专利名称：一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物 的磷酸酯盐的制备方法。
背景技术：
含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐是一类水溶性前体药物，具有 良好的临床应用前景，其通式如式(1)所示
其中双键可为Z式或E式；Rh R2、 R3的其中任意两个为CH30，另一个为CHsO 或H; R4为CHaO或H; Mt表示H或Mp M2， M2表示K+、 Na+或NH二
含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的母体化合物为具有顺式或反 式构型的含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物，其通式如式(2) 所示
其中双键可为Z式或E式；Ri、 R2、 Ra的其中任意两个为CH30，另一个为湿0 或H; R4为CH30或H。上述式(2)所示化合物属脂溶性有机化合物，水溶性 极差，生物相容性及生物利用度低。Pettit等设计将上述式(2)所示部分 化合物的酚羟基进行磷酸酯化，再与碱反应得到磷酸酯盐，显著提高了其水 溶性、改善了生物利用度和生物相容性、易于注射给药、提高了临床疗效(J Clin Oncol 2003 21:4428-4438)。
式(1)<formula>formula see original document page 4</formula>
式(2)<formula>formula see original document page 4</formula>
目前，含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐主要有以下几种制备方 法(1)在有四氯化碳和异丙基乙基胺存在的条件下，以苄基磷酸酯为磷酰 化剂，在低温环境中与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，产物在 碘化钠存在的条件下与三甲基氯硅烷反应，最后经甲醇钠处理后得到目标化
合物(Anti Cancer Drug Des， 1998, 13: 183-191)。 (2)在催化剂1H-四 氮唑存在的条件下，以烷氧基亚磷酰胺为磷酰化剂，与含酚羟基二苯乙烯类 化合物进行磷酰化反应，经过盐酸的二恶烷水解后采用甲醇钠处理，得到目 标化合物(中国医药工业杂志,2001， 32(12)， 531-535)。 (3)在缚酸剂和五价 磷的卤化物存在的条件下，使含酚羟基二苯乙烯类化合物生成相应的磷酰化 中间体，最后与过量的无机碱反应得到目标化合物(ZL 02120895. 6)。但是， 上述制备方法1和2的合成步骤较长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，成本 较高，不适合大规模的工业生产；制备方法3所制得的目标化合物中，含有 较大量的无机盐及过量的无机碱，并且很难除去，对产品质量造成很大影响。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种工艺简单、成 本低、无机盐残留少、产品纯度高的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯 盐的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现
一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，包括下述步
(1) 在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类 天然产物或衍生物(如式2所示)为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得 到中间体磷酰卤(如式3所示)；
(2) 将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解， 得到磷酸酯(如式4所示)；
(3) 将所述磷酸酯与碱在ra为7 10及温度为40 8(TC的条件下发生 反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐(如式1 所示)。
反应步骤如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>
式(4) 式(i)
其中X为Cl或Br;双键可为Z式或E式；R,，R2,R3为CH30，或其中任意两个为CH30, 另一个为H; R4可为CH30或H;其中M,表示H,或者M产M2， M2为K+、 Na+或NH4+。
步骤(1)中，所述惰性溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。
步骤(1)中，所述缚酸剂可为吡啶、三乙胺或其它三级胺；缚酸剂的用
量是原料摩尔数的3 5倍。
步骤(1)中，所述磷酰化试剂可为P(0)Cl3或P(0)Br3，优选P(0)Cl3;
磷酰化试剂的用量是原料摩尔数的4 6倍。
步骤(1)的反应条件为25 50'C下搅拌2 10小时。
步骤(2)中，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇或其他d Ce的醇。
步骤(2)中，所述酸性条件采用的酸可为稀硫酸或稀盐酸，酸的用量为
调节反应体系的ra二i 2。
步骤(2)的反应条件为20 7(TC下搅拌0.5 3小时。 步骤(3)中，所述碱可为NaOH、 K0H、氨水、醇钠或醇钾；碱的用量为 原料摩尔数的0.9 3倍，并调节反应体系的ra=7 8或ra=9 io;优选碱 的用量为原料摩尔数的0.9 1.5倍，将反应体系的PH调节为7 8;或优选 碱的用量为原料摩尔数的1.9 3倍，将反应体系的PH值调节为ra=9 10; 反应溶剂可以是水、水-甲醇、水-乙醇、水-丙醇或其他直链或支链醇等；反 应时间为5 12小时。
步骤(3)中，当反应体系为PH=7 8时，目标化合物(式l)中Mi为H，
M2为相应的碱阳离子；当反应体系为ra=9 io时，目标化合物中MfM2，均
为相应的碱阳离子。
可以进一步将目标化合物纯化重结晶，采用的纯化溶剂可为水-丙酮，甲 醇-丙酮，水-甲醇-丙酮，水-乙醇-丙酮等体系的混合溶剂。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果
