞密度如下Molt-4(2.5xl(^个细胞/100pL每孔)、CT-26(5xl()3个细胞/100pL每孔)、MCF-7(5x103个细胞/100每孔)和PBL(1.5x105个细胞/100每孔)。附着细胞(CT26和MCF7)允许附着过夜。茉莉酮酸酯4汙生物以0.005mM到0.5mM浓度范围添加持续24小时。每个实验点重复做三次。未治疗细胞被用作对照标准物。茉莉酮酸酯衍生物一皮制备为167mM(在100%乙醇溶液中)的原液。在培养液和乙醇中完成稀释以致每孔中乙醇的最终浓度为0.6%。乙醇自身浓度不会影响任何细胞系的生存能力。代表可存活细胞的光密度通过使用XXT细胞增殖试剂盒实验被测定(Biologicalindustries,Beit-Haemek,Israel)。光密度百分比与培养中活细胞数量直接成比例。细胞毒性(％)用以下方法计算[(OD对照细胞一OD药物治疗细胞)/OD对照细胞]x100。结果不同细胞系中不同化合物的IC50值在下表1中列举。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例2——茉莉酮酸酯衍生物的选择性化合物9和化合物11实發没置单核细胞从健康捐赠者的外周血中被分离出来，并如上所述被处理。未附着PBL用PHA和TPA预培养(如上所述)。Molt-4和PBL在96孔板中被接种(如上所述)茉莉酮酸酯衍生物，化合物9和化合物11,以浓度范围0.005-0.5mM被添加持续24小时。每个实验点重复做三次。未处理细胞被用作对照。茉莉酮酸酯衍生物;故制备为167mM(在100%乙醇溶液中)的原液，稀释液在培养液中被制备(如上所述)。光密度和细胞毒性百分比按上述方法测定。图1A和图1B中表明，存在充裕的治疗窗(comfortabletherapeuticwindow),允许化合物9和11杀死白血病细胞而不会对正常淋巴细胞发挥明显作用。此结果阐明本发明化合物有对癌细胞发挥选择性细胞毒效应的能力，而大体不影响正常细胞。实施例3——在不同患者产生的肿瘤中，体外克隆形成实验(TCA)检验化合物9的作用实验没置癌细胞从癌症患者身上直接得到，使用肿瘤细胞集落测定人实体瘤异种移植物(在胸腺发育不全的棵鼠中连续传代皮下生长)被除去并解聚以得到分离的肿瘤细胞。可存活细胞加到补充了琼脂的培养基中并被固定于24多孔板。待检验化合物被应用于在37。C下培养6-20天的培养物中并用倒置显微镜监测集落生长。在最多集落形成时，集落被计算并在测定前24小时用活体染料染色。药物作用以集落形成百分比(通过比较处理孔中集落平均数量与未处理对照平均集落数量得到的)表示。ICs。值(抑制50%集落形成的必要药物浓度)通过绘制化合物浓度对相对集落数量图来测定。结果在表2中描述。表2.在不同患者产生的肿瘤中，体外克隆形成实验(TCA)^r验化合物9的作用组织来源肺瘤类型组织学IC50(，)结肠CXF1299腺恶性胂瘤1.12结肠CXF280腺恶性肿瘤，5.44胃GXF214腺恶性肿瘤，pd1.94肺，非小LXFA1012腺恶性肿瘤，pd1.32肺，非小LXFA1041腺恶性肿瘤，md1.50肺，非小LXFA629腺恶性胂瘤，pd1.38肺，非小LXFA749腺恶性胂瘤，pd1.70肺，非小LXFL430大细^J市恶性肿<1.00肺，小细胞LXFS573小细胞肺恶性肺1.93胸腺MAXF1322乳头状腺癌，pd1.55胸腺MAXF857浸润性导管癌1.55肾RXF1220肾上腺样瘤，pd6,32肾RXF423肾上腺才羊癌1.69md:分化适度型，pd:分化不良型，ud:未分化型将这些值与细胞系中所得结果(表1)进行比较，很明显，化合物9对抗患者产生的肿瘤比对抗细胞系有更大的效力。实施例4-化合物9引起CT-26结肠癌细胞ATP水平降低的能力化合物9引起CT-26结肠瘤细胞的ATP水平降低的能力被测定。先前发现，天然茉莉酮酸酯、茉莉酮酸曱酯可引起癌细胞ATP水平降低(Fingrut等，2005FingrutO,等Br.J.Pharmacol.146:800-808,2005)。然而，这些实验在细胞毒性不明显的条件(剂量和暴露时间)下进行，因为死亡细胞不含ATP。本实验的目的是为了鉴定ATP下降是否发生在死亡之前。实验没置CT-26细胞暴露于化合物9三个小时，ATP水平用CellTiter-Glot焚光细胞活性才企测(Promega,Madison,WI,U.S.A.)测定。如图2所示，化合物9引起细胞ATP水平的显著下降。此外，此作用在高葡萄糖水平存在下被减弱，暗示醣酵解可补偿由化合物9引起的ATP降低，同样，与我们茉莉酮酸甲酯的发现(Fingrut等，2005)相似。这些数据表明天然茉莉酮酸曱酯与其新型化学衍生物化合物9的作用机理有相似性。由此可见，细胞能量水平的降低可能促进化合物9的细胞毒效应。实施例5——化合物9体内降低B16黑素瘤细胞向肺的实验性转移的能力化合物9体内降低B16黑素瘤细胞向肺的实验性转移的能力被测定。实臉没置实验包括三组C57bl小鼠(12-15周大，n=12),共36个全部接种B16F10黑素瘤细胞(一份PBS含0.1mlB16F10)，每小鼠接种7xl05个细胞。组M1——未治疗；组M2——每天一次，一周5天持续3周，使用经表面活性剂溶解的化合物9(10mg/kg,用l:5的盐稀释，静脉内)治疗；和组3——用紫杉醇每7天治疗一次(15mg/kg,静脉内)的阳性对照组。22天之后，处死小鼠并称量肺重量。有转移瘤的肺比正常肺重(正常肺重约200mg),而且与对照的荷肿瘤未治疗小鼠做比较，肺重量的减少预示抗转移作用。如图3所示，化合物9可有效抑制肺转移瘤，且实验中得到了化合物9相对对照组的P值(0.000003)。该数据表示化合物9是一个4艮有前景的新型抗癌剂。实施例6-合成制备本发明化合物的示例性合成方法如下列举。化合物9:向8-羟基喹啉(620mg，4.27mmol)和三乙胺(0.7ml，5.12mmol)的干燥THF(20ml)的搅拌溶液中，在0。C,氩气下，逐滴加入氯化茉莉酯(Jasmonylchloride)(900mg，3.94mmol)的干燥THF(20ml)溶液，反应混合物在0。C下搅拌1.5小时，加热至室温后进一步搅拌1小时。随后，溶剂被蒸除，残余物用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHC03水溶液(x2)洗涤。有机层用MgS04干燥，并在真空中浓缩。残余物用真空柱色i普(VLC)(EtOAc/石油醚1:9)纯化，得到呈黄色油状物的化合物9(728mg,55%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物11无水右旋葡萄糖(159mg,0.883mmol)的吡咬(10ml)溶液加热到100。C并维持1小时。溶液允许被冷却至室温。该溶液与化合物9(595mg,1.76mmol)的吡咬(10mL)溶液和NaH(油中的5mg、60%NaH,用前以石油醚洗涤，0.132mmol)的反应混合物加热到60°C，搅拌4小时。随后，溶剂被蒸除，残余物用正丁醇稀释，并用K3P04(0.1N)水溶液萃取。有才几层用含凄t滴AcOH的水洗涤并在真空中浓缩。残余物用VLC(EtOAc)纯化，得到呈黄色油状物的化合物11(45mg,14%)。虽然本发明的某些实施方案已被阐明和描述，但应清楚，本发明不限于本文所述的实施方案。