作为细胞增殖抑制剂的2-杂环氨基-4-咪唑基嘧啶的制作方法

专利名称：：作为细胞增殖抑制剂的2-杂环氨基-4-咪唑基嘧啶的制作方法作为细胞增殖抑制剂的2-杂环氨基-4-咪唑基嗜啶本发明涉及嘧啶衍生物，或其可药用盐或体内可水解酯，其具有细胞周期抑制活性并相应地因其抗细胞增殖(如抗癌)活性而可用，并因此可用在人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述嘧咬衍生物的制造方法，涉及含有它们的药学组合物和它们在用于对温血动物如人产生抗细胞增殖作用的药物制造中的用途。细胞周期对细胞的存活、调节和增殖是基本的，并高度调节以确保各步骤以适时有序的方式进行。细胞通过细胞周期的进程由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的一些成员的连续激活和失活引起。CDK的激活取决于其与被称作细胞周期蛋白的细胞内蛋白质家族的相互作用。细胞周期蛋白结合到CDK上且这种締合对细胞内的CDK活性是必不可少的。在细胞周期中的不同时刻表达和降解不同细胞周期蛋白，从而确保CDK的激活和失活以对通过该细胞周期的进程而言正确的顺序发生。此外，CDK看上去在许多致癌基因信号通路的下游。通过细胞周期蛋白的上调和/或内源抑制剂的删除反调节CDK活性看上去是促有丝分裂的信号通路和肿瘤细胞的增殖之间的重要枢纽。相应地，已经认识到，细胞周期激酶的抑制剂，特别是CDK1、CDK2、CDK4和CDK6(它们分别在G2/M、Gl/S-S-G2/M和Gl-S期发挥作用)的抑制剂应该可作为细胞增殖，如哺乳动物癌细胞生长的活性抑制剂。肿瘤细胞也被认为高度取决于RNA聚合酶II的连续转录活性以保持抗细胞凋亡蛋白质的适当水平并确保肿瘤细胞存活。CDK1、CDK7、CDK8和CDK9特别已知通过蛋白质的C-端结构域的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。由此，通过这些CDK抑制剂抑制RNA聚合酶II活性可能有助于肿瘤细胞中的促细胞凋亡(pro-ap叩totic)作用。细胞周期激酶的抑制被认为可用于治疗与异常细胞周期和细胞增殖相关的病状，如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性失调症、牛皮裤、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。WO02/20512、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433和WO04/101549描述了抑制细胞周期激酶的作用的某些2-苯胺基-4-咪唑基嘧啶衍生物。本发明基于下述发现一类新型非-苯胺基嘧啶抑制了CDK2的作用，因此具有抗细胞增殖性质。因此，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯(I)其中环A为5-7元饱和杂环,其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；R1为在氮上的取代基且选自氢，d-6烷基，d-6烷酰基，氨基甲酰基，N-(d—6烷基)氨基曱酰基，N,N-(d-6烷基)氨基甲酰基，N-(C-6链烯基)氨基曱酰基，N,N-(d-6链烯基)氨基甲酰基，氨磺酰基，N-(C"烷基)氨磺酰基，N,N-(Cm烷基)2氨磺酰基，N-(Cw链烯基)氨磺酰基，N,N-(C"链烯基)2氨磺酰基，C"烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，d-6链烯基磺酰基，碳环基-116或杂环基-117;其中Ri可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自W的基团取代；W是在碳上的取代基且选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨>黄酰基、C!-6烷基、C2-6链烯基、。2.6炔基、d-6烷氧基、CL6烷酰基、d—6烷酰氧基、AMA-6烷基)氨基、W-(d-6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、iV-(CL6烷基)氨基甲酰基、WAKd-6烷基)2氨基曱酰基、其中a是0至2的Cw烷基S(0)a、Cw烷氧基羰基、AKd-6烷基)氨磺酰基、W-(CL6烷基)2氨磺酰基、C!-6烷基磺酰基氨基、碳环基(carbocyclyl)-R夂或杂环基-RU-;其中R2可任选在碳上被一个或多个R"取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自1113的基团取代；q是0-4;其中W的值可以相同或不同；W选自卣素、氰基或氨基；n是0至2，其中113的值可以相同或不同；W选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基曱基、1-环丙基乙基、环丁基曱基、环戊基或环丁基；其中W可以任选在碳上被一个或多个R"取代；Rs选自曱基、乙基、异丙基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、曱氧基甲基、环丙基曱基或环丙基；R6和R7独立选自-C(0)-,-C(0)N(R15)-,-S(0)2^VS02N(R16)-;其中R15和R"独立选自氢或d-6烷基；118和1112独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C!-6烷氧基、d-6烷酰基、C!-6烷酰氧基、AKCl-6烷基)氨基、iV,AKC!-6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AHd-6烷基)氨基甲酰基、AA,-(d-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0至2的d-6烷基S(0)a、d-6烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺酰基、AKd.6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-1117-或杂环基-R18-;其中118和R"彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自R2D的基团取代；R9、1113和112()独立地选自Cw烷基、Cw烷酰基、Cw烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨基曱酰基、AKCw烷基)氨基甲酰基、W,AKC"烷基)氨基甲酰基、节基、千氧基羰基、苯曱酰基和苯基磺酰基；其中R9、R13和R"彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；且R10、R11、R"和R"独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(0)-、-C(0)N(R24)-、-S(0)s-、-S02N(R25)"VN(R26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26独立地选自氢或d-6烷基，且s为0-2;R"选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷氧基、d-6烷酰基、d-6烷酰氧基、AHCw烷基)氨基、W-(C^6烷基)2氨基、C^烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、W,AM;Ci-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0至2的C"烷基S(0)a、d_6烷氧基羰基、AA-(CL6烷基)氨磺酰基、A^AKC-6烷基)2氨磺酰基和C^烷基磺酰基氨基；和R"和R"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、曱基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、曱氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、A^曱基-ZV-乙基氨基、乙酰基氨基、w-甲基氨基曱酰基、w-乙基氨基曱酰基、w-二曱基氨基甲酰基、A^AA-二乙基氨基曱酰基、//-甲基-1乙基氨基曱酰基、曱硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基、乙基磺酰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、W-甲基氨磺酰基、iV-乙基氨磺酰基、W-二曱基氨磺酰基、W-二乙基氨磺酰基或W-曱基-iV-乙基氨磺酰基。根据本发明的进一步特征，提供式(I)(如上所述)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中环A为5-7元饱和杂环,其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；R1为在氮上的取代基且选自氢，d-6烷基，C!-6烷酰基，氨基甲酰基，N-(d-6烷基)氨基甲酰基，N,N-(d-6烷基)氨基曱酰基，N-(Cw链烯基)氨基曱酰基，N,N-(C"6链烯基)氨基曱酰基，氨磺酰基，N-(Cw烷基)氨磺酰基，N,N-(d.6烷基)2氨磺酰基，N-(d.6链烯基)氨磺酰基，N，N-(Cw链烯基)2氨磺酰基，C"烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，C"链烯基磺酰基，碳环基-116或杂环基-117;其中W可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自W的基团取代；W是在碳上的取代基且选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C!-6烷基、C2-6链烯基、02.6炔基、Cw烷氧基、d-6烷酰基、C!-6烷酰氧基、AKd-6烷基)氨基、MAKCb6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、MAKCL6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0至2的d-6烷基S(0)a、d-6烷氧基羰基、AKCi-6烷基)氨磺酰基、AA,7V-(CL6烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰基氨基、碳环基-R气或杂环基-RH-;其中112可以任选在碳上被一个或多个1112取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自R"的基团取代；q为0-4;其中W的值可以相同或不同；W选自卣素、氰基或氨基；n为0至2，其中R的值可以相同或不同；W选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基曱基、1-环丙基乙基、环丁基曱基、环戊基或环丁基；其中114可以任选在碳上被一个或多个1114取代；Rs选自曱基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、曱氧基曱基、环丙基甲基或环丙基；R6和R7独立选自-C(0)-,-C(0)N(R15)-,-3(0)2-或-302^1(1116)-;其中R15和R"独立选自氬或d-6烷基；R8和R^独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、d-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、d-6烷酰基、Cw烷酰氧基、AKCl-6烷基)氨基、W-(Cl-6烷基)2氨基、d-6烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、W-(C^烷基)2氨基曱酰基、其中a为0至2的d-6烷基S(0)a、d-6烷氧基羰基、A^d-6烷基)氨磺酰基、AA,AM^-6烷基)2氨磺酰基、CL6烷基磺酰基氨基、碳环基-R^-或杂环基-R18-;其中R8和1112彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自R2G的基团取代；R9、1113和112()独立地选自C卜6烷基、d-6烷酰基、d-6烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨基曱酰基、AM;C!-6烷基)氨基曱酰基、W-(Cw烷基)氨基曱酰基、爷基、节氧基羰基、苯曱酰基和苯基磺酰基；其中R9、R13和R^彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；R10、R11、R"和R"独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)國、-N(R23)C(0)-、國C(0)N(R24).、-S(0)s-、画S02N(R25)-或誦N(R26)S02-;其中R22、R23、R24、R25和R26独立地选自氢或CL6烷基，且s为0-2;R"选自卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷氧基、Cw烷酰基、Cw烷酰氧基、AKC"烷基)氨基、W-(CL6烷基)2氨基、d.s烷酰基氨基、AHCL6烷基)氨基曱酰基、W-(d.6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0至2的d-6烷基S(0)a、C-6烷氧基羰基、AHCl-6烷基)氨磺酰基、W-(Cw烷基)2氨磺酰基和Cw烷基磺酰基氨基；和RW和R"独立地选自卣素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟16曱基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、iV-甲基-A^-乙基氨基、乙酰基氨基、W-甲基氨基甲酰基、W-乙基氨基甲酰基、W-二甲基氨基甲酰基、tV,tV-二乙基氨基曱酰基、iV-曱基-A^-乙基氨基曱酰基、曱硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、琴曱基氨磺酰基、7V-乙基氨磺酰基、MW-二甲基氨磺酰基、A^W-二乙基氨磺酰基或iV-曱基-iV-乙基氨磺酰基。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基，但在提到单一烷基如"丙基，，时，仅特指直链形式。例如，"Cm烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，提到单个烷基如"丙基"时，仅特指直链形式，提到单个支链烷基如"异丙基"时，仅特指支链形式。类似的规则适用于其它基团。术语"卣素(halo)"是指氟、氯、溴和碘。当任选取代基选自"一种或多种"基团时，要理解的是，该定义包括所有取代基选自指定基团之一，或取代基选自指定基团中的两种或多种。环A为"5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N，O或S的杂原子"。"5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子"为饱和杂环，其包含5,6或7个原子，其中至少一种为氮原子(R'连接于此)和其余为碳原子或碳原子和1或2个另外的选自N,O或S的杂原子；其中-CH2-基团可能任选地被-C(O)-替代。特别的"5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子"的实例为哌啶-4-基，哌。秦-l-基，3-氧代哌啶-l-基和吡咯烷-3-基。环A的两个原子可以任选地通过桥连接。桥为键，一个原子或连接环A的两个不同原子的两个原子。其中桥为一或二个原子，该原子可以独立选自碳，氮，硫或氧。特别地，桥为直接键。特别地，桥为一个碳原子。或者桥为两个碳原子。或者桥为碳原子和氮原子。"5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子，其中环A的2个原子"为"通过桥连接"的实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛烷画4-基，6,8画二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己誦6誦基，2-氮杂双环[2丄0]戊陽5-基,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。"杂环基"是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含有4-12个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧的单环或双环，除非另行指明，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(0)-替代，环氮原子可任选带有C!-6烷基并形成四价(quaternary)化合物，或环氮和/或硫原子可以任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。术语"杂环基"的实例与合适的值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异p塞唑基、。引咮基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、瘗二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌。秦基、3,5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异嗜唑基、7V-甲基吡咯基、4-吡咬酮、l-异唤啉酮、2-吡咯烷酮、4-p羞嗤烷酮、吡咬-W-氧化物和喹啉-A^-氧化物。在本发明的一个方面中，"杂环基"是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含有5或6个原子且其中至少一个原子选自氮、硫或氧的单环或双环，除非另行指明，其可以是碳或氮连接的，-CH2-基团可以任选被-C(0)-替代，且环^琉原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。为避免疑义，"杂环基"还包括桥连的化合物，定义如上，例如7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和6-氮杂双环[2.2.2]辛烷。"碳环基，，是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含有3-12个原子的单环碳环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。"碳环基"特别为含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。"碳环基"的合适的值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氬化萘基、二氢化茚基或1-氧代二氢化茚基。"d-6烷氧基羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基和叔丁氧基羰基。"d-6烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。"其中a为0至2的C-6烷基S(O)a"的实例包括曱硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基和乙基磺酰基。烷酰基，，的实例包括丙酰基和乙酰基。"d-6烷酰氧基"的实例包括丙酰氧基和乙酰氧基。"d-6烷酰基氨基"的实例包括丙酰基氨基和乙酰基氨基。"C2-6链烯基"的实例包括乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。'W-(Cw烷基)氨磺酰基"的实例包括AH曱基)氨磺酰基和AK乙基)氨磺酰基。'W，AKd.6烷基)2氨磺酰基，，的实例包括18MAK二甲基)氨磺酰基和AK曱基)-AH乙基)氨磺酰基。'W-(Ci-6链烯基)氨磺酰基"的实例包括ak烯丙基)氨磺酰基和ak乙烯基)氨磺酰基。'w,am;c].6链烯基)2氨磺酰基"的实例包括w,ak二烯丙基)氨磺酰基和,(烯丙基)-AK乙烯基)氨磺酰基。"AKC!-6烷基)氨基甲酰基"的实例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。'W，AKCl6烷基)2氨基甲酰基"的实例包括二曱基氨基羰基和曱基乙基氨基羰基。"AKQ-6链烯基)氨基曱酰基"的实例包括烯丙基氨基羰基和乙烯基氨基羰基。'W，AKCl-6烯基)2氨基曱酰基"的实例包括二烯丙基氨基羰基和(烯丙基)(乙烯基)氨基羰基。烷基磺酰基"的实例包括甲基磺酰基和异丙基磺酰基。"Ci-6链烯基磺酰基"的实例包括烯丙基磺酰基和乙烯基磺酰基。"d.6烷基磺酰基氨基"的实例包括曱磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。"akcl6烷基)氨基"的实例包括甲基氨基和乙基氨基。"W,(Q-6烷基)2氨基"的实例甲基氨基、二-(A^-乙基)氨基和AA-乙基-iV-甲基氨基。本发明的化合物的合适的可药用盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无才几酸或有才几酸，例如盐酸、氬溴酸、石危酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的可药用盐是碱金属盐，例如钠盐或钟盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-幾基乙基)胺的盐。含有羧基或羟基的式(I)的化合物的体内可水解酯是例如在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基，合适的可药用酯包括d-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲酯；d-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲酯；二苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰氧基d-6烷基酯，例如l-环己基羰氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基曱基酯，例如5-甲基-i,3-二氣杂环戊烯-2-酮基曱酯；和d-6烷氧基羰氧基乙基酯，例如l-曱氧基羰氧基乙酯，并可以在本发明化合物中的任一羧基上形成。含有羟基的式(I)的化合物的体内可水解酯包括无机酯，如磷酸酯，和oc-酰氧基烷基醚和由于该酯的体内水解而分解产生母体轻基的相关化合物。