(1) 本发明采用在酸性条件下对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的 磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐，具有操作简单，成本低，反应条 件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点。
(2) 本发明采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不 限于此。
实施例l: (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基二苯乙烯-3， -0-磷酸酯单钠盐的合
成
向反应瓶中加入10 mL CH2Ch和1.5 mL P0C13 (0.01648 mol)，开启搅 拌。将1.0 g (0. 003164mol) (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基-3'-羟基二苯乙烯 溶于10 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再 将1.6 mL(0.01152 mol) (C晶)3N溶于5 mL 0^12的溶液滴加到反应瓶中， 滴加完后用5mLCH2Cl2冲洗滴加漏斗。在45t下搅拌反应6小时。用水洗涤 反应液三次。减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将磷酰氯溶于25 mL 乙醇中，并加入5 mL 20%的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1 2，在25。C下 搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸 酯。将磷酸酯溶于20 mL乙酸乙酯中，用水洗涤至ra为4 5，减压浓縮有 机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中并转入反应瓶中，滴加4mL 0. 8 mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的ra值为7 7.5之间，加入5 mL 水，使反应体系为均相溶液。加热至68X:，剧烈搅拌反应8小时。减压蒸馏 除去溶剂，得到白色固体1.22g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶 体1. 05 g，收率为79. 5%。
经分析证实为式(1)的化合物，其中双键为Z式，R、 R2、 R3、 &均为 CH30， R4位于B环的4，-位，0P0sM美基团位于B环的3'-位;Mi表示H， M2 表示Na+。分析数据如下FAB-MS (m/z): 419 (M+H) 。 ^-NMR^O): 3. 487 (s, 6H， 2X0Me)， 3.564 (s， 3H， 1X0Me)， 3.666 (s， 3H， lX0Me)， 6. 264 6. 294(d，1H， J=12Hz)， 6.400 6.421(t， 3H， J产12Hz， J2=8.4Hz)， 6. 695 6. 716(d， 1H， J=8.4Hz)， 6.768 6. 789(d， 1H， J二8.4Hz)， 7.074(s， 1H )， 9.475(s， 1H， 1 XOH) 。 m. p. 224 226°C (分解)。
实施例2: (Z)-3,4,4' ,5-四甲氧基二苯乙烯-3' -0-磷酸酯单钾盐的合
成
向反应瓶中加入10 mL C恥l2和1. 2 mL POCL(O. 01318 mol)，开启搅拌， 将1.0 g (0. 003164mol) (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基-3'-羟基二苯乙烯溶于 10 mL CH2Cl2中的并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再滴加 1. 4 mL (0. 01008 mol) (C2H5)3N溶于5mL CH2C12中的溶液，加料完毕后用5mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应4小时。将反应液用水洗涤三次。 减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将其溶于30mL乙醇中，并加入5mL 20%的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1 2，在常温下搅拌30分钟，使磷酰 氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将其溶于30 mL 乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4 5,减压浓縮有机层，得到纯化的 磷酸酯。将其溶于20 mL乙醇中，滴加5 raL 0.7 mol/L的氢氧化钾水溶液， 调节反应液的PH值，使其ra值为7 7.5之间，加入5mL水，使反应体系 为均相溶液。油浴加热至70'C，搅拌反应7小时。减压蒸馏除去溶剂，得到 白色固体产物1.27 g,用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.03 g， 收率为75. 2%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，&、 R2、 R3、 &均为 CH30， R4位于B环的4'-位，0P0美M2基团位于B环的3'-位；Mi表示H， M2 表示K+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 435(M+H)。力-NMR(D20) :3. 548(s, 6H， 2X0Me)， 3.618 (s, 3H， 1X0Me)， 3.703 (s， 3H， lXOMe)， 6. 381 6. 411 (d, 1H， J=12Hz), 6.475 6.596(t, 3H, J产12Hz， Jf8.4Hz), 6. 800 6. 821 (d， 1H， J=8.4Hz)， 6.863 6.884(d， 1H， J二8.4Hz)， 7.091(s， 1H)， 9.486(s， 1H， 1X0H)。 m.p. 210 212。C(分解)。
实施例3: (Z)-3，4,4' ，5-四甲氧基二苯乙烯-3' -0-磷酸酯二钠盐的合
成
向反应瓶中加入40 mL CH2Ch和6. 0 mL POC13(0. 06592 mol)，搅拌均匀。 将4. 0 g (0. 01266mol) (Z)-3,4,4, ，5-四甲氧基-3'-羟基二苯乙烯溶于20
