专利名称：制备螺和二螺1，2，4-三氧杂环戊烷抗疟药的方法
技术领域：
本发明涉及制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚垸-2-螺-3'-8'-[[[(2'-氨基-2'-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-l',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷的盐的改进方 法，该化合物具有抗疟活性，
H
H
式中，X是阴离子。
背景技术：
疟疾是由于在红血球中存在原生动物寄生虫而引起的急性且通常慢性 的传染病。由疟原虫(Plasmodium)属的单细胞寄生虫引起的疟疾通过雌性蚊 子的叮咬在人与人之间传播。
一种天然产的内过氧化物倍半萜内酯青蒿素(qinghaosu)的发现 (Meshnick等，Microbiol. Rev. 60, 301-315, 1996; Vroman等，Curr. Pharm. Design 5,101-183, 1999; Dhingra等，Life Sci. 66， 279-300, 2000)引起人们努 力去解释其分子作用机理(Jefford, Adv. Drugs Res. 29, 271-325, 1997; Cumming等，Adv. Pharmacol. 37, 254-297， 1997)，以及开发新颖的抗疟过氧 化物(Dong和Vennerstrom, Expert Opin. Ther. Patents 11， 1753-1760, 2001)。 已经制备了许多合成1,2,4-三噁垸、1,2,4,5-四噁垸和其它内过氧化物。
尽管临床上可用的半合成青蒿素衍生物是快速作用且强效的抗疟药，但 是也存在一些缺陷，包括复发、神经毒性(Wesche等，Antimicrob. Agents. Chemother.38，1813-1819,1994)和代谢不稳定。(White, Trans. R. Soc. Trop.
HN NH2
HX
通式IMed. Hyg. 88,41-43,1994)。这些化合物中相当一些在体外非常活跃，但是大 部分口服活性低。(White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88,41-43,1994; van Agtmael等，Trends Pharmacol. Sci. 20, 199-205,1999)。尽管已经制备了许多 合成抗疟药1，2,4-三噁垸(Jefford, Adv. Drugs Res. 29, 271-325， 1997; Cumming等，Adv. Pharmacol. 37, 254-297, 1997)，仍然需要开发新的抗症剂， 特别是那些容易合成且没有神经毒性的抗疟剂。
U.S. 6,906,205中已经揭示了制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚垸 _2-螺_3，_8，_[[[(2，_氨基_2，_甲基丙基)氣基]羰基]甲基]_1，， 2，， 4，-三氧杂螺[4.5]
癸烷的盐的合成方法。
一方面，提供一种制备通式I的化合物的方法，该方法产率高，反应 时间縮短，并且产物容易分离。该方法在经济方面非常有吸引力，避免了 使用昂贵的化学物品，在反应过程中涉及的反应步骤减少。
另一方面，提供一种制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚垸-2-螺 -3，-8，-[[[(2，-氨基-2，-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1，，2，，4，-三氧杂螺[4.5]癸烷 的盐的方法，
式中X是阴离子，例如乙酸根、己二酸根、藻酸根、柠檬酸根、天冬氨酸 根、苯甲酸根、苯磺酸根、硫酸氢根、丁酸根、樟脑酸根、樟脑磺酸根、 二葡萄糖酸根、甘油磷酸根、乙醇酸根、丙二酸根、半硫酸根、庚酸根、 己酸根、富马酸根、盐酸根、氢溴酸根、氢碘酸根、羟乙基磺酸根、乳酸根、 马来酸根、甲磺酸根、烟酸根、2-萘磺酸根、草酸根、棕榈酸根、果胶酸根、 过硫酸根、3-苯基丙酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、琥珀酸根、酒 石酸根、硫氰酸根、磷酸根、谷氨酸根、碳酸氢根、对甲苯磺酸根或十一 酸根。
发明概述
通式I
6式中R可以是烷基)，
H
通式n
因而包括通式vn的化合物与盐酸垸氧基胺反应，得到通式II的中间体
该方法避免了吡啶的使用，吡啶易燃，难以除去并且有毒。此外，本发明 方法中的处理不涉及任何溶剂的使用。产物可以直接通过过滤分离。反应
时间短(约2小时)和约90%的高产率使得该制备中间体的方法简单且经济有效。
另一方面，提供一种制备通式in的中间体的方法(式中R可以是烷基)，
该方法包括通式VIII的化合物一步氧化得到通式in的中间体