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基，体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯曱酰基、苯基乙酰基和取代苯甲酰基与苯基乙酰基、烷氧基羰基(以产生烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和iV-(二烷基氨基乙基)-iV-烷基氨基19甲酰基(以产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子上经亚曱基连接到苯甲酰基环的3-或4—立上的吗淋^K和p底。秦子基(piperazino)。一些式(I)的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，要理解的是本发明包括具有CDK抑制活性的所有这类旋光、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)的化合物的任何和全部互变异构形式。同样要理解的是，式(I)的某些化合物可以以溶剂化形式及非溶剂化物形式存在，如水合形式。要理解的是，本发明包括具有CDK抑制活性的所有这类溶剂化形式。可变基团的具体值如下。此类值可以在适当时与上文或下文中所限定的任何定义、权利要求和实施方案一起使用。环A为5元饱和杂环,其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N,O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；环A为6元饱和杂环,其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N，O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；环A为7元饱和杂环,其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N，O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；环A为5或6元饱和杂环，其包含一个氮原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接。环A为5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接。环A为哌啶-4-基或吡咯烷-3-基；其中环A的2个原子可以任选地通过两个碳原子桥连接。环A为哌啶-3-基，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基；其中环A的2个原子可以任选地通过键或两个碳原子桥连接。环A为氮杂环庚烷(azepan)-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基；其中环A的2个原子可以任选地通过键或两个石灰原子桥连接。环A为哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。环A为3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。环A为氮杂环庚烷(azepan)-3-基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基，哌咬-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。环A为嗛。定-4-基，吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。环A为(la,5a，6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-基，(R)-哌啶-3-基，(S)-哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。环A为氮杂环庚烷(azepan)-3-基，(la,5a，6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-基，(R)-哌啶-3-基，(S)-旅咬-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。W为在氮上的取代基和选自氢，C!-6烷基，Cw烷酰基，氨磺酰基，Cw烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，d-6链烯基磺酰基或杂环基-R、其中R)可以是任选地于碳上通过一个或多个RS取代；其中R7为C(O);RS选自卣素，羟基，Cw烷基，C-6烷氧基，N-(d-6烷基)氨基，碳环基-R匸或杂环基-R"-;其中R8可以任选地在碳上被一个或多个R"取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以任选地被选自R"的基团取代；R"选自C^烷基或d-6烷氧基羰基；其中R"可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；1117和1118为直接键；和R"和R"独立选自羟基和曱氧基。R1为在氮上的取代基和选自氢，d-6烷基，d-6烷酰基，氨基甲酰基，N-(CL6烷基)氨基曱酰基,N,N-(d-6烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，N-(d,6烷基)氨磺酰基，N,N-(CL6烷基)2氨磺酰基，d—6烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，Cw链烯基磺酰基或杂环基-R人其中W可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，该氮可以任选地被选自W的基团取代；R7选自-C(0)-,-C(0)N(R15)-,-3(0)2-或-302:^(1116)誦；其中R"和R16为氢;-R8选自卣素，硝基，羟基，氨基，d-6烷基，C-6烷氧基，N-(C-6烷基)氨基，N,N-(CL6烷基)2氨基，碳环基-R"-或杂环基-R1、其中R8可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，该氮可以是任选地被选自R"的基团取代；W和R加独立选自d—6烷基，CL6烷酰基，d-6烷氧基羰基和千氧基羰基；其中W和112(3彼此独立，可以任选地在碳上通过一个或多个R21取代；R"和Ris独立选自直接键或-N(R22)-;其中R22选自氬或CL6烷基；和R"和R"独立选自卣素，氰基，羟基，氨基曱酰基，甲基，丙基，环丙基和甲氧基。w为在氮上的取代基和选自氬，曱基，乙基，丙基，异丙基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，氨磺酰基，曱氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧基羰基，甲磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，乙烯基磺酰基或哌啶基-R7;其中Ri可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；其中R7为-C(0)-;R8选自氯，羟基，曱基，曱氧基，乙基氨基，异丙基氨基，丙基氨基，丁-2-基氨基，叔丁基氨基，3-甲基丁-2-基氨基，苯基-R17-,哌嗪基-R18-，哌啶基-R18-,吗啉代-R"-或吡咯烷基-R"-;其中RS可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中所述哌啶基或哌嗪基可以是任选地在氮上通过选自R"的基团取代；R"选自甲基，乙基或叔丁氧基羰基；其中R"可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；R口和R"为直接键；和R19和R21独立选自羟基和曱氧基。W为在氮上的取代基和选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-(2,2-二甲基丙基)氨磺酰基，N-曱基-N-丙基氨磺酰基，N,N-二曱基氨磺酰基，曱氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧基羰基，曱磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，3-甲基丁基磺酰基，乙烯基磺酰基，吗啉基-R7,高哌。秦基-R7,哌嗪基-R7,吡咯烷基-R或哌啶基-R;其中W可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；和其中所述吗啉基，高哌嗪基，哌口秦基，哌啶基或吡咯烷基可以是任选地被选自W的基团取代；R7选自-C(0)-,-C(0)N(R15)-,-3(0)2-或-302:^(1116)-;其中R"和R16为氢，22R8选自氯，硝基，羟基，氨基，曱基，甲氧基，N-曱基氨基，N-乙基氨基，N-丙基氨基，N-异丙基氨基，N-丁-2-基氨基，3-甲基丁-2-基氨基，2-甲基丙-2-基氨基，N,N-二曱基氨基，N,N-二乙基氨基，N-曱基-N-乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，环戊基-R17-，环丁基-R17-,环丙基-R17-,苯基-R17-,吗啉代-R18-,高吗啉代-R18-,疏代吗啉代-R18-,高硫代吗啉代-R18-,哌啶基-R18-,7-氮杂双环[2.2.1]庚基-R18-,2-氮杂双环[2.2.2]辛基-R1、6-氮杂双环[2.2.2]辛基-R18-,氮杂环丁烷-R18-,吡咯烷基-R18-,2-氧代哌溱基-R1、，2-氧代高哌嗪基-R18-，高哌。秦基-R"-或哌溱基-R18-;其中RS可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中所述高哌。秦基，吡咯烷基，哌。秦基或哌啶基可以是任选地在氮上通过选自R"的基团取代；W和R"独立选自甲基，乙基，异丙基，乙酰基，叔丁氧基羰基和千氧基羰基；其中119和112()彼此独立，可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；R口和R"独立选自直接键或-N(R,-;其中R"选自氢或甲基；和R"和R"独立选自氟，氰基，羟基，氨基曱酰基，曱基，丙基，环丙基和甲氧基。W为在氮上的取代基和选自氢，甲基，丙基，异丙基，乙烯基磺酰基，甲磺酰基，千氧基羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯乙基，乙氧羰基，2-甲氧基乙基，氨磺酰基，爷基，3-氯丙基磺酰基，3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基，3-羟基丙基磺酰基，3-(l-羟基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱基哌。秦-4-基)丙基磺酰基，3-[l-(2-羟乙基)哌嗪-4-基]丙基磺酰基，3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基，3-吗啉代丙基磺酰基，3-(l-羟基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-甲氧基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-3-曱基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，4-吗啉代丁酰基，3-(l-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(哌嗪-4-基)丙酰基，2-(1-甲基哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)丙酰基，2-(哌啶-4-基)乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌啶4-基)丙酰基，2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酰基，1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，3-(哌啶-4-基)丙酰基，4-甲基哌啶-4-基羰基和2-(哌啶-3-基)乙酰基。W为在氮上的取代基和选自氬，曱基，丙基，异丙基，乙烯基磺酰基，甲磺酰基，千氧基羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯乙基，乙氧羰基，2-曱氧基乙基，氨磺酰基，N,N-二甲基氨磺酰基，N,N-二曱基氨基甲酰基，苄基，氨基曱酰基，N-曱基氨基甲酰基，2-(二曱基氨基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-异丙基)乙基磺酰基，2-(l-曱基哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基，2-(3-氟吡咯烷-l-基)乙基磺酰基，2-(硫代吗啉_4-基)乙基磺酰基，2-(4-曱基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(高哌。定-l-基)乙基磺酰基，2-二乙基氨基乙基磺酰基，2-氮杂环丁烷-l-基乙基磺酰基，2-吗啉代乙基磺酰基，2-(4-氟哌啶小基)乙基磺酰基，2-(4-氰基咪咬-1-基)乙基磺酰基，2-(4-丙基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氨基曱酰基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基，2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)乙基磺酰基，2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基，2-高吗啉代乙基磺酰基，2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基哌。秦_4-基)乙基磺酰基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基，2-(N-曱基-N-环丙基)乙基磺酰基，2-(2-氧代高哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基高哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-环丙基甲基)乙基磺酰基，2-(高硫代吗啉-4-基)乙基磺酰基，3-氯丙基磺酰基，3-二甲基氨基丙基磺酰基，3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基磺酰基，3-二乙基氨基丙基磺酰基，3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-曱基-N-(2-曱氧基乙基)氨基]丙基磺酰基，3-羟基丙基磺酰基，3-(l-羟基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱基哌溱_4-基)丙基磺酰基，3-(l-异丙基哌嗪-4-基)丙基磺酰基，3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基，3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基，3-[l-(2-羟乙基)哌溱-4-基]丙基磺酰基，3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基，3-(1,4-二甲基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基，3-吗啉代丙基磺酰基，3-(1-羟基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-甲氧基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-3-曱基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基磺酰基，3-(环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-曱基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-[N-乙基-^(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-氮杂环丁烷-l-基丙基磺酰基，3-(环丙基曱基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-硝基-3-曱基丁基磺酰基，3-氨基-3-甲基丁基磺酰基，3-二曱基-3-曱基丁基磺酰基，2-(哌啶-3-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酰基，2-(哌啶-4-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基，2-二曱基氨基乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌溱-4-基)丙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌溱-4-基)丙酰基，3-二曱基氨基丙酰基，4-吗啉代丁酰基，4-二甲基氨基丁酰基，1-叔丁氧羰基-4-曱基哌啶-4-基羰基，4-甲基哌啶-4-基羰基，1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，4-曱基高哌嗪-l-基羰基，l-曱基哌啶-3-基羰基，1-曱基吡咯烷-2-基羰基，3-二曱基氨基吡咯烷-l-基羰基，4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基羰基，吗啉-2-基羰基，l-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基，N-(l-乙基吡咯烷-2-基甲基)氨基曱酰基，N-(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基甲酰基，N-(2-二曱基氨基乙基)氨基曱酰基，N-(l-曱基哌啶-4-基)氨磺酰基，N-(l-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基，2-(二甲基氨基)乙基氨磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基氨磺酰基，2-(吗啉代)乙基氨磺酰基，2-(l-甲基哌嗪-4-基)乙基氨磺酰基，2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基氨磺酰基，3-(吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-(3-氟吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基氨磺酰基，3-(味咬-l-基)丙基氨磺酰基，N-曱基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨磺酰基，3-二曱基氨基吡咯烷-l-基磺酰基，l-曱基哌嗪-4-基磺酰基，卜曱基哌啶-4-基磺酰基，l-异丙基。泉啶-4-基磺酰基和l-曱基高哌。秦-4-基磺酰基。q为0。R3为卣素。R3为氟或氯。n是0。n是1。n是0或1。R"为异丙基。R"为环戊基。R4选自异丙基或环戊基。RS为曱基。环A,R1,112和q—起形成l-乙酰基-4-哌啶基，1-乙酰基吡咯烷-3-25基，l-苄基-4-哌啶基，l-节氧基羰基-4-哌啶基，l-氨基甲酰基-4-哌啶基，l-乙氧羰基-4-哌啶基，l-异丙基-4-哌啶基，l-甲基-4-哌咬基，1-曱基磺酰基_4-哌啶基，l-曱基磺酰基吡咯烷-3-基，l-苯乙基-4-哌咬基，1-丙基-4-哌啶基，l-氨磺酰基-4-哌啶基，l-氨磺酰基吡咯烷-3-基，1-叔丁氧羰基-4-哌啶基，l-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基，l-乙烯基磺酰基-4-哌啶基，(1R,5S)-3-(2-二曱基氨基乙基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基，(1R,5S)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基磺酰基)-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(lR,5S)-3-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)國3画氮杂双环[3丄0]己-6-基，(1R,5S)-3-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基，(1R,5S)-3-[2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基]-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(lR,5S)-3-[3-(l-哌啶基)丙基磺酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基，(lR,5S)-3-[3-(2,5-二甲基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基]-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(1R,5S)-3-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基]-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(1R，5S)-3-[3-(环戊基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(lR,5S)-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基，(1R,5S)-3-千氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基，(1R,5S)-3-曱基磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6画基，(lR,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3,2.1]辛-3-基,(3R)-l-曱基磺酰基-3-哌啶基，(3R)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基，(3R)-3-哌啶基，(3S)-l-甲基磺酰基-3-哌啶基，(3S)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基，(3S)-3-哌啶基，l-(l-曱基哌啶-3-羰基)-4-哌啶基，l-(l-曱基吡咯烷-2-羰基)-4-哌啶基，l-(2-二乙基氨基乙基氨磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)-4-哌啶基，1-(2-二甲基氨基乙酰基)-4-哌啶基，l-(2-二甲基氨基乙基氨基曱酰基)-4-哌啶基，l-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基"比咯烷-3-基，l-(2-二甲基氨基乙基氨磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-二甲基氨基乙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基，l-(2-吗啉代乙基氨磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-吗啉代乙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基甲酰基)-4-哌啶基，l-(2-吡咯烷-l-基乙基氨磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(2-疏代吗啉代乙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(3-氨基-3-甲基-丁基)磺酰基-4-哌啶基，l-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(3-氯丙基磺酰基)吡咯烷-3-基，l-(3-二曱基氨基丙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(3-二甲基氨基_3_甲基_丁基)磺酰基_4_哌啶基，l-(3-二曱基氨基丙酰基)-4-哌啶基，1-(3-二甲基氨基丙基-甲基-氨磺酰基)-4-哌啶基，1-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)_4-哌啶基，l-(3-羟基丙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(3-甲基-3-硝基-丁基)磺酰基-4-哌咬基，l-(3-吗啉代丙基磺酰基)-4-哌啶基，1-(3-咪。