mLCH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加6. 6 mL (0.04751 mol) ((^5)^溶于20 mL 0^12的溶液到反应瓶中，加料完毕 后用20 raL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应7小时。反应结束后用 适量的水洗涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中 间体。将其溶于60 mL乙醇中，并加入10 mL 1 : 1 (V浓盐酸V水)的盐酸溶 液，调节溶液PH为1 2，在25t:下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压 蒸馏除去溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于70 mL乙酸乙酯中，用水 洗涤至有机层PH为4 5后，减压浓縮有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶 于50 mL乙醇中，滴加10 mL 2. 5 mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH 值为9 10之间，加入15mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC， 搅拌反应8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物5. 20 g， 用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体4.61 g，收率为82.8%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R、 R2、 R3、 &均为 CH30， R4位于B环的4' -位，0P0美M2基团位于B环的3，-位;M产M2表示Na、 分析数据如下FAB-MS(m/z): 441(M+H) 。 ^-NMR^O) :3.586(s， 6H， 2XOMe)，3.642(s， 3H， 1X0Me)， 3.735(s，3H, lXOMe), 6. 382 6.412 (d, 1H， J=12Hz)， 6.533-6.563 (t， 3H， J产12Hz， J2=8,0Hz), 6. 721 6. 742 (d， 1H， J=8.4Hz)， 6.769 6.790(d， 1H， J=8.4Hz), 7.270 (s， 1H) 。 m, p. 254 256 °C (分解)。
实施例4: (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基二苯乙烯-3' -0-磷酸酯二钾盐的合
成
向反应瓶中加入80 mL CH2Cl2和11.6 mL P0C13 (0.1274 mol)，搅拌均 匀。将8.0g (0.02532mol) (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基-3，-羟基二苯乙烯溶 于30 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再滴加 13. 0 mL (0. 09357 mol) (C2H5) 3N溶于20 mL CH2C12的溶液，加料完毕后用20mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应6小时。反应结束后用适量的水洗 涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将其 溶于60 mL乙醇中，并加入10 mL 1 : 1 (V *盐酸V水)的盐酸溶液，调节溶 液ra值为1 2，在25。C下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去 溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于100mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有 机层PH为4 5，减压浓縮有机层，得到纯化的水解产物磷酸酯。将其溶于
80 mL乙醇中，滴加20 mL 2. 5mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值 为9 10之间，加入25mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC， 搅拌反应8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物11. 0 g， 用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体10.1 g，收率为84.5%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R,、 R2、 R3、 &均为 CH30， R4位于B环的4，-位，0P0美M2基团位于B环的3'-位；M产M2表示K+。 分析数据如下FAB-MS (m/z): 473 (M+H) 。 NMR (D20): 3. 590 (s, 6H， 2X0Me)，3.651(s， 3H， 1X0Me)， 3.750(s，3H， 1X0Me)， 6. 395 6. 425(d， 1H, J二12Hz)， 6. 545-6.575 (t， 3H， Jfl2Hz, J2=8.0Hz)， 6. 742 6. 763 (d， 1H， J二8.4Hz)， 6. 772 6.793(d, 1H, J二8.4Hz)， 7.405 (s， 1H) 。 m.p.231 229 °C (分解)。