该方法可以在约110-115 psi的氢压下进行。
发明详述
本发明揭示了一种制备通式I的化合物的方法，其中通式II的化合物
(式中R是低级烷基)与通式III的化合物(式中R是低级垸基)反应，得到通 式IV的化合物；
通式VII
通式III
通式VIII然后对通式IV的化合物进行水解，得到通式V的化合物；
<formula>formula see original document page 8</formula>通式V
然后使通式v的化合物与活化剂反应，形成混合酸酐，所述活化剂的
例子包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸
异丁酯或新戊酰氯，然后该混合酸酐与1，2-二氨基-2-甲基丙垸发生原位反 应，得到通式VI的化合物；以及
通式VI
使通式VI的化合物与通式HX的酸(式中X可以如上所定义)反应，得 到通式I的化合物。
通式VII的化合物与盐酸垸氧基胺反应生成通式II的中间体的反应可 以在溶剂中进行，所述溶剂例如是醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇，水 或它们的混合物。
通式VII的化合物与盐酸烷氧基胺的反应可以在无机碱存在下进行， 所述碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物。
通式VIII的化合物氧化得到通式III的中间体的反应可以在烃溶剂中 进行，所述烃溶剂例如是邻二甲苯、甲苯、苯或它们的混合物。该氧化步骤可以在催化剂存在下、在80-200'C的温度下进行，所述催化剂例如是钯/碳。
通式II的化合物与通式III的化合物反应生成通式IV的化合物的反应
可以在烃溶剂如己烷或环己烷、氯代烃溶剂如二氯甲垸或二氯乙烷或它们 的混合物中进行。
通式IV的化合物水解得到通式V的化合物的反应可以在溶剂中进行， 所述溶剂例如是醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇，水或它们的混合物。
通式IV的化合物的水解反应可以在无机碱存在下进行，例如，氢氧化 钠、氢氧化钾或它们的混合物。
通式V的的化合物与活化剂和1,2-二氨基-2-甲基丙垸反应生成通式VI 的化合物的反应可以在氯代烃溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷、极性非质子溶 剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜或它们的混合物中进行。
通式V的化合物与活化剂和1,2-二氨基-2-甲基丙垸的反应可以在有机 碱存在下进行，所述有机碱例如是三甲胺、三乙胺、异丙胺或它们的混合 物。
通式VI的化合物与通式HX的酸反应生成通式I的化合物的反应可以 在溶剂中进行，所述溶剂例如是醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇；烃溶 剂，例如己垸或庚垸；或它们的混合物。
虽然已经根据具体实施方式
描述了本发明，但是某些修改和等同对本 领域技术人员而言是显而易见的，包括在本发明的范围内。以下实施例是 为了说明本发明内容的具体方面，而非限制本发明的范围。
实施例
实施例l:制备0-甲基-2-金刚烷酮肟
在室温下，在搅拌下向2-金刚烷酮(50克，0.3328摩尔，1当量)的甲醇 (0.25升)溶液中加入氢氧化钠溶液(15克，0.3761摩尔，1.13当量，在50毫 升水中)，然后加入盐酸甲氧基胺(37.5克乂81.59%纯度=30.596克，0.366 摩尔，l.l当量)。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时。利用HPLC监控反 应。将反应混合物在40-45'C真空浓縮，得到粘稠的残余物。在室温下加入水(250毫升)，将反应混合物搅拌半小时。过滤出白色固体，用水(50毫升) 洗涤，在40-45。C减压干燥。得到白色固体状的0-甲基-2-金刚烷酮肟(57 克，产率95 %)。
(M++1) 180， ^雇R (400 MHz, CDC13): 5 1.98 - 1.79 (m, 12H), 2.53 (s, 1H)， 3.46 ( s， 1H), 3.81 (s, 3H)。 实施例2:制备4-(甲氧基羰基甲基〗环己酮
向高压釜中加入(4-羟基苯基)乙酸甲酯(50克，0.30摩尔)、钯(5g) (10 %)/碳(50%湿)和邻二甲苯(250毫升)的混合物。将反应混合物在14(TC和 110-115psi的氢压下搅拌7-8小时。利用HPLC监控反应。然后使反应混合 物冷却至室温，过滤除去催化剂。滤液在减压下浓縮，得到淡黄色至无色 油状的液体4-(甲氧基羰基甲基)环己酮。
(M++1) 171, 1 H麵R (400 MHz, CDC13): S 1.48 - 1.51 ( m, 2H), 2.11-2.07 Cm， 2H), 2.4-2.23 (m, 7H), 3.7 (s, 3H).