秦-1-基丙酰基)-4-哌咬基，l-(3-哌。秦-l-基丙酰基)p比咯烷-3-基，1-(3-吡咯烷-1-基丙基氨磺酰基M-哌啶基，l-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基)-4-哌啶基，l-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基)吡咯烷-3-基，1-(4-二甲基氨基丁酰基)-4-哌啶基，l-(4-甲基-l,4-二氮杂庚烷(diazepane)-l-羰基)-4-哌啶基，1-(4-曱基-l-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-4-哌啶基，l-(4-曱基-l-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)p比咯烷-3-基，l-(4-甲基哌。秦-l-基)磺酰基-4-哌啶基，l-(4-曱基哌啶_4-羰基)-4-哌啶基，l-(4-甲基哌啶-4-羰基)卩比咯烷-3-基，l-(4-吗啉代丁酰基)_4-哌啶基，l-(4-哌啶基磺酰基)-4-哌啶基，l-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-羰基)-4-哌啶基，l-(二曱基氨基甲酰基)-4-哌啶基，l-(二曱基氨磺酰基)-4-哌啶基，l-(曱基氨基曱酰基)-4-哌啶基，l-(曱基氨基曱酰基)p比咯烷-3-基，l-(吗啉-2-羰基)-4-哌啶基，l-[(l-千氧基羰基-3-哌啶基)曱基磺酰基]-4-哌啶基，l-[(l-节氧基羰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-哌啶基，l-[(l-异丙基_4-哌啶基)氨磺酰基]-4-哌啶基，1-[(1-异丙基-4-哌啶基)磺酰基]-4-哌啶基，l-[(l-曱基-4-哌啶基)氨基曱酰基]-4-哌啶基，l-[(l-曱基-4-哌啶基)氨磺酰基]-4-哌啶基，l-[(l-甲基-4-哌啶基)磺酰基]-4-哌啶基，1-[(3-二曱基氨基-2,2-二曱基-丙基)氨磺酰基]-4-哌啶基，1-[(3R)-3-二曱基氨基吡咯烷-l-基]磺酰基-4-哌啶基，l-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-l-羰基]-4-哌啶基，1-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)磺酰基]-4-哌啶基，l-[[(2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]曱基氨基曱酰基]-4-哌啶基，l-[[(2S)-l-乙基吡咯烷-2-基]曱基氨基曱酰基]-4-哌啶基，1-[2-(1,4-氧杂环庚烷(oxazepan)-4-基)乙基磺酰基]-4-咪p定基，1-[2-(1,4-硫氮杂环庚烷(thiazepan)-4-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨磺酰基]-4-哌。定基，1-[2-(1-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[2-(l-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙酰基]-4-哌啶基，1-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙酰基]p比咯烷-3-基，l-[2-(2-曱氧基乙基氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(3-氧代哌溱-l-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-乙酰基-l,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-l-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-乙酰基哌溱-l-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-氨基曱酰基-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-氰基-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-氟-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-曱基-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙基氨磺酰基]-4-哌啶基，1-[2-(4-甲基哌。秦-1-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-哌啶基)乙酰基]-4-哌啶基，l-[2-(4-哌啶基)乙酰基]吡咯烷-3-基，l-[2-(4-丙基-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-l-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(8-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(氮杂环丁烷-l-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-(环丙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[2-(环丙基甲基-甲基-氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[2-(异丙基-曱基-氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-[(3R)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基，l-[2-[(3R)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基]乙酰基]他咯烷-3-基，l-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-l-基]乙基磺酰基]-4-艰咬基，l-[2-[(3R)-3-哌咬基]乙酰基]-4-咪啶基，l-[2-[(3R)-3-哌啶基]乙酰基]p比咯烷-3-基，l-[2-[(3S)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基，l-[2-[(3S)-l-叔丁氧羰基-3-哌啶基]乙酰基]p比咯烷-3-基，l-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-l-基]乙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[2-[(3S)-3-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基，l-[2-[(3S)-3-哌啶基]乙酰基〗吡咯烷-3-基，l-[3-(l-哌啶基)丙基氨磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(l-哌啶基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(l-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙酰基]-4-哌啶基，l-[3-(l-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙酰基]p比咯烷-3-基，l-[3陽(2-氰乙基-乙基誦氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-(2-氰乙基-甲基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基]他咯烷-3-基，1-[3-(2-曱氧基乙基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，1_[3-(4-异丙基哌。秦-1-基)丙基磺酰基]吡咯烷-3-基，1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-(4-曱基哌。秦-1-基)丙基磺酰基]吡咯烷-3-基，l-[3-(4-哌啶基)丙酰基]-4-哌啶基，l-[3-(4-哌啶基)丙酰基]p比咯烷-3-基，l-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)丙酰基]-4-哌啶基，l-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)丙酰基]吡咯烷-3-基，l-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(8-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(氮杂环丁烷-l-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环丁基氨基)丙基磺酰基]-4-哌。定基，1-[3-(环丁基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环戊基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环戊基-甲基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环丙基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环丙28基甲基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环丙基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(环丙基甲基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(乙基-甲基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-(异丙基氨基)丙基磺酰基]_4-哌啶基，l-[3-(异丙基-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-[(2-羟基-1,1-二曱基-乙基)氨基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-[(2-羟基-1-曱基-乙基)氨基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)氨基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，1-[3-[(33)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基氨磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-[[l-(羟曱基)-2-甲基-丙基]氨基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-[l-(羟甲基)丙基氨基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，l-[3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙基磺酰基]-4-哌啶基，4-哌啶基，氮杂环庚烷(azepan)-3-基，吡咯烷-3-基和l-(叔丁氧羰基)氮杂环庚烷(azepan)-3-基。因此本发明的进一步的方面中提供了通式(I)的化合物(如上所述)，其中环A为5或6元饱和杂环，其包含一个氮原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；W为在氮上的取代基且选自氢，d-6烷基，C"6烷酰基，氨磺酰基，C卜6烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，CL6链烯基磺酰基或杂环基-R、其中R^可以任选地在碳上通过一个或多个RS取代；q为0;n是0;R"为异丙基；W为甲基；R7为-C(0)國；RS选自卤素，羟基，d-6烷基，d-6烷氧基，N-(d-6烷基)氨基，碳环基-R义或杂环基-R"-;其中R8可以任选地在碳上通过一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，该氮可以任选地被选自R"的基团取代；R加选自Cw烷基或Cw烷氧基羰基；其中R^可以任选地在碳上通过一个或多个1121取代；Rn和R"为直接键；和R19和R21独立选自羟基和曱氧基；或其可药用的盐或体内可水解酯。因此本发明的进一步的方面中提供了通式(I)的化合物(如上所述)，其中环A为5或6元饱和杂环，其包含一个氮原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；R1为在氮上的取代基且选自氢，C^烷基，Cw烷酰基，氨基甲酰基，N-(d-6烷基)氨基曱酰基，N,N-(CL6烷基)氨基曱酰基，氨磺酰基，N-(d-6烷基)氨磺酰基，N，N-(CL6烷基)2氨磺酰基，C"6烷氧基羰基，d-6烷基磺酰基，d-6链烯基磺酰基或杂环基-R、其中Ri可以任选地在碳上通过一个或多个RS取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自W的基团取代；q为0;R3为卤素;n是0或1;R"选自异丙基或环戊基；W为曱基；R7选自-C(0)-,-C(0)N-(R15)-,-S(0)2^VS02N(R16)-;其中R15和R"为氢；R8选自卤素，硝基，羟基，氨基，Q-6烷基，C!-6烷氧基，N-(C,-6烷基)氨基，N,N-(d-6烷基)2氨基，碳环基-R"-或杂环基-R"-;其中R8可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自R^的基团取代；W和R"独立选自Cw烷基，d—6烷酰基，Cw烷氧基羰基和节氧基羰基；其中R"和R"彼此独立，可以任选地在碳上通过一个或多个R21取代；R"和R"独立选自直接键或-N-(R22)-;其中R22选自氢或C"6烷基；和R"和R"独立选自卣素，氰基，羟基，氨基曱酰基，甲基，丙基，环丙基和甲氧基；或其可药用的盐或体内可水解酯。因此本发明的进一步的方面中提供了通式(I)的化合物(如上所述)，其中环A为(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-基，(R)-哌啶-3-基，(S)-哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；R)为在氮上的取代基和选自氬，甲基，丙基，异丙基，乙烯基磺酰基，曱磺酰基，千氧基羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯乙基，乙氧羰基，2-甲氧基乙基，氨磺酰基，N,N-二曱基氨磺酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，千基，氨基曱酰基，N-曱基氨基曱酰基，2-(二曱基氨基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-异丙基)乙基磺酰基，2-(l-甲基哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基，2-(3-氟吡咯烷-l-基)乙基磺酰基，2-(硫代吗啉-4-基)乙基磺酰基，2-(4-甲基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(高哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-二乙基氨基乙基磺酰基，2-氮杂环丁烷-l-基乙基磺酰基，2-吗啉代乙基磺酰基，2-(4-氟哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基磺酰基，2-(4-丙基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氨基曱酰基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7_基)乙基磺酰基，2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)乙基磺酰基，2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基，2-高吗啉代乙基磺酰基，2-(2-氧代哌溱-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-(2-曱氧基乙基氨基)乙基磺酰基，2-(N-曱基-N-环丙基)乙基磺酰基，2-(2-氧代高哌。泰-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基高哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-环丙基甲基)乙基磺酰基，2-(高疏代吗啉-4-基)乙基磺酰基，3-氯丙基磺酰基，3-二甲基氨基丙基磺酰基，3-二曱基氨基-2,2-二甲基丙基磺酰基，3-二乙基氨基丙基磺酰基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙基磺酰基，3-羟基丙基磺酰基，3-(l-羟基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基磺酰基，3-(l-异丙基哌嗪-4-基)丙基磺酰基，3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基，3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基，3-[l-(2-羟乙基)哌。秦-4-基]丙基磺酰基，3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基，3-(l,4-二曱基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基，3-吗啉代丙基磺酰基，3-(l-羟基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱氧基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基磺酰基，3-(环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(环丁基氨基)丙基磧酰基，3-(N-甲基-N-环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-200乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-甲基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-[N-乙基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-氮杂环丁烷-l-基丙基磺酰基，3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-硝基-3-甲基丁基磺酰基，3-氨基-3-甲基丁基磺酰基，3-二曱基-3-曱基丁基磺酰基，2-(哌啶-3-基)乙酰基，2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酰基，2-(哌。定-4-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌咬-4-基)乙酰基，2-二曱基氨基乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)丙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌。秦-4-基)丙酰基，3-二甲基氨基丙酰基，4-吗啉代丁酰基，4-二甲基氨基丁酰基，1-叔丁氧羰基-4-曱基哌啶-4-基羰基，4-甲基哌啶-4-基羰基，l-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，4-曱基高哌嗪-l-基羰基，l-甲基哌啶-3-基羰基，1-曱基吡咯烷-2-基羰基，3-二曱基氨基吡咯烷-l-基羰基，4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基羰基，吗啉-2-基羰基，l-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基，N-(l-乙基他咯烷-2-基甲基)氨基甲酰基，N-(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基曱酰基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基，N-(l-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基，N-(l-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基，2-(二甲基氨基)乙基氨磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基氨磺酰基，2-(吗啉代)乙基氨磺酰基，2-(l-甲基哌嗪-4-基)乙基氨磺酰基，2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨磺酰基，3-(吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-(3-氟吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-二甲基氨基-2,2-二曱基丙基氨磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基氨磺酰基，N-甲基-N-(3-二曱基氨基丙基)氨磺酰基，3-二甲基氨基吡咯烷-l-基磺酰基，l-曱基哌嗪-4-基磺酰基，1-甲基哌啶-4-基磺酰基，l-异丙基哌啶-4-基磺酰基和l-甲基高哌嗪-4-基磺酰基；q为0;113为氟或氯；n是0或1;R"选自异丙基或环戊基；Rs为曱基；或其可药用的盐或体内可水解酯。因此本发明的进一步的方面中提供了通式(I)的化合物(如上所述)，其中环A为5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子；其中环A的2个原子32可以任选地通过桥连接；R1为在氮上的取代基且选自氢，Cw烷基，d-6烷酰基，氨基曱酰基，N-(C-6烷基)氨基甲酰基，N,N-(Ci-6烷基)氨基曱酰基，氨磺酰基，N-(d-6烷基)氨磺酰基，N,N-(CL6烷基)2氨磺酰基，C-6烷氧基羰基，Cj.6烷基磺酰基，d-6链烯基磺酰基或杂环基-R人其中W可以任选地在碳上通过一个或多个RS取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地;波选自W的基团取代；q为0;R3为卣素;n是0或1;R"选自异丙基或环戊基；W为甲基；R7选自-C(0)腸，-C(0)N-(R15)-，-8(0)2-或-302:^(1116)-;其中R15和R"为氢；R8选自卣素，硝基，羟基，氨基，C!-6烷基，C^烷氧基，N-(C,-6烷基)氨基，N,N-(CL6烷基)2氨基，碳环基-1117-或杂环基-1118-;其中R8可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自R"的基团取代；W和R"独立选自Cw烷基，d-6烷酰基，C"6烷氧基羰基和卡氧基羰基；其中119和R^彼此独立，可以任选地在碳上通过一个或多个R21取代；R"和R"独立选自直接键或-N-(R22)、其中R"选自氢或Cw烷基；和R"和R"独立选自卣素，氰基，羟基，氨基曱酰基，曱基，丙基，环丙基和甲氧基；或其可药用的盐或体内可水解酯。因此本发明的进一步的方面中提供了通式(I)的化合物(如上所述)，其中环A为氮杂环庚烷(azepan)-3-基，(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-基，(R)-哌啶-3-基，(S)-哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；Ri为在氮上的取代基和选自氢，甲基，丙基，异丙基，乙烯基磺酰基，甲磺酰基，节氧基羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯乙基，乙氧羰基，2-甲氧基乙基，氨磺酰基，N,N-二曱基氨磺酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，节基，氨基甲酰基，N-曱基氨基曱酰基，2-(二曱基氨基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-异丙基)乙基磺酰基，2-(l-曱基哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基，2-(3-氟吡咯烷-l-基)乙基磺酰基，2-(疏代吗啉-4-基)乙基磺酰基，2-(4-甲基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(高哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-二乙基氨基乙基磺酰基，2-氮杂环丁烷-l-基乙基磺酰基，2-吗啉代乙基磺酰基，2-(4-氟哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基磺酰基，2-(4-丙基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氨基曱酰基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基，2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)乙基磺酰基，2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基，2-高吗啉代乙基磺酰基，2-(2-氧代哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-(2-曱氧基乙基氨基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-环丙基)乙基磺酰基，2-(2-氧代高哌。泰-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基高哌溱-4-基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-环丙基曱基)乙基磺酰基，2-(高硫代吗啉-4-基)乙基磺酰基，3-氯丙基磺酰基，3-二曱基氨基丙基磺酰基，3-二曱基氨基-2，2-二曱基丙基磺酰基，3-二乙基氨基丙基磺酰基，3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-曱基-N-(2-曱氧基乙基)氨基]丙基磺酰基，3-羟基丙基磺酰基，3-(l-羟基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基磺酰基，3-(l-异丙基哌溱-4-基)丙基磺酰基，3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基，3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基，3-[l-(2-羟乙基)哌。秦-4-基]丙基磺酰基，3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基，3-(l,4-二曱基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基，3-吗啉代丙基磺酰基，3-(l-羟基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱氧基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-3-曱基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(i-羟基-2-曱基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基磺酰基，3-(环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-曱基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-[N-乙基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-氮杂环丁烷-l-基丙基磺酰基，343-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-硝基-3-曱基丁基磺酰基，3-氨基-3-甲基丁基磺酰基，3-二甲基-3-甲基丁基磺酰基，2-(哌啶-3-基)乙酰基，2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酰基，2-(哌啶-4-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基，2-二曱基氨基乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)丙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌。秦-4-基)丙酰基，3-二甲基氨基丙酰基，4-吗啉代丁酰基，4-二甲基氨基丁酰基，1-叔丁氧羰基-4-曱基哌啶-4-基羰基，4-甲基哌啶-4-基羰基，l-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，4-曱基高哌嗪-l-基羰基，l-甲基哌啶-3-基羰基，1-甲基吡咯烷-2-基羰基，3-二甲基氨基吡咯烷-l-基羰基，4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基羰基，吗啉-2-基羰基，l-曱基哌啶-4-基氨基甲酰基，N-(l-乙基p比咯烷-2-基曱基)氨基曱酰基，N-(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基曱酰基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基曱酰基，N-(l-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基，N-(l-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基，2-(二甲基氨基)乙基氨磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基氨磺酰基，2-(吗啉代)乙基氨磺酰基，2-(l-曱基哌嗪-4-基)乙基氨磺酰基，2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨磺酰基，3-(吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-(3-氟吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-二曱基氨基-2,2-二曱基丙基氨磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基氨磺酰基，N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨磺酰基，3-二甲基氨基吡咯烷-l-基磺酰基，l-甲基哌嗪-4-基磺酰基，1-甲基哌啶-4-基磺酰基，l-异丙基哌啶-4-基磺酰基和l-曱基高哌嗪-4-基磺酰基；q为0;R3为氟或氯；n是0或1;W选自异丙基或环戊基；W为甲基；或其可药用的盐或体内可水解酯。在本发明的另一个方面中，优选的本发明的化合物为实施例中的任一或其可药用的盐或体内可水解酯。本发明的进一步的方面中，特別的化合物是实施例129,138,140，142,144，145,146,149，150或187之任一或其可药用的盐或体内可水解酯。本发明的优选方面是与式(I)的化合物或其可药用盐相关的那些。本发明的另一方面提供了制备式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中可变基团除非另行指明如式(I)中所定义)包含才法a)式(II)的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(II)其中L是可置换基团；与式(III)的胺的反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>或才法6)使式(IV)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>与式(V)的化合物反应(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同并选自d-6烷基；或才&c)使式(VI)的嘧啶(VI)与式(VII)的化合物反应(VII)其中Y是可置换基团；且此后如果必要i)将式(I)的化合物转化成式(I)的另一化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成可药用盐或体内可水解酯。L是可置换基团，L的合适的值是例如囟素或磺酰基氧基，例如氯、溴、曱烷磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基。Y是可置换基团，L的合适的值是例如卣素或磺酰基氧基，例如溴、碘或三氟甲烷磺酰基氧基。优选地，Y是碘基。上述反应的具体反应条件如下。才法")式(II)的嘧啶和式(III)的胺可以在25-200°C,特别是RIN2007860-160。C的温度下在合适的溶剂，如四氬呋响、W-甲基吡咯烷酮或异丙基醇中一起反应，或可以无掺杂地一起反应。该反应可以在合适的碱，如N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠或碳酸钾存在下进行。式(II)的嘧啶，其中L是氯，可以根据方案l制备式(III)的胺是市售化合物，或它们是文献中已知的，或它们通过本领域已知的标准方法制备。才法6)式(IV)的化合物和式(V)的化合物在合适的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中在100-200。C,优选150-17(rC的温度下一起反应。该反应优选在合适的碱，如氢化钠、甲醇钠或碳酸钾存在下进行。式(V)的化合物可以根据方案2制备NaN02,HC1(aq)才黄/38MeMgBr,THFMn02二氧杂环己烷△DMFDMA,A才力式(IV)和(Va)的化合物是市售化合物，或它们是文献中已知的，或它们通过本领域中已知的标准方法制备。才法c)式(VI)的化合物和式(VII)的胺可以在方法a中所述的条件下一起反应。式(VI)的化合物的合成描述在方案1中。式(VII)的化合物是市售化合物，或它们是文献中已知的，或它们通过本领域中已知的标准方法制成。要认识到，本发明的化合物中各种环取代基的一些可以在上述方法能团改性产生，并且就这样包含在本发明的方法方面中。这类反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。这类程序的试剂和反应条件是化学工艺中公知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基；使用例如酰基囟和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；和引入卣代基团。改性的具体实例包括通过例如在加热下在盐酸存在下用镍催化剂催化氬化或用铁处理来将硝基还原成氨基；将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。也要认识到，在本文提到的一些反应中，可能必须/最好保护化合物中的任何敏感基团。必须或最好保护的情况和合适的保护方法是本领域39技术人员已知的。可以根据标准实践使用传统保护基(例如参见T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，可能最好保护本文提到的一些反应中的基团。对氨基或烷基氨基合适的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基，如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或炎T真差羰基，芳基曱氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变。由此，可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去例如酰基，如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，可以例如通过用合适的酸，如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去酰基，如在T真差羰基，并可以例如通过在催化剂如碳载钯上氬化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去芳基甲氧基羰基，如爷氧基羰基。对伯氨基合适的备选保护基是例如，可以通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙基胺，或用肼处理来除去的邻苯二甲酰基。对羟基合适的保护基是例如，酰基，例如烷酰基，如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基曱基，例如爷基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变。因此，例如，可以例如通过用合适的石咸如石咸金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去例如酰基，如烷酰基或芳酰基。或者，可以例如通过在催化剂如碳载钯上氢化来除去芳基曱基，如千基。对羧基合适的保护基是例如，可以例如通过与碱如氢氧化钠水解来除去的酯化基团，如曱基或乙基，或可以例如通过用酸，例如有机酸如三氟乙酸处理来除去的叔丁基，或可以例如通过在催化剂如碳载钯上氢化来除去的节基。保护基可以在合成中的任何方便的阶段使用化学工艺中公知的传统技术除去。如上所述，本发明中定义的化合物具有被认为由化合物的CDK抑制活性产生的抗细胞增殖活性，如抗癌活性。这些性质可以例如使用下列程序评估检验法使用下列缩写-HEPES是iV-[2-羟基乙基]哌。秦-^-[2-乙烷磺酸〗DTT是二硫苏糖醇PMSF是苯基甲基磺酰基氟该化合物在体外激酶检验法中在96孔格式中使用亲近闪烁检验法(SPA-获自Amersham)测试以测量[Y-33-P]-三磷酸腺苷并入试验底物(GST-视网膜母细胞瘤蛋白质；GST-Rb)的情况。在各孔中装入要测试的化合物(在DMSO和水中稀释以校正浓度)并在对比孔中装入作为抑制剂对照物的roscovitine或作为正对照物的DMSO。在各孔中加入在25微升培养緩冲剂中稀释的大约0.2微升CDK2/细胞周期蛋白E部分纯化酶(其量取决于酶活性)，然后加入20微升GST-Rb/ATP/ATP33混合物(含有在培养緩冲剂中的0.5微克GST-Rb和0.2iuMATP和0.14jiiCi[Y-33-P]-三磷酸腺普)，并将所得混合物温和摇振，然后在环境温度下培养60分钟。然后在各孔中加入150微升含有(0.8毫克/孔的蛋白质A画PVTSPA珠(Amersham))、20pM/孔的抗谷胱甘肽转移酶，RabbitIgG(获自MolecularProbes)、61mMEDTA和50mM含0.05%叠氮化钠的HEPESpH7.5的停止液。将板用T叩seal-S板密封剂密封，放置2小时，然后在2500卬m，1124xg.下旋转5分钟。在Topcount上读取该板，每孔读取30秒。用于稀释酶和底物混合物的培养緩冲剂含有50mMHEPESpH7.5、10mMMnCl2、lmMDTT、100nM钒酸钠、100jiMNaF、10mM甘油磷酸钠，BSA(lmg/ml最终量)。试验底物在该检-睑法中，仅使用一部分视网膜母细胞瘤蛋白质(Science1987Marl3;235(4794):1394陽1399;LeeW.H.，BooksteinR.,HongF.,YoungL.J.,ShewJ.Y.，LeeE.Y.)，融合到GST标签上。进行视网膜母细胞瘤基因编码氨基酸379-928(获自视网膜母细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL)的PCR,并将该序列克隆到pGEx2T融合载体上(SmithD.B.和Johnson,K.S.Gene67,31(1988);其含有用于可诱导表达的tac促进剂、用在任何大肠埃希氏菌宿主中的内部lac卩基因、和用于凝血酶裂解的编码区(获自PharmaciaBiotech,其用于扩增氨基酸792-928)。将这一序列再克隆到pGEx2T上。使用标准可诱导表达技术在大肠埃希氏菌(BL21(DE3)pLysS细胞)中表达由此获得的视网膜母细胞瘤792-928序列，并如下提純。大肠埃希氏菌糊再悬浮在10毫升/克NETN緩沖剂(50mMTrispH7.5,120mMNaCl,lmMEDTA,0.5%v/vNP-40,lmMPMSF,1微克/毫升亮抑酶肽，1微克/毫升抑肽酶和1微克/毫升抑胃肽)中并且每100毫升匀浆超声处理2x45秒。在离心后，将上清液加载到IO毫升谷胱甘肽琼脂糖柱(PharmaciaBiotech,Herts,UK)上并用NETN緩沖剂洗涂。在用激酶緩沖剂(50mMHEPESpH7.5,10mMMgC12,lmMDTT,lmMPMSF，1微克/毫升亮抑酶肽，1微克/毫升抑肽酶和1微克/毫升抑胃肽)洗涤后，将该蛋白质用在激酶緩冲剂中的50mM还原谷胱甘肽洗脱。汇集含有GST-Rb(792-927)的馏分，并对着激酶緩冲剂渗析过夜。使用8-16%Tris-Glycine凝胶(Novex,SanDiego,USA)通过十二烷基疏酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)分析最终产物。CDK2和细胞周期蛋白E通过使用HeLa细胞和活化T细胞mRNA作为模板的逆转录酶-PCR分离CDK2和细胞周期蛋白E的开放阅读框，并克隆到昆虫表达载体pVL1393(获自Invitrogen1995目录号V1392-20)中。然后在昆虫SF21细胞系统(SpodopteraFmgiperda细胞，来自FallArmyWorm的卯巢组织-可购得)中双表达CDK2和细胞周期蛋白E[使用标准病毒Baculogold同时感染技术]。细胞周期蛋白E/CDK2的实例制造下列实例提供了在SF21细胞中制造细胞周期蛋白E/CDK2的细节(在TC100+10%FBS(TCS)十0.2%Pluronic中)，对于细胞周期蛋白E&。