实施例5: 05)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4， -O-磷酸酯单钠盐的合成 向反应瓶中加入10 mL ,12和1. 8 mL P0C1"0. 01978 mol)，搅拌均匀。 将l.O g (0.003906 mol) (E)-3， 5-二甲氧基-4，-羟基二苯乙烯溶于10 mL CH2C12中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再滴加2.2 mL (0. 01584 mol) (C2H5) 3N溶于5 mL CH2C12的溶液，加料完毕后用5 mL CH2C12 冲洗滴加漏斗。在45-C下搅拌反应6小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸 馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25 mL乙醇中，并加入5 mL 20% 的稀硫酸溶液，调节溶液ra为1 2，在3(TC搅拌30分钟，使磷酰氯充分 水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体产物磷酸酯。将其溶于20 mL 乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH=4 5后，减压浓縮有机层，得到纯化的 磷酸酯。将其溶于20 mL乙醇中，滴加5 mL 0. 8mol/L的氢氧化钠水溶液， 使反应液的ra值为7 7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油 浴加热至68。C，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1. 30 g,用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体l.ll g，收率为79.3%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为f式，R3为CftO， R2、 R4为H， 0P0美M2基团位于B环的4'-位；Mi表示H， Mz表示Na+。分析数据如 下FAB-MS(m/z): 359(M+H)。 H-NMR(D20): 3.658(s， 6H， 2X0Me)， 6. 247 6.257(t， 1H, J:2.0Hz)， 6. 557 6. 562(d, 2H， J=2.0Hz)， 6. 801 6. 842 (d， 1H， J:16.4Hz)， 6.965 7.006(d， 1H, J=16.4Hz)， 7.135 7. 156 (d， 2H， J=8. 4Hz) ， 7. 397 7. 418 (d， 2H， J=8. 4 Hz) ， 9. 550 (s, 1H， 1X OH)。
m. p.210 212。C(分解)。
实施例6: (E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4， -0-磷酸酯单钾盐的合成 向反应瓶中加入10 mL CH2Cl2和2. 0 mL P0C13(0. 02197 mol),搅拌均匀。 将l.O g (0.003906mol ) (E)-3， 5-二甲氧基-4，-羟基二苯乙烯溶于10 mL CH2Ch中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再缓慢滴加2.5 mL(O. 01800 mol) (C晶)sN溶于5 mL 012(:12的溶液到反应瓶中，加料完毕后 用5 raL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应4小时。将反应液用水洗 涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25 mL乙醇中， 并加入5 mL 20%的稀硫酸溶液，调节溶液PH为1 2，在30。C下搅拌30小 时，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体产物磷酸酯。 将其溶于20 mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4 5,减压浓縮有机 层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20 mL乙醇中，滴加5 mL 0. 8mol/L的氢 氧化钾水溶液，调节反应液的ra值为7 7.5之间，加入5mL水，使反应体 系为均相溶液。油浴加热至7(TC，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得 到白色固体产物1. 34 g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1. 18 g， 收率为80. 8%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为^式，R,、 Ra为CH30， R2、 R4为H， OPO3M美基团位于B环的4'-位；！^表示H， M2表示K+。分析数据如 下FAB-MS(m/z): 375(M+H)。 1H-NMR(D20): 3.617(s, 6H， 2X0Me), 6. 210 6. 215 (t， 1H， J=2. 0 Hz) ， 6. 523 6. 528 (d， 2H， J=2. 0 Hz) ， 6. 767 6. 808 (d, 1H， J二16.4Hz)， 6.931 6.972(d， 1H, J=16.4Hz)， 7. 106 7.127(d, 2H, J=8.4 Hz)， 7.362 7,383(d， 2H, J二8.4Hz), 9.494(s， 1H， 1X0H)。 m. p. 202 204。C (分解)。
实施例7: (E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4' -0-磷酸酯二钠盐的合成 向反应瓶中加入80 mL CH2Cl2和8. 7 mL P0C13(0. 09558 mol),搅拌均匀。 将6.0 g (0.02344mol ) (E)-3， 5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯溶于20 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再缓慢滴加9.8 mL(0.07054mo1) (C2H5)3N溶于20 mL 012(:12的溶液到反应瓶中，加料完毕后 用10mLCH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应6小时。将反应液用水洗 涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于50 mL乙醇中，