实施例3:制备(l&4s)-二螺「环己烷-l,3，-「l,2,41三氧杂环戊烷-5，,2"-三环 「3.3丄13'71癸1-4-基乙酸甲酯
用臭氧(臭氧由OREC臭氧发生器产生
，通过冷 却在-78V的空的洗气瓶)处理0-甲基-2-金刚垸酮肟(实施例1) (11.06克， 61.7毫摩尔，1.5当量)和4-(甲氧基羰基甲基)环己酮(实施例2) (7.0克，41.1 毫摩尔，1当量)在环己烷(200毫升)和二氯甲烷(40毫升)中的溶液。在反应 完成后除去溶剂。在去除溶剂后，用80X乙醇水溶液(200mL)重结晶来纯 化粗产物，得到无色固体状的标题化合物。产率10.83克，78%，熔点 96-980C;丄HNMR (500 Hz,CDCl3): S 1.20-1.33 (m, 2H), 1.61-2.09 (m, 21H)， 2.22 (d， J = 6.8Hz, 2H)， 3.67(s,3H)。
实施例4:制备(1^4sV二螺「环己烷-l,3，-「l,2,41三氧杂环戊烷-5，,2，，-三环 [3.3丄13'71癸1-4-基乙酸
将氢氧化钠(3.86克，96.57毫摩尔，3当量)的水(80毫升)溶液加入(b， 4s)-二螺[环己垸-l， 3，-[1,2,4]三氧杂环戊垸-5，， 2"-三环[3.3丄13'7]癸]-4-基乙 酸甲酯(实施例3) (10.83克，32.19毫摩尔，1当量)的95%乙醇(150毫升)溶液 中。将混合物在5QnC搅拌约4小时，冷却至(^C，用1M盐酸(129毫升，4
10当量)进行处理。通过过滤收集沉淀物，用50%乙醇水溶液(150毫升)洗涤， 在4(A:真空干燥得到无色固体状的标题化合物。产率9.952克，96%， 熔点146-1480(:( 95%乙醇)，HNMR (500 Hz， CDC13): S 1.19-1.41 Cm,2H), 1.60-2.05 (m,21H), 2.27 (d, J=6.8 Hz,2H)。
实施例5:制备顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-「「「(2'-氨基-2'-甲基丙基)氨基l羰基l 甲基1-1，,2，,4，-三氧杂螺「4.51癸烷 方法A:
将(ls, 4s)-二螺[环己垸-l,3，-[l,2，4]三氧杂环戊垸-5，,2"-三环[3.3丄13，7] 癸]-4-基乙酸(实施例4) (5克，15.5毫摩尔，1当量)与三乙胺(2.5克，24.8毫摩 尔，1.6当量)在100毫升二氯甲烷中混合。使反应混合物冷却至-10。C至0。C。 在-10。C至0。C，向上述反应混合物中加入氯甲酸乙酯(1.68克，17毫摩尔， 1.0当量)在15毫升二氯甲垸中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌 10-30分钟。在-10。C至0。C，将得到的混合酸酐反应混合物逐滴加入到之 前已经制备的1，2-二氨基-2-甲基丙垸(1.64克，18.6毫摩尔，1.2当量)的二氯 甲垸(100毫升)溶液中。使反应混合物的温度升高到室温。将反应混合物在 相同温度下搅拌，直到反应完全。采用5-10%甲醇的二氯甲垸溶液，通过 薄层色谱监控反应。反应在2小时内完成。在整个反应过程中保持氮气气 氛。在室温下，加入水(50毫升)，分离有机层，用10%碳酸氢钠溶液(50毫 升)和水(50毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，在25-40。C减压除去溶剂。 在室温下，在搅拌下将己垸(50毫升)加入得到的残余物中。对混合物进行 过滤，用5毫升冰冷己垸洗涤。固体在室温下减压干燥。
产率5.2克(85.4 %), (M++1) 393, iHNMR (400 MHz， DMSO-^ ): 5 0.929 ( s, 6H), 1.105 - 1.079 (m, 2H), 1.887-1.641 (m, 21H), 2.030-2.017 (d, 2H), 2.928 (d, 2H)。
方法B:
在0。C-7。C，在有机碱如三乙胺(5克，49.6毫摩尔，1.6当量)存在下，在 250毫升二氯甲垸中，用氯甲酸异丁酯(4.5克，33毫摩尔，1.1当量)处理("， 4s)-二螺[环己烷-l， 3，-[1,2,4]三氧杂环戊垸-5，， 2"-三环[3.3丄13，7]癸]-4-基乙 酸(实施例4) (10克，31毫摩尔，1当量)。将溶液在0°C-7°C搅拌约10-30分钟。在0。C-7。C，向上述反应混合物中一次性加入之前已经制备的1，2-二氨 基-2-甲基丙烷(3.27克，37毫摩尔，1.2当量)的二氯甲垸(50毫升)溶液。使反 应混合物的温度升高到室温。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应结束。 使用5-10%甲醇的二氯甲烷溶液，通过薄层色谱监控反应。反应在2小时 内完成。在整个反应过程中保持氮气气氛。在室温下，加入水(250毫升)， 分离有机层，用10%碳酸氢钠溶液(200毫升)和水(100毫升)洗涤，在 25-40。C减压除去溶剂。在室温下，在搅拌下将己烷(100毫升)加入残余物 中。对混合物进行过滤，用冰冷己烷(10毫升)洗涤。所得固体在室温下减 压干燥。产率10.63克(87%), (M++1) 393, ^画R (400 MHz, DMSO-^ ) :S 0.928 ( s, 6H), 1.102 - 1.074 (m, 2H), 1.859-1.616 (m, 21H), 2.031-2.013 (d, 2H), 2.94-2.925 (d, 2H)。
方法C:
在-15。C至-10。C，在二氯甲垸(125毫升)中，用新戊酰氯(1.87克，15.5 毫摩尔，1当量)和三乙胺(2.5克，24.8毫摩尔，1.6当量)处理("，4s)-二螺[环 己烷-1, 3，-[1，2，4]三氧杂环戊烷-5，,2，，-三环[3.3丄13'7]癸]-4-基乙酸(实施例4) (5克，15.5毫摩尔，1当量)。将溶液在-15。C至-10。C搅拌约10-30分钟。这 样形成混合酸酐。在-15。C至-10。C，向上述反应混合物中加入之前已经制 备的1，2-二氨基-2-甲基丙烷(1.64克，18.6毫摩尔，1.2当量)的二氯甲垸(25 毫升)溶液。使反应混合物的温度升高到室温。将反应混合物在室温下搅拌， 直到反应结束。使用5-10%甲醇的二氯甲烷溶液，通过薄层色谱监控反应。 反应在2小时内完成。在整个反应过程中保持氮气气氛。在室温下，加入 水(125毫升)，分离有机层，用50毫升10%的碳酸氢钠溶液和125毫升水 分别洗涤。最后在25-40。C减压除去溶剂。在室温下，在搅拌下将50毫升 5%乙酸乙酯-己垸溶剂混合物加入残余物中。对混合物进行过滤，用5毫升 冰冷己烷洗涤。所得固体在室温下减压干燥。产率5.03克(83 %), (M++1) 393 ， iHNMR (400 MHz, DMSO-^ ):3 0.93 ( s， 6H), 1.113 — 1.069 (m, 2H), 1.861-1.644 (m, 21H), 2.033-2.015 (d, 2H), 2.948-2.933 (d, 2H)。 实施例6:制备顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-「「「(2'-氨基-2'-甲基丙基慮基l羰基l
12甲基1-1，,2，,4，-三氧杂螺「4.51癸烷马来酸盐
向顺式-金刚烷-2-螺-3，-8，-[[[(2，-氨基-2，-甲基丙基)氨基]羰基]甲 基]-l，,2，,4，-三氧杂螺[4.5]癸垸(实施例5) (60克，0.153摩尔)的乙醇(150毫升) 溶液中加入马来酸(17.3克，0.15摩尔，0.98当量)的乙醇(90 mL)溶液，将反 应混合物搅拌约l小时。在室温下，在1小时内向此澄清溶液中加入正庚 烷(720毫升)，将反应混合物搅拌3小时。然后冷却至0-l(^C，过滤。滤饼 用正庚烷(60毫升)洗涤，在40-45X:真空干燥。
产率67克，77.4%,熔点149QC (分解)，(M++1) 393.5, iHNMR (300 MHz, DMSO-A):S 1.05-1.11 (2H,m)， 1.18 (6H，s), 1,64-1.89 (21H,m), 2.07(2H,d), 3.21 (2H，d)， 6.06 (2H，d), 7.797 (2H， bs), 8.07 (1H， t)。
权利要求
1. 一种制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’-[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷的盐的方法，通式I式中X是选自下组的阴离子∶乙酸根、己二酸根、藻酸根、柠檬酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、硫酸氢根、丁酸根、樟脑酸根、樟脑磺酸根、二葡萄糖酸根、甘油磷酸根、乙醇酸根、丙二酸根、半硫酸根、庚酸根、己酸根、富马酸根、盐酸根、氢溴酸根、氢碘酸根、羟乙基磺酸根、乳酸根、马来酸根、甲磺酸根、烟酸根、2-萘磺酸根、草酸根、棕榈酸根、果胶酸根、过硫酸根、3-苯基丙酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、琥珀酸根、酒石酸根、硫氰酸根、磷酸根、谷氨酸根、碳酸氢根、对甲苯磺酸根或十一酸根，所述方法包括a)使通式II的化合物(式中R是烷基)与通式III的化合物(式中R是烷基)反应，得到通式IV的化合物；通式II通式III 