01<:2的各病毒，具有双感染M013。使用在滚瓶培养中生长至2.33x106个细胞/毫升的SF21细胞以0.2x10E6个细胞/毫升培养10x500毫升滚瓶。将该滚瓶在rollerrig上在28。C下培养。在3天(72小时)后，计数细胞，且发现2个瓶子的平均值为1.86x10E6个细胞/毫升(99%存活)。然后将该培养物用双病毒在对各病毒而言MOI3下感染。将病毒在添加到培养物中之前混合在一起，并将培养物送回rollerrig28。C。在感染后2天(48小时)后，收取5升培养物。收取时的总细胞数为1.58x10E6个细胞/毫升(99%存活)。将该细胞在250毫升份额(lots)中在HeraeusOmnifuge2.0RS中在2500rpm,4。C下旋转30分钟。弃置上清液。CDK2和细胞周期蛋白E的部分共提纯将Sf21细胞再悬浮在溶胞緩冲剂(50mMTrispH8.2，10mMMgCl2，lmMDTT，10mM甘油磷酸酯，O.lmM原钒酸钠，O.lmMNaF,lmMPMSF，1微克/毫升亮抑酶肽和1微克/毫升抑肽酶)中并在10毫升Dounce匀浆器中匀浆2分钟。在离心后，将上清液加载到PorosHQ/M1.4/100阴离子交换柱(PEBiosystems,Hertford,UK)上。在0-1MNaCl梯度(在溶胞緩冲剂减去蛋白酶抑制剂中操作)开始时共洗脱CDK2和细胞周期蛋白E超过20个柱体积。使用抗-CDK2和抗-细胞周期蛋白E抗体(SantaCruzBiotechnology,California,US)通过蛋白质印迹法检测共洗脱。以类似方式，可以构造用于评估CDK1和CDK4的抑制的检验法。CDK2(EMBLAccessionNo.X62071)可以与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E(见EMBLAccessionNo.M73812)—起使用，且这种检马全法的进一步细节包含在PCT国际公开No.W099/21845中，其相关Biochemical&BiologicalEvaluation部分经此引用并入本文。尽管式(I)的化合物的药理学性质随结构变化而变，但通常可以在IC5o浓度或在250jaM至lnM剂量下验证式(I)的化合物具有的活性。在上述体外检测法中测试时，实施例29的CDK2抑制活性测得为IC50=95nM。根据本发明的另一方面，提供了包含如上文定义的式(I)的嘧啶衍生物或其可药用盐或体内可水解酯以及可药用稀释剂或载体的药学组合物。该组合物可以是适用于口服(如片剂或胶嚢剂形式)、适用于作为无菌溶液、悬浮液或乳状液肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)、适用于作为油膏或乳霜局部给药、或适用于作为栓剂直肠给药的形式。一般而言，上述组合物可以使用传统赋形剂以传统方式制备。式(I)的化合物通常以在5-5000毫克/平米动物身体面积，即大约430.1-100毫克/公斤范围内的单位剂量施用于温血动物，这通常提供了治疗有效剂量。单位剂型，如片剂或胶嚢剂通常含有例如1-250毫克活性成分。优选地，使用在1-50毫克/公斤范围内的日剂量。但是，日剂量必须随所治疗的主体、具体给药途径和要治疗的疾病严重程度而变。相应地，最佳剂量可以由治疗任何特定患者的医师决定。根据本发明的另一方面，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在人体或动物体治疗方法中的用途。我们已经发现，本发明中定义的化合物、或其可药用盐或体内可水解酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖剂)，该性能被认为来自其CDK抑制性。相应地，本发明的化合物预计可用于治疗完全或部分由CDK酶介导的疾病或病状，即该化合物可用于在需要这类治疗的温血动物中产生CDK抑制作用。因此，本发明的化合物提供了治疗恶性细胞增殖的方法，其以CDK酶的抑制为特征，即该化合物可用于产生完全或部分由CDK的抑制介导的抗增殖和潜在的细胞凋亡作用。特别地，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2来防止进入或通过S期，和通过抑制CDK1来防止进入或通过M期，由此产生抑制作用。还预计通过抑制CDK1、CDK7、CDK8,特别是CDK9来下调RNA聚合酶II活性从而产生细胞凋亡作用。本发明的这种化合物预计具有宽范围的抗癌性能，因为CDK牵涉在许多常见的人癌症中，如白血病和乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。因此，本发明的化合物预计对这些癌症具有抗癌活性。另外预计本发明的化合物对一系列白血病、淋巴恶性肺瘤和在如肝、肾、前列腺和胰腺的组织中的实体瘤，如癌和肉瘤具有活性。特别地，本发明的这类化合物预计有利地减緩如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原生和再发实体瘤的生长。更特别地，本发明的这类化合物或其可药用盐或体内可水解酯预计抑制与CDK相关的那些原生和再发实体瘤的生长，尤其是在其生长和扩散方面显著依赖于CDK的那些肺瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。进一步预计到，本发明的化合物对多种其它病状中的其它细胞增殖疾病具有活性，包括白血病、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴44有视网膜血管增生的眼病。因此，根据本发明的这一方面，提供了用作药物的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在用于产生细胞周期抑制作用的药物制造中的用途。在本发明的一个方面中，在提到细胞周期抑制作用时，这是指CDK1的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK2的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK4的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK5的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK6的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK7的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK8的抑制。在本发明的另一方面中，这是指CDK9的抑制。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在用于产生抗细胞增殖作用的药物制造中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在用于产生CDK2抑制作用的药物制造中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症治疗药物的制造中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在白血病或淋巴恶性肿瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的治疗药物的制造中的用途。根据本发明的另一特征，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的治疗药物的制造中的用途。在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中产生细胞周期抑制作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。45在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中产生CDK2抑制作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗白血病或淋巴恶性肺瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一方面中，提供了包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用作药物的包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于产生细胞周期抑制作用的包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于产生抗细胞增殖作用的包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于产生CDK2抑制作用的包含如46上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗癌症的包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗白血病或淋巴恶性肿瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的包含如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的包含如上定义的式(1)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯和可药用稀释剂或载体的药学组合物。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在产生细胞周期抑制作用中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在产生抗细胞增殖作用中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在产生CDK2抑制作用中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症治疗中的用途。在本发明的另一方面中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在白血病或淋巴恶性肿瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的治疗中的用途。根据本发明的另一特征，提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的治疗中的用途。通过抑制基本S-期引发活性(如CDK2引发)来防止细胞进入DNA合成也可用于保护身体的正常细胞免受周期特异性药剂的毒性。CDK2或4的抑制在正常细胞中防止进展到该细胞周期，这可以限制在S-期、G2或有丝分裂中发挥作用的周期特异性药剂的毒性。这种保护可以防止通常与这些药剂相关的脱发。因此，在本发明的另一方面中，提供了用作细胞保护剂的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。因此，在本发明的另一方面中，提供了用于防止由用药剂治疗恶性病症引起的脱发的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水已知造成脱发的治疗恶性病症的药剂的实例包括烷基化剂，如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢物，如氨曱喋呤、5-氟脲嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苦；长春花生物碱和类似物，如长春新碱、长春灭痘碱、长春地辛、长春瑞滨；紫杉烷类药物，如紫杉醇和多西紫杉醇；拓朴异构酶I抑制剂，如irintotecan和托泊替康；细胞毒素抗生素，如阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；和其它，如依托朴沙和维曱酸。在本发明的另一方面中，式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯可以与一种或多种上述药剂联合给药。在这种情况下，式(I)的化合物可以通过系统或非系统方式给药。特别地，式(I)的化合物可以通过非系统方式给药，例如局部给药。因此，在本发明的另一特征中，提供了预防在温血动物如人中用药剂治疗一种或多种恶性病症过程中的脱发的方法，其包括对所述动物施用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。在本发明的另一特征中，提供了预防在温血动物如人中用药剂治疗一种或多种恶性病症过程中的脱发的方法，其包括与有效量的所述药剂同时、相继或单独地对所述动物施用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。根据本发明的另一方面，提供了用于防止由用药剂治疗恶性病症引起的脱发的药学组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，和所述药剂，以及可药用稀释剂或载体。根据本发明的另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其可药用盐48或体内可水解酯，和已知引起脱发的用于治疗恶性病症的药剂的试剂务疯o根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包含a)第一单位剂型的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯；b)第二单位剂型的已知引起脱发的用于治疗恶性病症的药剂；和c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。根据本发明的另一特征，提供了式(I)的化合物或其可药用盐或体物中的用途。根据本发明的另一方面，提供了用于防止脱发的联合治疗，包括任选与可药用稀释剂或载体一起对温血动物如人施用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，并同时、相继或单独施用有效量的治疗恶性病症的药剂。如上所述，特定细胞增殖疾病的治疗性或预防性治疗所需的剂量大小必须随所治疗的主体、给药途径和要治疗的疾病严重程度而变。考虑在例如1-100毫克/千克，优选1-50毫克/千克范围内的单位剂量。上文定义的CDK抑制活性可以作为单一疗法使用或除了本发明的化合物外还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过该治疗的各组成部分的同时、相继或单独施用来实现。在医药肿瘤学领域中，常见实践是使用不同形式的治疗的组合来治疗各癌症患者。在医药肺瘤学中，除了上文定义的细胞周期抑制治疗外，这种联合治疗的其它组成部分可以是外科手术、放射疗法或化学疔法。这类化学疗法可以包括三种主要类型的治疗剂胞周期抑制剂；(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素药(例如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制药(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole、依西美坦)、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸性瑞林、luprolide)、睾丸激素5a-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵袭药(例如，类似马立马司他的金属蛋白酶抑制剂和尿激酶纤溶酶原激活药受体功能的抑制剂)和生长因子功能的抑制剂(此类生长因子包括例如血小板源生长因子和肝细胞生长因子，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)如医药肺瘤学中所用的抗增殖/抗肺瘤药及其组合，如抗代谢物(例如类似氨曱蝶呤的抗叶酸物、类似5-氟脲嘧啶的氟嘧啶类药、噪呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药，如阿霉素、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光神霉素)；钼衍生物(例如顺铂、卡波柏)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、瘤可宁、白血福恩、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱，和紫杉类药物，如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如足叶乙甙和替尼泊戒、安吖啶、托泊替康)。根据本发明的这一方面，提供了包含如上定义的式(I)的化合物和如上定义的用于联合治疗癌症的另外抗肿瘤物质的药学产品。除了它们在治疗药物中的用途外，式(I)的化合物及其可药用盐也可用作作为新治疗剂研发的一部分在实验室动物如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的用于评测细胞周期活性抑制剂的影响的体外和体内试验系统的开发和标准化中的药理学工具。在上述其它药学组合物、过程、方法、用途和药物制造特征中，本文所述的本发明的化合物的替代性和优选实施方案也适用。实施例现在通过下列非限制性实施例阐述本发明，其中，除非另行指明(i)温度以摄氏度(。C)给出；操作在环境温度下，即18-25。C的温度下进行；(ii)有机溶液通过无水硫酸镁干燥；使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)以及最多60°C的浴温下进行溶剂蒸发；(iii)色谱法是指在硅胶上的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；(iv)—般而言，通过TLC监测反应过程，且反应时间仅举僻给出；(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(Vi)收率仅举例给出，且不一定是通过努力的工艺开发可获得的那些；如果需要更多材料，重复制备；(vii)当给出NMR数据时，除非另行指明，其对主要诊断质子而言是5值形式，相对于内标四曱基硅烷(TMS)以百万分之份数(ppm)表示，使用全氖二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300MHz下测定；(viii)化学符号具有它们的常见含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比率以体积:体积(v/v)项给出；(x)质谱使用直接曝光探针以化学电离(CI)模式用70电子伏特的电子能量运行；其中所示电离通过电子沖击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z的值；通常，只报道显示母体质量的离子；(xi)除非另行指明，没有拆分含有不对称取代碳和/或硫原子的化合物；(xii)当一种合成被描述为与之前的实施例中所述的类似时，所用的量是之前的实施例中所用的那些的毫摩尔比率当量。(xvi)已经使用下列缩写BOC叔丁氧基羰基；IPA异丙醇；THF四氬吹喃；DIPEAW-二异丙基乙胺；DMAP4-二曱基氨基吡啶；DMFAA,W-二曱基曱酰胺；DMF-DMAW-二曱基甲酰胺二曱基缩醛；DMA二甲基乙酰胺EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；醚(ether)二乙醚；EtOH乙醇；HA丁U(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l,l-3,3-四甲基脲镎六氟磷酸盐;DCM二氯甲烷；TEA三乙胺；RPHP1XDMSO二曱基亚砜；三氟乙酸；和反相高效液相色谱;(xvii)过滤用的PTFE过滤器由Gelman⑧制造并由0.45iuM膜过滤杯构成。这些可获自Fisher—ScientificUK(PartCode09730155);(xviii)当提到SCX-2或SCX-3柱时，这是指用于吸附碱性化合物的"离子交换"萃取筒，即含有苯磺酸基强阳离子交换吸附剂的聚丙烯管，其根据制造商指示使用，获自InternationalSorbentTechnologiesLimited,DyffrynBusinessPark,Hengeod,MidGlamorgan,UK,CF827RJ;和(xix)用于3-氮杂双环[3丄0]己烷-6-胺系统的命名显示如下，其中(la5a,6a)指的是在1,5和6位置的取代基，全部位于该分子的相同面上；4-「「4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基1氨基1哌啶-1-羧酸苄基酯(E)-3-二曱基氨基-l-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)丙-2-烯-l-酮(方法24,WO03/076436，18.9克,85.46毫摩尔)和4-carbamimid酰氨基哌啶-l-羧酸千基酯(方法1;30.7克，111毫摩尔)在2-曱氧基乙醇(120毫升)中在回流加热24小时。使得反应混合物冷却至环境温度过夜。所得沉淀物过滤和用少量MeOH、然后醚洗涤，且真空干燥而得到所需产品，为白色固体(29.8克，80%)。NMR(概132MHz,CDCl3)1.39(m,2H),1.48(d,6H),2.00(m，2H),2.50(s,3H),2.94(m,2H),3.92(m,1H),4.08(m,2H)，4.88(m,1H),5.07(s,2H),5.50(m,1H),6.67(d,1H),7.27(m,6H),8.13(d,1H);MH+435。H(此处显示的为全部向下)。实施例1实施例24-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺4-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羧酸节基酯(实施例1,29.8克，68.5毫摩尔)和10%Pd/C(3g)在E認(500ml)中在4(TC在氢下在5个大气压搅拌18小时。滤出催化剂并且蒸发溶剂以给出透明的胶。用醚研制给出白色固体，其被过滤并且干燥。(19.2g,93%)。画R(概132MHz,CDCl3)1.34(m,2H),1.44(s,1H),1.49(d,6H),1.99(m,2H),2.50(s,3H),2.65(m,2H),3.06(m,2H),3.84(m，1H),4.91(m，1H),5.57(m,1H),6.65(d，1H),7.24(s,1H),8.12(d,1H);MH+301。实施例3N-『1-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基1-4-(7-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺3-氯丙烷磺酰氯(1.5毫升，12.6毫摩尔)慢慢地被加入4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌咬基)嘧咬-2-胺(实施例2;1.9克，6.3毫摩尔)和TEA(2.6亳升，12.6毫摩尔)在DCM(80ml)中的悬浮液。反应混合物加热至40。