并加入15mLl:l (V浓細V水)的盐酸溶液，调节溶液PH为1 2，在30°C 下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液 体产物磷酸酯。将其溶于80 mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层PH=4 5 后，减压浓縮有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于60mL乙醇中，滴加16 mL 3. 0 mol/L的氢氧化钠水溶液，调节反应液的PH值为9 10之间，加入 20mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC，搅拌反应8小时。减 压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物8.30 g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶， 得到白色晶体7.56g，收率为84.8%
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为^式，，Ri、 R3为CH30， R2、 R4为H， 0P0美M2基团位于B环的4，-位；Mf14表示Na+。分析数据如下 FAB-MS(m/z): 381 (M+H) 。 1H-NMR(D20): 3. 661 (s， 6H， 2X0Me)， 6,256 6.266(t， 1H， J=2. 0 Hz) ， 6. 569 6574 (d， 2H， J=2.0Hz)， 6.811 6.852 (d, 1H， J=16. 4Hz)， 6. 975 7,016 (d， 1H, J=16. 4 Hz), 7.125 7.146 (d， 2H， J=8.4Hz)， 7.395 7.416 (d， 2H， J=8.4Hz)， m. p. 250 252°C (分解)。
实施例8: (E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4， -0-磷酸酯二钾盐的合成 向反应瓶中加入80 mL CH2Cl2和12. 0 mL P0C13(0.1318 mol)，搅拌均匀。 将8.0 g (0.03125mol) (E)-3， 5-二甲氧基-4，-羟基二苯乙烯溶于30 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加13. 2 mL (0.09501mol) (C晶)3N溶于20 mL CH2Cl2中的溶液到反应瓶中，加料完毕后 用20mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC条件下搅拌反应5小时。将反应液用 水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于60 mL乙醇 中，并加入20 mL 1 : 1 (V浓盐酸V水)的盐酸溶液，调节溶液PH值为1 2， 在3(TC下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色 油状物磷酸酯。将其溶于100mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层印=4 5 后，减压浓縮有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于80mL乙醇中，滴加21 mL 3. 0 mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值为9 10之间，加入25 mL 水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC,搅拌反应8小时。减压蒸馏 除去溶剂，得到白色固体产物11.9g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白 色晶体10. 8 g,收率为83. 9%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为f式，，&、 R3为CH30， R2、 &为H, 0P0美M2基团位于B环的4，-位；MfM2表示K+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 413(M+H)。 1H-NMR(D20): 3.654(s, 6H， 2X0Me)， 6.241 6'251(t， 1H， J=2.0Hz)，6.555 6570 (d, 2H， J=2.0Hz)， 6. 808 6. 848 (d， 1H, J:16.4Hz), 6.971 7.012 (d， 1H， J=16. 4 Hz)， 7.120 7.141 (d, 2H， J=8.4Hz)， 7.387 7. 508 (d， 2H， J二8.4Hz)， m. p. 235 237°C (分解)。
实施例9: (Z)-3，4， ，5-三甲氧基二苯乙烯-3' -0-磷酸酯单钠盐 向反应瓶中加入10 mL CH2Cl2和1.3 mL P0C13 (0.01428 mol)，搅拌均 匀。将l.Og (0. 003496 mol) (Z)-3,4， ，5-三甲氧基-3，-羟基二苯乙烯溶 于10 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再将 1. 5 mL (0. 01079 mol) ((^5)^溶于5 mL 012(:12的溶液缓慢滴加到反应瓶中， 滴加完后用5 mL CH2Ch冲洗滴加漏斗。在45i:下搅拌反应5小时。用水洗 涤反应液三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25 mL乙 醇中，并加入5mL209&的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1 2,在35。C下搅 拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸 酯。将磷酸酯溶于20 mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层P^4 5后，减 压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中并转入反应瓶中， 滴加5 mL 0. 7 mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为7 7. 5之间， 加入5 mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70°C，剧烈搅拌反应7 小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.21g，用水-甲醇-丙酮体系 重结晶，得到白色晶体1.08g,收率为79.4%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，Rh R3、 R4为CH30， R2为H， R4位于B环的4'-位，OPO美M2基团位于B环的3'-位；1^表示H， 吣表示Na+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 4389(M+H) 。 NMR(D20): 3. 560 (s， 6H, 2X0Me)， 3.671(s，3H， lXOMe)， 6.279 6.285(t， 1H， J=1.6Hz)， 6.381 6.407(m， 3H，)， 6. 522 6. 553(d， 1H， J-12.4Hz)， 6, 639 6. 660(d, 1H, J=8.4Hz)， 6.720 6.741 (d， 1H， J=8.4Hz)， 7.249 (s， 1H)， 9.485(s， 1H， 1 XOH) 。 m. p. 205 207°C (分解)。