许多调整、更改、变化、替代和等同物对于本领域技术人员是显而易见的，而不偏离所附权利要求描述的本发明的精神和范围。权利要求1.一种由式I结构表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物其中，A选自由以下组成的组a)COR1；b)O-COR10；和c)OR11；R1选自由以下组成的组a)杂芳氧基；b)-O[(CH2)pO]m-R12；c)下式的基团id="icf0002"file="A2006800518400002C2.tif"wi="43"he="20"top="184"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和d)当R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是卤代烷基或当R5和R6与它们所连接的碳共同形成C3-C8环烷基或被卤素取代的C3-C8环烷基时，R1可进一步代表氢或未取代或取代的C1-C12烷基；R2选自由以下组成的组氢、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组氢、卤素、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C1-C12卤代烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8和NR9aR9b；或R5和R6与它们所连接的碳共同形成C3-C8环烷基或被卤素取代的C3-C8环烷基；或R5和R6之一代表氧原子，所述氧原子与C6键合，从而分别形成含氧的6或5元杂环；其中C9和C10之间的键可以是单键或双键；R8、R9a和R9b各自独立地选自由以下组成的组氢、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、葡糖基，或R9a和R9b与它们所连接的氮共同形成任选包含一个或多个选自O、N和S的其它杂原子的、未取代或取代的杂环或杂芳环；R10选自由以下组成的组氢、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；R11和R12各自独立为氢或羟基保护基团；R13是羧基保护基团；R14是天然或非天然氨基酸的残基；n选自0、1和2；m是1到20的整数；且p是1到12的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中A是COR1。3.如权利要求2所述的化合物，其中W是杂芳氧基。4.如权利要求3所述的化合物，其中W是查啉氧基。5.如权利要求2所述的化合物，其中R^是-0[(CH2)20]4-R12。6.如权利要求5所述的化合物，其中R"是氢或三烷基曱硅烷基羟基保护基团。7.如权利要求2所述的化合物，其中W是下式的基团。8.如权利要求7所述的化合物，其中R"是曱基，且R"是亮氨酸残基。9.如权利要求1所述的化合物，其中115和116与它们所连接的碳共同形成被卣素取代的C3-Cs环烷基。10.如权利要求1所述的化合物取代或取代的d-C。烷基。11.如权利要求1所述的化合物烷基曱硅烷基羟基保护基团。12.如权利要求1所述的化合物13.如权利要求1所述的化合物R3、R4、R5、116和117各自是氢。14.如权利要求1所述的化合物C6键合，从而形成含氧的5元杂环。15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组，其中A是O-COR10，其中R川是未,其中A是OR11,其中R"是氢或三，其中f是氧代。，其中Q和C,o之间的键是双键，且，其中W代表氧原子，所述氧原子与16.—种药物组合物，其包含药学可接受载体和作为活性成分的根据权利要求1的化合物。17.—种药物组合物，其包含药学可接受载体和作为活性成分的根据权利要求15的化合物。18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药的形式。19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药、静脉内注射给药、局部给药、吸入给药或借助栓剂给药的形式。20.—种抑制癌细胞增殖的方法，其包括以治疗有效量的根据权利要求1的化合物接触所述癌细胞。21.—种抑制癌细胞增殖的方法，其包括以治疗有效量的根据权利要求15的化合物接触所述癌细胞。22.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物的癌症。23.如权利要求22所迷的方法，其中所述哺乳动物是人类。24.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。25.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组肝细胞癌、肝细胞瘤，肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、^奉状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌在内的肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。26.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。27.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。28.—种治疗受治疗者的癌症的方法，其包括为所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。29.—种治疗受治疗者的癌症的方法，其包括为所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求15的化合物。30.如权利要求28所迷的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。31.如权利要求30所迷的方法，其中所述受治疗者是人。32.如权利要求28所迷的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。33.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、才奉状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌在内的肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性紳瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。34.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。35.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。36.