C90mins,然后添加另外的3-氯丙烷磺酰氯(0.75毫升，6.3毫摩尔)且进一步搅拌反应2小时。反应溶液用DCM(70ml)稀释和用水洗涤(150ml)。含水层用DCM(4x100毫升)萃取。合并的有机提取物用饱和含水NaHC03,盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。于二氧化硅上纯化所得材料，用5%MeOH/DCM洗脱而得到标题化合物，为褐色固体(770mg,28%)。MH+441。实施例4N-0-苄基-4-哌啶基V4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-胺在浓盐酸(50ml)中的4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羧酸千基酯(实施例1,7.4克，17毫摩尔)在IO(TC加热1小时。反应被冷却至环境温度且用40Q/o含水NaOH中和至pH11。水溶液用DCM(4x150毫升)萃取且合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并且蒸发。所得材料的提纯，于二氧化硅上用10%MeOH/DCM然后20%2M氨(在MeOH/DCM中)洗脱，得两个产品，鉴定为4-(2-曱基-3画丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-咪p定基)嘧咬-2-胺(实施例2，2.3g)和标题化合物(2.4克，36。/o)。NMR(400.132MHz)1.48(d,6H)，1.56(m，2H),1.85(m,2H),2.00(m,2H),2.47(s,3H),2.83(m,2H),3.47(s,2H),3.70(m,1H),5.67(m,1H)，6.78(d，1H),7.05(s,1H),7.25(m，1H),7.32(m,5H),8.18(d,IH);MH+391。实施例54"2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-『l-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基V4-哌啶基l嘧啶-2-胺向N-[1-(3-氯丙基磺酰基)-4-咪咬基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例3，70mg,0.16毫摩尔)溶于THF(4ml)中的溶液添加碘化钠(5mg,0.03毫摩尔)，随后吡咯烷(0.05毫升，0.64毫摩尔)。反应通过微波照射在150。C加热2hrs。溶剂被蒸发和所得材料通过碱改性的RPHPLC純化。所得材料溶解于MeOH且加入用MeOH预湿的SCX-3柱。该柱用MeOH冲洗和产品用2M氨/MeOH洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(47mg,62%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.54(m，8H),1.72(m，4H),1.94(m,2H),2.08(m,2H),2.43(m,4H),2.49(m,5H)，2.94(m,4H),3.71(m,2H),3.89(m,IH),4.89(m,1H),5.47(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H)，8.14(d，IH);MH+476。实施例6-8以下化合物通过实施例5的程序来制备且处于相同规模，使用合适的胺原材料。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z82-[4-[3-[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷_2-基-咪唑_4_基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]丙基]哌嗪-l-基]乙醇1.48(d,6H),1.56(m，2H),1.91(m,2H)，2.08(m,2H),2.43(m,15H),2.61(s,1H),2.93(m,4H),3.54(m,2H),3.70(m,2H),3.90(m，1H),4.89(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H),8.14(d，1H)535实施例92-f3-「『4-「「4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l磺酰基l丙基氨基l丁烷-l-醇向溶于THF(4ml)中的N-[l-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例3，70mg，0.16毫摩尔)溶液，添加碘化钠(5mg,0.03毫摩尔)，随后添加2-氨基-1-丁醇(0.22毫升，2.38毫摩尔)。反应通过微波照射在150。C加热2hrs。溶剂被蒸发和所得材料通过碱改性的RPHPLC纯化。所得材料溶解于MeOH且加入用MeOH预湿的SCX-3柱，用MeOH沖洗柱和用2M氨/MeOH洗脱产品。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(36mg,46%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)0.85(t,3H),1.30-1.49(m,8H),1.57(m，2H),1.91(m,2H),2.08(m,2H),2.47(m,4H),2.63(m,1H),2.80(m,1H),2.95(m,4H)，3.24(m,1H),3.56(m,1H),3.70(m,2H),3.91(m,IH),4.92(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H),8.14(d,IH);MH+494。实施例10-14以下化合物通过实施例9的程序来制备且处于相同规模，使用合适的胺原材料。实化合物画R(400.132MHz,CDC13)m/z施例施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z10N-[l-[3-(l-曱氧基丙烷-2-基氨基)丙基磺酰基]—4-p底咬基]-4-(2-曱基-3-丙烷_2-基-咪唑-4_基)嘧咬-2-胺0.94(d,3H),1.49(d,6H),1.56(m，2H)1.90(m，2H),2.08(m，2H)，2.50(s,3H)2.68(m,2H),2.80(m,1H),2.97(m,4H)3J4(m,1H),3.25(m，1H),3.28(s,3H)3.71(m,2H),3.90(m,1H),4.89(m,1H)5.47(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H)8.14(d,1H)49411l-[3-[[4-[[4-(2墨曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]丙基氨基]丙烷-2-醇1.09(d，3H)，1.49(d,6H),1.92(m,2H)，2.09(m,2H),2.50(s,3H),2.70(m,3H)，3.71(m，3H)，3.91(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),814(d,1H)1.57(m,2.36(m,2.95(m,4.92(m,7.24(s,2H)1H)4H)1H)1H)480122-[3-[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]丙基氨基]丙烷-l-醇(399.902MHz)0.99(d,3H)，1.48(d,6H)1.57(m,2H),1.92(m,2H),2.08(m,2H)2.50(s,3H),2.61(m,1H),2.71(m,1H)2.82(m，1H)，2.96(m,4H)，3.19(m，1H)3.52(m,1H),3.70(m,2H),3.91(m,1H)4.93(m，1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H)7.24(s,1H),8.14(d,1H)480133-曱基邻-[[4-[[4陽(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌咬基]磺酰基]丙基氨基]丁烷-l-醇0.83(d,3H)，0.90(d,1.57(m,2H),1.73(m,2.08(m,2H)，2.31(m,2.63(m，1H),2.80(m,3.27(m,1H),3.55(m,3.91(m,1H)，4.91(m,6.69(d,1H),7.24(s，1H),8.14(d,1H)3H),1.49(d,6H)1H),1.91(m,2H)1H),2.50(s,3H)1H),2.95(m,4H)1H),3.7l(m，2H)1H),5.46(m，1H)508142-曱基陽2-[3-[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷陽2-基-咪唑-4陽基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]丙基氨基]丙烷-l-醇l.OO(s，1.88(m,2.60(m,3.70(m,5.46(m,8.14(d,6H)，2H),2H)，2H),1H),1H)1.49(d,6H),1.57(m,2H)2.08(m,2H)，2.50(s，3H)2.96(m,4H),3.23(s,2H)3.91(m,1H),4.92(m,1H)6.69(d,1H),7.24(s,1H)494实施例15N-『l-『3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基l-4-哌啶基l-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺56向溶于THF(3ml)中的N-[l-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例3,42mg,0.09毫摩尔)的溶液中添加碘化钠(3mg，0.02毫摩尔)，随后添加2-曱氧基乙胺(ethanamine)(0.14毫升，1.4毫摩尔)。反应通过微波照射在150。C加热2hrs。过滤反应混合物且蒸发该滤液。所得材料溶解于DCM和于二氧化硅上纯化，用MeOH/DCM中5。/。2M氨洗脱。含该产物的级分被合并并且蒸发而得到胶，其用醚研制而得到标题化合物，为黄色固体(36mg，79%)。NMR(概132MHz,CDCl3)1.49(d,6H),1.60(m，2H),2.11(m,4H),2.51(s,3H),2.94(m,6H)，3.09(m，2H),3.32(s,3H)，3.57(m,2H),3.72(m,2H),3.91(m,1H),4.99(m,1H),5.47(m,1H),6.69(d,1H),7.26(s,1H),8.14(d,1H);MH+480。实施例163-『『4-『『4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l磺酰基l丙烷-l-醇N-[1-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧。定-2-胺(实施例3,50mg,0.11毫摩尔)溶解于EtOH(4ml),添加乙酸钠(47mg,0.57毫摩尔)和碘化钠(5mg,0.03毫摩尔)且反应通过微波照射在140。C加热1小时。过滤反应混合物且用EtOH洗涤。2MNaOH(3ml)被添加到该滤液且溶液在环境温度搅拌达1小时。用2M含水HC1中和反应溶液至pH7且蒸发溶剂。所得材料在DCM和水之间分配。有片几相的内容物于二氧化硅上纯化，于5-10%MeOH/DCM的梯度洗脱。包含级分的产品被合并并且蒸发成胶，其用醚研制而得到标题化合物，为黄色固体(17mg,36%)。NMR(399.902MHz，CDCl3)1.55(m,8H),1.70(m，1H),2.05(m,4H),2.50(s,3H),2.93(m,2H),3.02(m,2H),3.73(m,4H),3.90(m,1H),4.91(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H),8.14(d，1H)，MH+423。实施例174-『『4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基V密啶-2-基l氨基l哌啶-l-磺酰胺在二哺烷中的4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶_2-胺(实施例2,60mg，0.2毫摩尔)和磺酰胺(l^mg,2毫摩尔)在回流加热16小时。反应被冷却至环境温度且用水(50ml)和饱和含水碳酸氢钠(50ml)稀释。水溶液用DCM(5x50毫升)萃取。合并的有机物被蒸发和所得材料用少量MeOH溶于DCM并于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为0-10%的MeOH/DCM。含该产物的级分被合并并且蒸发而得到标题化合物，为白色固体(40mg，53%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.49(d,6H),1.61(m,2H),2.10(m，2H)，2.50(s,3H),2.84(m,2H),3.64(m,2H),3.88(m,1H),4.39(s,2H),4.96(m,1H),5.48(m,1H)，6.69(d,1H),7.25(s,1H),8.14(dIH);MH+380。实施例18N,N-二甲基-4-「『4-〖2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基〗嘧啶-2-基l氨基l哌咬-l-磺酰胺DCM(lmL)中二甲基氨磺酰基氯(0.026毫升，0.24毫摩尔)滴加到4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2;60mg，0.2毫摩尔)和TEA(0.084毫升，0.6毫摩尔)在DCM(lmL)中的搅拌溶液。溶液被在环境温度搅拌16小时。添加水(2mL)，然后混合物滤过PTFE杯和于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为0-5%MeOH/DCM而得到固体。用醚研制然后再蒸发得到标题化合物，为无色固体(62mg,76%)。画R(400.132MHz,CDCl3)1.49(d,6H),l'55(m,2H),2.06(m,2H),2.50(s,3H),2.76(s,6H),2.92(m,2H)，3.62(m,2H),3.88(m,1H),4.88(m，1H),5.49(m,1H),6.69(d,1H),7.25(s,1H),8.14(d,IH);MH+408。实施例194-『『4"2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1哌啶-1-羧酰胺4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2;150mg,0.5毫摩尔)溶解于THF(5mL)且添加氰酸钾(163mg,2.0毫摩尔)在水(lmL)中的溶液。所得的溶液被冷却至0。C且添加1MHCl(2mL)。反应混合物在0。C被搅拌2小时，然后温热至环境温度过夜。反应混合物被施加于5gSCX-3柱，用水(2xl0毫升)，MeOH(2x10毫升)洗涤然后用3.5N的NH3/MeOH(2x10毫升)洗脱。在真空中除去溶剂而得到无色的胶，其用醚研制，过滤和干燥而得到标题化合物，为无色固体(142mg:83%)。画R(400MHz，CDCl3)1.44-1.59(m,8H),2.10(d,2H),2.57(s,3H),3.02(t,2H),3.88-4.07(m,3H),4.42(brs,2H),4.90-5.03(m,1H),5.49陽5.64(m:1H),6.75(d,1H),7.31(s,1H),8.21(d,IH);MH+344。实施例20N,N-二曱基-4-ff4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酰胺4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2;150mg,0.50毫摩尔)和TEA(O.l毫升，0.75毫摩尔)溶解于DCM(5mL)。添加二曱基氨基甲酰基氯(0.06毫升)且反应在惰性气氛下搅拌16小时。添加三羟甲基氨基曱烷树脂(150毫克)，反应混合物搅拌1小时然后滤过柱形的硅藻土并且在真空中蒸发。用醚研制得到标题化合物，为无色固体(81mg,44%)。画R(400顧z)1.39陽1.57(m,8H),1.87(d，2H),2.48(s,3H),2.69-2.84(m,8H),3.57(d,2H),3.79陽3.93(brs，1H),5.74誦6.54(brs,1H),6.80(d,1H),6.97-7.23(brs,1H),7.34(s,1H),8.12(d,1H);MH+372。实施例21N-甲基-4-『『4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基〗嗜啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酰胺通过实施例109的程序制备标题化合物且于相同规模，使用4-(2-甲基_3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2)作为原材料。画R(CDCl3)2.19(m,7H),2.27(q,1H),2.49(t,1H)，2.79(s,3H),2.82(d,3H)，2.97(dd,2H),3.86-4.05(m,3H),4.46(d,1H),5.04陽5.24(brs,1H),5.48-5.68(m,1H),6.74(d,1H),7.32(s,2H),8.19(d,1H)。实施例22"-甲基-l,4-二氮杂环庚烷(diazeDanVl-基V『4-rr4"2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑_4-基)嘧啶-2-基1氨基1-1-哌啶基1曱酮4-硝基苯基氯甲酸酯(lllmg，0.55毫摩尔)在惰性气氛下被添加到4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2;151mg,0.5毫摩尔)和TEA(0.15毫升，1.10毫摩尔)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液。在2小时后添加N-甲基高哌。秦(0.069克，0.6毫摩尔)并且反应在80。C加热4小时。其后混合物被在真空中蒸发并且残余物溶于EtOAc(10mL)并且用1NNaOH(5x10毫升)，然后盐水洗涤。有机层被干燥，过滤并且蒸发给出固体。残余物被负载到SCX-2柱之上，用59水，MeOH然后3.5NNH3/MeOH洗涤而得到标题化合物，为黄色固体(78mg,35%)。NMR(CDC13,400固z)1.44-1.58(m,8H),1.87-1.96(m,2H),2.08(d,2H),2.36(s,3H),2.52-2.60(m,5H)，2.62-2.70(m,2H),2.88(t,2H),3.42-3.52(m,4H),3.60(d,2H),3.89隱4.02(m,1H),4.98(brd,1H),5.51-5.67(appbrs,1H),6.74(d,1H),7.31(s,1H),8.20(d,IH);MH+441。实施例23-28以下化合物通过实施例22的程序并且于相同规模来制备，通过使用合适的胺并且通过RPHPLC进行另外的提纯。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>200施例化合物画R(400.132MHz,CDC13)m/z284-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑_4-基)嗜啶-2-基]氨基]-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)哌啶-l-羧酰胺1.41-1.58(m,9H),1.74-1.81(m,3H)，2.03-2.ll(m,2H),2.49-2.55(m,4H)，2.57(s,3H),2.62(t,2H),2.96(t,2H),3.34(q,2H),3.S7-405(m,3H),4.97(d'1H),517-5.26(brs，1H),5.49-5.64(m,1H),6.74(d,1H),7.31(s,1H),3.21(d,1H)441.6实施例291_「4-「「4-〖2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-1-哌啶基1乙酮4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,83mg,0.28毫摩尔)悬浮于DCM(2mL)。在一分钟期间内添加TEA(0.077毫升，0.55毫升)，随后乙酸酐(0.03毫升，0.30毫摩尔)(在DCM(lmL)中)。在环境温度搅拌反应3天。反应溶液用饱和含水碳酸氢钠洗涤，滤过PTFE杯并且蒸发溶剂而得到标题化合物，为白色泡沫(72mg,77%)。画R(400.132固z，CDCl3)1.39(m，2H),1.49(d,6H),2.05(m，5H),2.50(s,3H),2.78(m,1H),3.14(m,1H),3.76(m,1H),3.98(m,1H)，4.45(m，1H),4.90(m,1H),5.49(m,1H),6.69(d,1H),7.25(s，1H),8.14(d,1H);MH+343。实施例30l-『4-『『4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l-4-吗啉-4-基-丁烷-l-酉同在DMF(2mL)中的4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,60mg,0.2毫摩尔)，4-吗啉-4-基丁酸盐酸盐(方法3;50mg，0.24毫摩尔)，HATU(91mg，0.24毫摩尔)和DIPEA(0.14毫升，0.8毫摩尔)在环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂且所得材料被分配在DCM(2mL)和々包和含水^暖酸氬钠(2mL)之间，重力过滤通过PTFE杯并且蒸发。所得材料溶解于DCM和于二氧化硅上纯化，洗脱用浅梯度的0-10%MeOH/DCM。含该产物的级分被合并并且蒸发而得到标题化合物，为白色玻璃状的固体(64mg,70%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.39(m,2H),1.49(d,626H),1.78(m,2H),2.05(m,2H),2.39(m,8H),2.50(s，3H),2.78(m,1H),3.12(m,1H),3.65(m,4H),3.82(m,1H),3.98(m,1H),4.45(m,1H),4.89(m,1H),5.49(m,1H),6.69(d,1H),7.25(s,1H),8.14(d,IH);MH+456。