实施例10: (Z)-3,4， ，5-三甲氧基二苯乙烯-3' -0-磷酸酯单钾盐 向反应瓶中加入10 mL ,12和1. 5 mL P0C13(0. 01648 mol)，搅拌均匀。 缓慢滴加1.0 g (0.003496 mol) (Z)-3， 4， ，5-三甲氧基-3，-羟基二苯乙 烯溶于10 mL CH2Cl2中的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再滴加
1.8mL (0. 01296 mol) ((^5)^溶于5mL (%(:12中的溶液，加料完毕后用5mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应5小时。将反应液用水洗涤三次。 减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于30mL乙醇中，并加入5mL 20%的稀硫酸溶液，调节溶液ra值为1 2，在35。C下搅拌30分钟，使磷酰 氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂后得到黄色油状物磷酸酯。将磷酸酯溶于30 mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层TO为4 5，减压浓縮有机层，得到纯化 的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中，滴加5mL0.7mol/L的氢氧化钾水溶液， 调节反应液的PH值，使其ra值为7 7.5之间，加入5mL水，使反应体系 为均相溶液。油浴加热至7(TC，搅拌反应6小时。减压蒸馏除去溶剂，得到 白色固体产物1.27 g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.13g， 收率为80.1%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，Rt、 Rs、 R4为CftO， R2为H， R4位于B环的4，-位，0P03M美基团位于B环的3，-位；1^表示H， M2表示K+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 405(M+H)。力-醒幽0) : 3, 678(s， 6H, 2X0Me)， 3.685(s,3H, lXOMe)， 6.281 6.285(t， 1H， J=1.6Hz)， 6. 383 6.409(m， 3H，)， 6. 520 6. 551 (d， 1H， J二12.4Hz)， 6. 638 6. 659(d, 1H， J=8.4Hz)， 6.720 6.741 (d, 1H， J=8.4Hz)， 7.248 (s, 1H) 9.467(s， 1H， 1X0H)。
m. p. 198 200°C (分解)。
实施例ll: (Z)-3，4' ，5-三甲氧基二苯乙烯-3， -0-磷酸酯二钠盐 向反应瓶中加入40mL CH2Cl2和5. 5 mL P0C13(0. 06042 mol)，搅拌均匀。 缓慢滴加4.0g (0.01399 mol) (Z)-3， 4， ， 5-三甲氧基-3，-羟基二苯乙烯 溶于20 mL CH2Cl2的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加 6. 0 mL (0. 04319 mol) (C2H5) sN溶于20mL CH2C12的溶液，加料完毕后用20mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应7小时。反应结束后用适量的水洗 涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其 溶于60 mL乙醇中，并加入10 mL 1:1 (V浓鹏V水)的盐酸溶液，调节溶 液ra为l 2，在35-C下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去 溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于70 mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有 机层ffl为4 5,减压蒸馏有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于50 mL乙 醇中，滴加10 mL 3. 0 mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为9 10 之间，加入15mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC，搅拌反应
8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物5.24 g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体4.81 g，收率为83.9%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，Rh R3、 R4为CH30， R2为H, R4位于B环的4，-位，0P0美M2基团位于B环的3，-位；M产M2表示 Na+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 411(M+H)。 NMR(D20) :3. 563(s， 6H， 2X0Me), 3.698(s，3H, lXOMe)， 6.284 6.288(t， 1H， J=1.6Hz)， 6.390 6.416(m， 3H,)， 6.527 6.558(d， 1H, J:12.4Hz), 6.647 6.668(d， 1H, J二8.4Hz)， 6. 725 6.746 (d, 1H， J二8.4Hz), 7.255 (s， 1H) 。 m. p. 240 242 °C (分解)。