下式I的化合物、其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物制备用于治疗癌症的药剂的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，A选自由以下组成的组a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;R'选自由以下组成的组:a)杂芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基团d)当R3、R4、R5、W和R"中至少一个是卣代烷基或当115和116与它们所连接的碳共同形成C3-Q环烷基或被卣素取代的C3-C8环烷基时，R1可进一步代表氢或未取代或取代的d-Cu烷基；Rs选自由以下组成的组氬、未取代或取代的d-C,2烷基、未取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和或取代的C3-Cs环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b;R3、R4、R5、R6和R各自独立地选自由以下组成的组氢、卣素、未取代或取代的d-Cu烷基、未取代或取代的Q-C12卣代烷基、未取代或取代的C3-Q环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、OR8和NR9aR处；或R5和R6与它们所连接的碳共同形成C3-Cs环烷基或一皮卣素取代的C广Q环烷基；或115和116之一代表氧原子，所述氧原子与C6键合，从而分别形成含氧的6或5元杂环；其中C9和C10之间的键可以是单键或双4定；R8、R"和R外各自独立地选自由以下组成的组氢、未取代或取代的C!-d2烷基、未取代或取代的C3-Cs环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、葡糖基，或R^和R^与它们所连接的氮共同形成任选包含一个或多个选自O、N和S的其它杂原子的、未取代或耳又代的杂环或杂芳环；R"选自由以下组成的组氢、未取代或取代的Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；R1]和R12各自独立为氢或羟基保护基团；1113是羧基保护基团；R14是天然或非天然氨基酸的残基；n选自0、1和2;m是l到20的整数；且p是到12的整数。37.—种由下式11结构所表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物。II38.—种药物组合物，其包含药学可接受栽体和作为活性成分的根据权利要求37的化合物。39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药的形式。40.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药、静脉内注射给药、局部给药、吸入给药或借助栓剂给药的形式。41.一种抑制癌细胞增殖的方法，其包括以治疗有效量的根据权利要求37的化合物接触所述癌细胞。42.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症是哺乳动物癌。43.如权利要求42所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。44.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。45.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、曱状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌在内的肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。46.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲状腺癌。47.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。48.—种治疗受治疗者的癌症的方法，其包括为所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求37的化合物。49.如权利要求48所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。50.如权利要求49所述的方法，其中所述受治疗者是人。51.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组淋巴组织增殖紊乱、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、曱状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、皮肤癌、肾癌，及所有上述癌的转移瘤。52.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横紋肌肉瘤、食道癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌(分化良好型、分化适度型、分化不良型或未分化型)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样癌、胆管癌、绒毛膜癌、精母细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、睾丸肿瘤、包括小细胞、非小细胞和大细胞肺癌在内的肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、包括所有类型的白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肿瘤，所述造血系统恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。53.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、头颈癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱状腺癌。54.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组包括成淋巴细胞白血病在内的白血病、肺癌、黑素瘤、肾癌、胃癌和结肠癌。55.下式ll的化合物、其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。全文摘要本发明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物、它们的制备方法、包含此类化合物的药物组合物及特别是作为预防和治疗癌症的化学治疗剂来使用这些化合物和组合物的方法。文档编号A61K31/47GK101336233SQ200680051840公开日2008年12月31日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月7日发明者M·赫茨伯格,以列色·弗莱舍,约尔·卡什曼申请人:雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司;思珀药品有限公司