实施例31N-(1-甲基-4-哌^基V4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜咬-2-胺4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,50mg,0.17毫摩尔)溶解于THF(2mL)。添加乙酸(O.Ol毫升，0.17毫摩尔)，其导致材料的沉淀。添加含水甲醛(37%,1毫升)引起沉淀物的溶解。在环境温度搅拌反应30mins。添加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)且反应进一步搅拌2小时。蒸发溶剂且所得材料用饱和含水碳酸氬钠中和且用DCM(15毫升)提取，滤过PTFE杯且加入二氧化硅柱。用浅梯度的在MeOH/DCM中0-20%2M氨洗脱柱。含该产物的级分4皮合并并且蒸发而得到标题化合物，白色固体。(33mg,63%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.52(m,8H),2.01(m,4H),2.23(s,3H),2.50(s,3H)，2.76(m,2H),3.75(m,1H),4.卯(m,1H)，5.57(m,1H),6.65(d,1H),7.24(s,1H),8.12(d,1H);MH+315。实施例324-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-:^-(1-丙烷-2-基-4-哌啶基)嘧啶-2-趁4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,70mg，0.23毫摩尔)悬浮于丙酮(3ml)。添加乙酸(0.013亳升，0.23毫摩尔)，随后为DCM(lmL)以帮助溶解性。在环境温度搅拌反应30mins。添加三乙酰氧基硼氢化钠(99mg,0.47毫摩尔)且反应搅拌16小时。进一步添加三乙酰氧基硼氬化钠(200mg,0.94毫摩尔)且反应在40。C加热过夜。蒸发溶剂和残余物用饱和含水碳酸氢钠中和，用DCM振荡并过滤通过PTFE杯。DCM溶剂被蒸发以给出透明的油。添加醚且溶液再蒸发。所得油放置在高真空下而得到标题化合物，为白色固体(45mg,56%)。丽R(概132MHz,CDCl3)0.98(d,6H),1.49(m,8H),1.99(m,2H)，2.21(m,2H),2.50(s,3H),2.67(m,1H),2.80(m,2H),3.75(m,1H),4.91(m,1H),5.57(m,1H),6.64(d,1H)，7.24(s,1H),8.12(d,1H);固+343。实施例334-〖2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(1-苯乙基-4-哌啶基)嘧啶-2-胺在5(TC加热DMF(2mL)中的4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)->^(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,70mg,0.23毫摩尔)，2-溴乙基苯(65mg,0.35毫摩尔)和TEA(0.097毫升，0.7毫摩尔)65小时。温度被增加到90°C2小时然后蒸发溶剂。所得材料溶解于DCM和于二氧化硅上色谱分离，洗脱用浅梯度的0-10%MeOH/DCM。含该产物的级分^皮合并并且蒸发成胶，添加醚，再蒸发和真空干燥，而得到标题化合物，为白色固体(33mg,35%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.59(m,8H),2.08(m,2H),2.20(m,2H)，2.57(s,3H),2.62(m,2H),2.82(m，2H),2.97(m,2H),3.86(m,1H),4.99(m,1H),5.63(m,1H),6.72(d,1H),7.21(m,3H)，7.29(m，3H),8.20(d,1H);MH+405。实施例344-『「4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基V密啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯溶于THF(lmL)的(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基叔丁基碳酸酯(44mg,0.2毫摩尔)被添加到4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2，60mg,0.2毫摩尔)溶于THF(3ml)的溶液。反应混合物在环境温度搅拌90mins。蒸发溶剂且残余物溶于DCM并且通过二氧化硅柱，洗脱用的梯度为0-10%MeOH/DCM。含该产物的级分被合并并且蒸发以给出透明的胶。添加醚到该胶且再蒸发而得到标题化合物，为白色泡沫(47mg,59%)。NMR(概132MHz,CDCl3)1.36(m，11H),1.48(d,6H),1.97(m，2H),2.50(s,3H),2.85(m，2H),3.93(m,3H),4.88(m,1H),5.52(m，1H),6.67(d,1H),7.25(s,1H),8.13(d，1H)。实施例35N-n-乙烯基磺酰基-4-哌啶基V4"2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺TEA(0.7毫升，5毫摩尔)被添加到4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2;500mg,1.7毫摩尔)在DCM(25毫升)中的溶液。2-氯乙烷磺酰氯(0.26毫升，2.5毫摩尔)，在小体积的DCM中，被滴加到该溶液给出从无色到黄色的变色。在完成添加时，已经形成固体。在30mins以后固体物料滤出。该滤液用DCM稀释和用水洗涤。水相用DCM萃取和合并的有机物用盐水洗涤，干燥并且蒸发。所得材料溶解于DCM且于二氧化硅上色谱分离，洗脱用的梯度为0-10%MeOH/DCM。含该产物的级分被合并并且蒸发而得到标题化合物，为灰白色固体(218mg，34。/。)。MH+391。实施例36N-n-「2-(4-曱基哌。秦-l-基)乙基磺酰基l-4-哌啶基l-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-胺1-曱基哌唤(0.06毫升，0.54毫摩尔)被添加到1^-(1-乙烯基磺酰基-4-哌啶基)-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例35,72mg,0.18亳摩尔)在1:1THF/DCM(3ml)中的溶液。反应混合物在环境温度搅拌72小时。蒸发溶剂且所得材料通过碱改性RPHPLC純化，得到标题化合物，为胶(60mg，68%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.49(d,6H),1.56(m,2H),2.08(m,2H),2.22(s,3H),2.39-2.46(m,8H),2.50(s,3H),2.77(m,2H),2.93(m,2H),3.06(m，2H),3.71(m,2H),3.90(m,1H),4.88(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H),8.14(d,1H);MH+491。实施例37-62以下化合物通过实施例36的程序来制备且处于相同规模，使用合适的胺原材料。实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z374-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-(2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧咬-2-胺1.48(d,6H),1.56(m,2H),1.74(m,4H),2.08(m,2H),2.48(m,7H),2.85(m,2H),2.93(m,2H),3.09(m,2H),3.71(m,2H)'3.89(m,1H),4.88(m,1H),5.46(m,1H),6.69(d,1H),7.24(s,1H),8.14(d,1H)46265<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>实施例化合物NMR(概132画z,CDC13)m/z52N-[l-[2-(环丙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]_4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪峻-4-基)嘧咬-2-胺46253^[1-[2-(环丙基曱基-曱基-氨基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺47654l-[2-[〖4-〖[4-(2陽曱基曙3隱丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]乙基]哌"定-4-羧酰胺1.49(d,6H),1.59(m,2H),1.70(m,2H),1.84(m,2H),2.07(m,5H),2.50(s,3H)'2.75(m，2H),2.87(m，2H),2.96(m,2H),3.06(m,2H),3.68(m,2H),3.92(m,1H),4.93(m,1H),5.21(m,1H),5.46(m,2H),6.69(d，1H),7.24(s,1H),813(d,1H)519551*[2-[[4-[[4陽(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4_基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]乙基]哌嗪-l-基]乙酮51956l-[2-[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]乙基]-1,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酉同I.48(d,6H),1.58(m,2H),2.09(m，2H)，2.50(s,3H)，2.60(m,6H),2.92(m,4H),3.03(m,2H),3.24(m,2H),3.69(m,2H),3.92(m，1H),5.01(m,1H),5.45(m,1H),5.86(m,1H),6.69(d，1H),7.25(s,1H)，8.14(d,1H)505571陽[4-[2-[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]乙基]-l,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-l-基]乙酮533584-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-^[1-[2-(4-丙基-l-哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]嘧咬-2-胺51868实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z594-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-[2-(1,4-硫氮杂环庚烷(thiazepan)-4-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]嘧咬-2-胺50860N-[l-[2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)乙基磺酰基]-4-艰啶基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-胺50261l-[2陽[[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]乙基]哌啶_4-腈50162N-[l-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-l-基]乙基磺酰基]-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺480实施例634-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-n-曱基磺酰基-4-哌啶基)嗜啶-2-胺2-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;105mg,0.44毫摩尔)，l-曱基磺酰基哌啶-4-胺TFA盐(实施例162,WO04/069139,156mg,0.53毫摩尔)，DIPEA(0.23亳升，1.33毫摩尔)和IPA(3ml)被合并和通过微波照射在14(TC加热30mins。反应混合物通过聚合物负载的碳酸氢盐筒然后再在140。C加热30mins。又一部分的l-曱基磺酰基哌啶-4-胺TFA盐(实施例162,WO04/069139,220mg,0.76毫摩尔)溶解于MeOH和加入用MeOH预湿的SCX-2柱。用MeOH冲洗柱和该游离碱用MeOH中2M氨洗脱。洗脱液^L蒸发和所得材料作为DIPEA(0.2毫升)中的溶液加入反应。反应在150。C加热5小时。所得沉淀物通过过滤收集，溶于DCM和于二氧化硅上纯化，洗脱用10%MeOH/DCM。来自反应的该滤液被蒸发，溶于DCM和于二氧化硅上纯化，于浅梯度的0-5%MeOH69/DCM然后5y。MeOH/DCM洗脱。来自两个柱的包含所需产品的级分都被合并并且蒸发而得到标题化合物，为白色固体。(70mg,42%)。丽R(400.132MHz)1.55(d,6H)，1.64(m,2H)，2.03(in,2H)，2.53(s,3H),2.88(m,2H),2.94(s,3H)，3.64(m,2H),3.89(m,1H),5.67(m，1H),6.87(d,1H)，7.20(s,1H),7.40(s,1H),8.27(d,IH);MH+379。实施例644-『『4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1哌啶-1-羧酸乙基酯2-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;70mg,0.3毫摩尔)，乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(103mg,0.6毫摩尔)，TEA(0.084毫升，0.6毫摩尔)和IPA(3ml)被合并且通过微波照射在160。C加热5小时。蒸发溶剂；将残余物溶解在DCM中且用水洗涤，滤过PTFE杯和蒸发溶剂。所得材料通过碱改性RPHPLC纯化而得到标题化合物，为白色固体(52mg，46%)。画R(400.132MHz,CDCl3.)1.20(t,3H),1.38(m,2H),1.49(d,6H)，1.99(m,2H),2.50(s,3H),2.91(m,2H),3.91(m，1H),4.07(m，4H),4.89(m,1H),5.51(m，1H),6.68(d,1H),7.25(s,1H),8.14(d，IH);MH+373。实施例65内_8_甲基_^「4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l-8-氮杂双环『3.2.11辛烷-3-胺2-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;70mg,0.3毫摩尔)，内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺二盐酸盐(128mg,0.6毫摩尔)，TEA(0.25mL，1.8毫摩尔)和IPA(3ml)被合并和通过微波照射在160。C加热8小时。蒸发溶剂；将残余物溶解在DCM中且用水提取。水相4皮添加到SCX-3柱，其已经用MeOH预湿。用MeOH沖洗柱和产品用MeOH中的2M氨洗脱且蒸发洗脱液。所得材料通过碱改性RPHPLC纯化而得到标题化合物，为白色固体(IOmg,10%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.46(d,6H),1.75(m,2H),1.87(m,2H),2.08(m,2H),2.23(m,5H),2.49(s,3H),3.13(m,2H)，4.05(m,1H)，5.33(m,1H),5.64(m，1H),6.67(d,1H),7.26(s,1H),8.11(d,IH);MH+341。实施例6670N-『1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基1-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬画2-胺2-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;70mg，0.3毫摩尔)，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺(95mg,0.6毫摩尔)，TEA(0.084毫升，0.6毫摩尔)和IPA(3ml)被合并和通过微波照射在16(TC加热5小时。蒸发溶剂；将残余物溶解在DCM中且用水洗涤，滤过PTFE杯和蒸发溶剂。所得材料通过碱改性RPHPLC纯化而得到标题化合物，为胶(34mg,32%)。NMR(概132固z,CDCl3.)1.49(d,6H),1.56(m,2H),1.98(m,2H),2.12(m,2H),2.52(m,5H),2.87(m,2H),3.29(s,3H),3.45(m,2H),3.77(m，1H),4.90(m，1H),5.56(m,1H),6.65(d,1H),7.24(s,1H),8.12(d,1H);MH+359。实施例674-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-(1-丙基-4-哌啶基)嘧啶-2-胺2-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;70mg,0.3毫摩尔)，1-丙基哌啶-4-胺(85mg,0.6毫摩尔)，TEA(0.084毫升，0.6毫摩尔)和IPA(3ml)被合并和通过微波照射在160。C加热5小时。蒸发溶剂且残余物溶于DCM(1OmL)和用水洗涤(1OmL)，然后滤过PTFE杯且蒸发DCM层。所得材料溶解于DCM和于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为MeOH/DCM中0-5Q/o2M氨。包含纯产品的级分被合并并且蒸发而得到标题化合物，为白色固体(45mg,44%)。NMR(400.132MHz,CDCl3.)0.84(t,3H),1.47(m,10H),2.01(m,4H),2.23(m,2H),2.50(s,3H),2.82(m,2H),3.76(m,1H),4.90(m,1H)，5.58(m,1H),6.65(d,1H)，7.24(s,1H),8.12(d,1H);MH+343。实施例684-[2-『4-「[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l-2-氧代-乙基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2,100mg,0.33毫摩尔)，1-((1,1-二曱基乙氧基)羰基)-4-哌啶乙酸(97mg,0.4毫摩尔)，HATU(152mg，0.4毫摩尔)，DIPEA(0.23毫升，1.33毫摩尔)和DMF(4mL)被合并且在环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂且所得材料分配在DCM(2mL)和饱和含水碳酸氬钠(2mL)之间，重力过滤通过PTFE杯并且<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)73(3R)-3-[2-[4-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯1.16(m,1H)，1.38(m,1.57(m,1H),1.82(m,2.25(m,1H),2.51(s,2.79(m,2H),311(m，3.98(m,1H)，4.47(m,5.49(m,1H),6.69(d,815(d,1H)12H),1.49(d,6H)1H),2.05(m,4H)3H),2.62(m,1H)1H)，3.76(m,3H)1H),4.89(m，1H)1H),7.25(s,1H)526742-二曱基氨基-1-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]乙酮(DMSO)1.37(m,2H),1.50(d,6H)1.91(m,2H),2.20(s,6H)，2.70(m，1H)3.09(m,3H),3.93(m，IH),4.07(m,1H)4.31(m,1H),5.13(m,1H),6.80(d,1H)7.12(br.s，1H),7.35(s,1H)，8.20(d,1H)386753-二曱基氨基-1-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]丙烷-l-酮(DMSO)1.49(m,2H),1.50(d,6H)1.81(m,2H),2.44(s,3H),2.63(m,1H)2.72(m,1H),2.83(m,1H),3.U(m，1H)3.92(m，2H),4.33(m,1H)，5.62(m,1H)6.81(d,1H),7.16(br.s,1H),7.37(s,1H)8.21(d，1H)400764-二曱基氨基-1-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]丁烷-l-酉同(DMSO)1.39(m,2H),1.51(d,6H)1.84(m,2H)，1.93(m,2H),2.42(m，2H)2.54(s,3H),2.79(s,6H),3.08(m,2H)3.12(m，1H),3.86(m,1H),3.99(m,1H)4.32(m,1H),5.62(m,1H),6.83(d,1H)7.23(br.s,1H),7.51(s，1H),8.27(d,1H)41477(1-曱基-3-哌啶基)-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2_基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]曱酮1.44(m:2.13(m:2.87(m:4.07(m:5.57(m:8.21(s,3H),4H),4H),1H),1H),1H)1.57(s，6H)，1.78(m,2H)2.36(s,3H),2.58(s'3H)3.20(m,1H),3.95(m，1H)4.52(m,1H),4.96(m,1H)6.77(d,1H),7.31(s,1H)42678氨基]-l-哌啶基]-(l-曱基吡咯烷-2-基)曱酮1.43(m,2H),1.55(d,6H),1.62(m,2H)1.86(m,4H),2.10(m,2H)，2.22(m,1H)2.38(s,3H),2.56(s,3H)，2.86(m,1H)3.08(m,1H),3.15(m,2H),4.11(m,2H)4.54(m,1H),4.97(m,1H),5.57(m,1H)6.77(d,1H),7.32(s,1H),8.21(d,1H)41273<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>施例化合物画R(500.133MHz)m/zSM82l-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-基]氨基哌啶基]-3-(4-哌啶基)丙烷-l-酮1.03(m,2H),1.35(m,1H),1.47(m,4H),1.51(d,6H),1.61(m,2H),1.93(m，2H)，2.31(m，2H),2.47(s，3H),3.98(m,1H)，4.09(m,1H),5.58(m,1H),6.62(d，1H),6.76(d,1H),7.28(s，1H)，8.19(d，1H)440实施例7083(4-曱基-4-哌啶基H4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌咬基]曱酮1.29(s,3H),1.47(m,2H),1.50(d，6H),1.65(m,2H)'1.96(m,2H),2.21(m,2H),2.47(s，3H),3.00(m,4H),3.15(m,2H),4.02(m,1H),4.19(m,2H),5.54(m,1H),6.76(d,1H),7.28(s,1H),8.19(d,1H)426实施例7184l-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-[(3S)-3-哌啶基]乙酮1.25(m,1H),1.46(m:6H),1.66(m,1H)，1.94(m,2H)，2.19(m,2H),2.47(s,3H),2.76(m,1H),3.19(m，1H),3.99(m,1H),5.55(m,1H),6.77(d,1H),8.19(d，1H)2H)，1.50(d,1.80(m,2H),1H),2.33(m,2.61(m,1H),1H),3.27(m,4.09(m,1H),1H),7.28(s，426实施例7285l一[4-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]-2-[(3R)-3-哌啶基]乙酮1.25(m,1H),1.46(m，6H),L66(m,1H),1.94(m,2H),2.19(m,2H),2.47(s,3H),2.77(m,1H)，3.19(m,1H),3.99(m,1H),5.55(m,1H),6.77(d'1H),8.19(d,1H)2H),1.50(d,1.80(m,2H),1H),2.33(m,2.62(m,1H),1H),3.28(m,4.09(m,1H),1H),7.28(s,426实施例73实施例86r4-IT4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l-吗啉-2-基-曱酮4M的HCl(二嗜烷中)(4ml)被添加到2-[4-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(实施例79;0.3克，0.58毫摩尔)在DCM(4ml)中的溶液。