实施例12: (Z)-3，4， ，5-三甲氧基苯乙烯-3， -0-磷酸酯二钾盐 向反应瓶中加入80 mL ,12和12.0 mL P0C13 (0.1318 mol)，搅拌均 匀。然后缓慢滴加S.Og (0.02797 mol) (Z)-3， 4， ，5-三甲氧基-3， -羟基 二苯乙烯溶于30 mL CH2Cl2中的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。 再缓慢滴加13.2 mL (0.09501mol) (CA)3N溶于20mL 0^12中的溶液，加 料完毕后用20 mL CH2Cl2冲洗滴加漏斗。在5(TC下搅拌反应5小时。将反应 液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于60 mL 乙醇中，并加入20 raL 1 : 1 (V浓鹏V水)的盐酸溶液，调节溶液PH值为l 2，在35'C下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄 色油状物磷酸酯。将其溶于lOOmL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4 5,减压蒸馏有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于80mL乙醇中，滴加19mL 3. 0 mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值为9 10之间，加入30 mL 水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至7(TC，搅拌反应8小时。减压蒸馏 除去溶剂，得到白色固体产物11.3g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白 色晶体10. 2 g，收率为82. 5%。
经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，Rt、 R3、 R4为CH30， R2为H， R4位于B环的4，-位，0P0美M2基团位于B环的3'-位；M产M2表示 K+。分析数据如下FAB-MS(m/z): 443(M+H)。力-靈麵:3.556(s, 6H， 2X0Me)， 3.685(s，3H， 1X0Me)， 6.279 6.283(t， 1H， J-1.6Hz)， 6.386 6.412(m， 3H，)， 6.514 6.545(d， 1H， J:12.4Hz)， 6.638 6.649(d， 1H, J:8.他),6.710 6.721 (d, 1H， J=8.4Hz), 7,251 (s， 1H) 。 m.p.228 230 °C (分解)。
权利要求
1、一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤(1)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得到中间体磷酰卤；(2)将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解，得到磷酸酯；(3)将所述磷酸酯与碱在PH为7～10及温度为40～80℃的条件下发生反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐。
2、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤1中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺或其它三级 胺；缚酸剂的用量是原料摩尔数的3 5倍。
3、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤1中，所述磷酰化试剂为P(0)Cl3或P(0)Biv， 磷酰化试剂的用量是原料摩尔数的4 6倍。
4、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤1的反应条件为25 5(TC下搅拌2 10小时。
5、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤2中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其 他d C6的醇。
6、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤2中，所述酸性条件采用的酸为稀硫酸或稀盐 酸，酸的用量为调节反应体系的PH-1 2。
7、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤2的反应条件为20 7(TC下搅拌0. 5 3小时。
8、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于步骤3中，所述碱为NaOH、 KOH、氨水、醇钠或醇 钾；碱的用量为原料摩尔数的0.9 3倍，并调节反应体系的PH=7 8或 PH=9 10。
9、 根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的 制备方法，其特征在于将目标化合物纯化重结晶，采用的纯化溶剂为水-丙酮，甲醇-丙酮，水-甲醇-丙酮或水-乙醇-丙酮。
全文摘要
本发明公开了一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，采用在酸性条件对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐。本发明具有操作简单，成本低，反应条件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点；采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业化生产。
文档编号C07F9/00GK101186620SQ20071003093
公开日2008年5月28日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年10月19日
发明者永 邹, 黄文明 申请人:中国科学院广州化学研究所