通式IVb)对通式IV的化合物进行水解，得到通式V的化合物；通式Vc)使通式V的化合物与活化剂和1，2-二氨基-2-甲基丙烷反应，得到通式VI的化合物；以及通式VId)使通式VI的化合物与通式HX的酸(式中X可以如文中所定义)反应，得到通式I的化合物。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述活化剂选自氯甲酸甲 酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯或新戊酰氯。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述通式II的化合物与通 式III的化合物反应生成通式IV的化合物的反应在烃溶剂、氯代烃溶剂或 它们的混合物中进行。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述烃溶剂是己垸、环己 烷或它们的混合物。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂是二氯甲 垸、二氯乙烷或它们的混合物。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述通式IV的化合物水解 生成通式V的化合物的反应在醇溶剂、水或它们的混合物中进行。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是甲醇、乙醇、 异丙醇或它们的混合物。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述通式IV的化合物水解 生成通式V的化合物的反应在无机碱存在下进行。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述无机碱是氢氧化钠、 氢氧化钾或它们的混合物。
10. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述通式V的化合物与活 化剂和1,2-二氨基-2-甲基丙烷反应生成通式VI的化合物的反应在氯代烃溶 剂、极性非质子溶剂或它们的混合物中进行。
11. 如权利要求IO所述的方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂是二氯 甲烷、二氯乙烷或它们的混合物。
12. 如权利要求IO所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物。
13. 如权利要求IO所述的方法，其特征在于，所述通式V的化合物与 活化剂和1,2-二氨基-2-甲基丙烷反应生成通式VI的化合物的反应在有机碱 存在下进行。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机碱是三甲胺、 三乙胺、异丙胺或它们的混合物。
15. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述通式VI的化合物与 通式HX的酸反应生成通式I的化合物的反应在醇溶剂、烃溶剂或它们的混 合物中进行。
16. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是甲醇、乙 醇、异丙醇或它们的混合物。
17. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述烃溶剂是己垸、庚 垸或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’-[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷的盐的方法，其中X可以是阴离子。
文档编号C07D323/00GK101490032SQ200780027429
公开日2009年7月22日 申请日期2007年5月24日 优先权日2006年5月24日
发明者G·C·亚达夫, H·N·德罗尔, S·瓦拉瓦拉, V·K·沙玛 申请人:兰贝克赛实验室有限公司