在搅拌16小时以后添加2MNaOH以调节到pH12并且含水层用DCM(3"5毫升)萃取。合并的有机75物被干燥，过滤和真空浓缩而得到无色的泡沫。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，洗脱用DCM中0-10%MeOH得到标题化合物，无色泡沫(0.19克，79%)。NMR(CDC13,400.132MHz)1.46(m,2H),1.56(d,6H)，2.12(m,2H),2.57(s,3H)，2.89(m,3H),3.20(m,2H),3.67(m,1H),3.84(m,1H),4.04(m,2H),4.21(m,1H),4.47(m,1H),4.98(m,1H),5.53(m,1H),6.74(d,1H),7.31(s,1H),8.21(d,1H);MH+414。实施例873-『『4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基lP比咯烷-l-羧酸叔丁基酯(E)-3-二曱基氨基-l-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)丙-2-烯-l-酮(方法24,WO03/076436，1.85克，8.36毫摩尔)，3画carbamimid酰氨基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(方法2;2.1克，9.1毫摩尔)和2-曱氧基乙醇(20ml)被合并和在回流加热24小时。反应混合物^皮冷却至环境温度并且蒸发，得到黄色粘性的胶。添加醚(~100毫升)并且混合物被摇动且声处理。固体沉淀物通过抽吸过滤收集和真空干燥而得到标题化合物，为米色固体(863mg,27%)。蒸发该滤液和所得胶用醚(~25毫升)处理。固体沉淀物通过抽吸过滤收集和真空干燥而得到额外的标题化合物，为白色固体，其通过快速色语法于二氧化硅(12g筒)上纯化，洗脱用DCM中0物，为白色固体(122mg,3.5%)。NMR(400.132MHz)1.40(m,9H),1.49(d,6H),1.91(m,1H),2.11(m,1H),2.48(s,3H),3.19(m,1H),3.45(m,1H),3.55(m,1H),4.32(m,1H),5.69(m,1H),6.86(d,1H),7.35-7.43(m,2H),8.23(d,1H);MH+387.3。实施例884-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺3-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]他咯烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例87;855mg,2.21毫摩尔)溶解于DCM(10mL)且添加TFA(2.5ml)。反应混合物在环境温度搅拌3小时然后直接倾倒到SCX-2筒(20g)且用DCM(IOO毫升)和MeOH(lOO毫升)洗涤。产品从筒用MeOH(lOO毫升)中2M氨洗脱。蒸发碱性级分产生琥珀色胶(~500毫克)，其通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用0-15%梯度的DCM中2M氨/MeOH。包含产品的级分被蒸发，得到黄色胶，其用醚研制/声处理，得到灰白色固体，其通过真空过滤收集且干燥而得到标题化合物，为米白色固体(230mg,36o/o)。NMR(400.132MHz)1.49(d,6H),1.66(m,1H),2.02(s,1H),2.48(s，3H),2.74(m,2H),2.94(m,2H),4.25(m,1H),5.68(m,1H),6.80(d,1H),7.11(brs,1H),7.35(s，1H),8.20(d,1H);MH+287.4。实施例894一2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(l-曱基磺酰基吡咯烷-3-基)嘧咬画2誦胺催化DMAP(5mg)和DIPEA(0.07毫升，0.42毫摩尔)被添加到4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88;62mg,0.22毫摩尔)在DCM(2mL)中的搅拌溶液。然后添加甲磺酰氯(0.025毫升,0.32毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌16小时。其后添加另外的DCM(20ml)和水(15毫升)且在倾倒通过相分离筒之前摇动混合物。有机洗脱液被蒸千而得到浅黄胶，其与含水相结合且真空浓缩。所获得的黄色胶溶解在DCM(15毫升)中，用硫酸镁处理，过滤和该滤液通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为DCM中0-10%MeOH。用醚研制获得的残余物而得到固体，其在真空中过滤和干燥而得到标题化合物，为浅黄色固体(23mg,29%)。NMR(400.132MHz)1.55(d,6H)，2.04(m,1H),2.26(m,1H),2.54(s,3H),2.95(s，3H),3.25(m,1H)，3.49-3.62(m,3H),4.46(m,1H),5.69(m,1H),6.93(d,1H),7.41-7.49(m,2H),8.31(d,1H);MH十365.3。实施例903-fr4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l吡咯烷-l-磧酰趁4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88;62mg,0.22毫摩尔)和磺酰胺(102mg,1.06毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液通过^b皮照射在130。C加热30mins。反应混合物祐:蒸发且饱和含水碳酸氢钠(10mL)加入残余物。含水层用DCM(2x10毫升)萃取然后用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，洗脱用的梯度为DCM中0-10%MeOH，得到标题化合物，为无色固体(51mg，63%)。NMR(400.132MHz)1.50(d,6H),1.94(m,1H),2.18(m,1H),2.48(s,3H),3,04(m，1H),3.19(m,1H)，3.33(m，1H),3.46(m,1H),4.39(m,1H),5.65(m,1H),6.75(s,2H),6.86(d,1H)，7.29誦7.38(brm，1H),7.37(s,1H),8.24(d，IH);MH+366.2。实施例91l-『3-『『4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基lp比咯烷-l-基l乙酮滴加乙酸酐(0.060毫升，0.64毫摩尔)到4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88;100mg,0.35毫摩尔)和TEA(0,10毫升，0.72毫摩尔)在DCM(3ml)的溶液中。搅拌反应混合物2小时然后添加水(5mL)和DCM(5mL)。混合物过滤通过PTFE过滤杯，蒸发然后通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用DCM中的10%MeOH而得到无色的胶。用醚研制胶，过滤和干燥而得到标题化合物，为无色固体(79mg，69%)。NMR(400.132MHz)(rotamers)1.49(m,6H)，1.88画2.03(m,4H),2.05-2.24(m,1H),2.48(m,3H),3.43(m,2H),3.56-3.75(m,2H),4.31-4.44(m,1H),5.66(m,1H),6.86(m,1H),7.34-7.49(m,2H),8.24(m，IH);MH+329.3。实施例92N-『l-(3-氯丙基磺酰基)吡咯烷-3-基l-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺通过实施例3的程序和于相同规模制备标题化合物，使用4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88)作为原材料。NMR(400.132MHz)1.55(d，6H),2.06(m,1H),2.18(m，2H),2.28(m,1H),2.54(s,3H),3.25-3.45(m,4H),3.56(m,1H)，3.65(m,1H),3.79(t,2H),4.47(m,1H),5.69(m,1H),6.93(d,1H)，7.42(s,1H),7.48(m，1H),8.30(d,IH);MH+427。实施例93-98以下化合物通过实施例68的程序和于相同规模来制备，使用4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88)和合适78的酸原材料<施例化合物NMR(500.133MHz)934-[2-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2_基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(373K)1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.51(d,6H),1.67(m,2H),1.87陽2.06(m，2H),2.17(m,3H)，2.49(s,3H)，2.74(m,2H),3.28-3.77(m,4H),3.88(m,2H)，4.43(m,1H),5.58(m,IH),6.82(d,1H),6.94(m,1H),7.33(s，1H),8.23(d,1H)944-[3-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(373K)1.41(s,9H),1.50(d,6H),1.89-2.26(m,2H),2.32-2.43(m,6H),2.47(s,3H),2.61(m,2H),3.25-3.83(m，8H),4.43(m,1H),5.58(m,1H),6.81(d,1H)，6.91(s'1H),7.29(s,1H),8.22(d,1H)954-[3-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(373K)1.01(m,2H),1.40(s,9H)，1.42-1.54(m,9H),1.63(m,2H),1.89-2.28(m,4H),2.48(s,3H),2.70(m,2H),3.27-3.73(m,4H),3.89(m,2H),4.43(m,1H),5.58(m,1H),6.81(d,1H),6.93(m,1H),7.32(s,1H)，8.23(d,1H)4-曱基-4-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-l-羰基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯96(373K)1.18(s,3H),1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.51(d,6H),1.94(m,1H),2.06(m,2H),2.15(m,1H),2.49(s，3H),3.15(m,2H),3.44-3.58(m,4H),3.69-3.82(m,2H)，4.41(m,1H),5.57(m,1H),6.82(d,1H)，6.93(m,1H),7.33(s,1H),8.23(d,1H)97(3R)-3-[2-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑陽4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]_2_氧代-乙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯1.21(m,1H),1.32-1.43(m，固)，1.51(d，6H),1.57(m,1H),1.78(m，1H),1.84-2.29(m,5H),2.48(s,3H),2.67(m,1H),2.85(m,1H),3.27-3.83(m,6H),4.43(m,1H),5.58(m,1H)，6.8(d,H),6.94(m,1H),7.32(s,1H)'8.23(d,1H)98(3S)-3-[2-[3-[[4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]_2_氧代-乙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(373K)1.21(m,1H),1.33-1.43(m,10H),1.51(d,6H),1.57(m,1H),1.78(m,1H),1.84-2.29(m,5H),2.49(s,3H),2.67(m,1H),2.85(m,1H),3.28-3.83(m,6H),4.43(m,1H),5.58(m,1H),6.82(d,1H),6.94(m,IH),7.33(s,1H),8.23(d,1H)79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>实施例98实施例1054-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-「l-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基)吡咯烷-3-基l嗜啶-2-胺滴加3-氯-1-丙基磺酰基氯(0.046毫升，0.38毫摩尔)到在DCM(2mL)中的4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88;73mg,0.25亳摩尔)和TEA(0.070毫升，0.50毫摩尔)的溶液中。反应混合物搅拌3小时然后添加水(5mL)和DCM(5mL)且搅拌5mins。分离有机层，然后蒸发而得到灰白色固体，其溶解于THF(3ml),然后添加碘化钠(5mg,0.03毫摩尔)和吡咯烷(O.IO毫升，1.20毫摩尔)。反应混合物通过^b皮在15(TC加热1小时然后冷却并且蒸发。残余物通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为无色固体(17mg,15%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.56(d,6H)，l,85(m,4H),2.00-2.15(m,3H),2.32(m,1H),2.58(s,3H),2.64-2.78(m,6H),3.11(m,2H),3.36(m,1H),3.55(m,2H),3.72(m,1H),4.56(m,1H),5.58(m,1H),5.68'5.93(m,1H)，6.79(d,1H),7.34(s,1H),8.19(d,1H);MH十462.3。实施例1064-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-「l-「3-(4-丙烷-2-基哌嗪-l-基)丙基磺酰基l他咯烷-3-基l嘧啶-2-胺碘化钠(5mg,0.03毫摩尔)和1-异丙基哌。秦(116mg,0.90毫摩尔)添加到N-[1-(3-氯丙基磺酰基)他咯烷-3-基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例92;75mg,0.18毫摩尔)在THF(3mi)中的溶液。反应混合物通过微波在15(TC加热45mins。反应混合物被冷却，蒸发且获得的残余物通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为灰白色固体(49mg,52%)。NMR(做132MHz,CDCl3)1.33(d,6H),1.59(t,6H),2.05(m,3H),2.35(m,1H),2.61(t,2H),2.65(s,3H),2.79画2.97(m,8H),3.07(m,2H),3.40(m,2H),3.56(m,2H)，3.72(m,1H),4.58(m,1H),5.57(m,1H),5.78(m,1H),6.83(d,1H)，7.43(s,1H),8.25(d，1H);固+519.3。实施例107-108以下化合物的制备是通过实施例106的程序和于相同规模通过使用合适的胺。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>实施例109N-曱基-3-「「4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l他咯烷-l-羧酰胺4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88;144mg,0.5毫摩尔)溶解于异氰酸甲酯(105mg)在THF(2mL)中的溶液且在环境温度搅拌2小时。添加三羟甲基氨基曱烷树脂(200毫克)，反应混合物轻轻地搅拌30mins,然后过滤并且在真空中蒸发而得到无色的胶。添加DCM(0.5毫升)/醚(3ml)且溶液真空浓缩而得到标题化合物，无色泡沫(51mg,30%)。NMR(CDCl3)1.51(d,6H),1.95-2.05(m,1H),2,13-2.24(m,1H),2.58(s,3H),2.74(s,3H),3.37-3.42(m,2H),3.47-3.61(m,2H)，5.47-5.66(m,1H)，6.73(d,1H),7.43(s,iH),8.04(d,JH)。实施例1101^2-二甲基氨基乙基)-3-"4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l吡咯烷-l-羧酰胺标题化合物的制备可以按实施例22的类似方式和于相似的规模通过使用4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-吡咯烷-3-基-嘧啶-2-胺(实施例88)代替4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例2)，与合适的胺。NMR(CDC13,400MHz)1.56(d,6H),1.95-2.07(m,1H)，2.19-2.32(m，7H),2邻，2H),2.57(s,3H)，3.28-3.41(m,3H)，3.43-3.60(m,2H),3.66-3.76(m,1H),4.49-4.60(m,1H),4.89(s,1H),5.15(d,1H),5.52國5.67(m,1H),6.78(d,1H),7.32(s,1H),8.21(d,1H);MH+401.6。实施例111(3SV3-『『4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯2-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法5;5.0克，21.2毫摩尔)，TEA(6.5毫升，46.6毫摩尔)和(3S)-3-氨基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(4.33克，14.2毫摩尔)被添加到DMA(IOO毫升)且在110。C加热16小时。溶剂被蒸发而得到黄色胶，添加水(IOO毫升)且然后混合物被DCM提取(3x150毫升)。合并的有机物被干燥和在真空中除去溶剂，得到暗色的胶(7.0g)。MH+401。实施例1124-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-IT3S)-3-哌啶基l嘧啶-2-胺(3S)-3-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(实施例111;5.5克，12.9毫摩尔)溶解于乙腈(30ml)且添加丙烷-2-醇中6.0MHCl(50ml)。搅拌反应2小时，然后蒸干，所获得的胶83溶解在水(IOO毫升)中且添加固体NaHC03直到反应为碱性。含水层用DCM(3x200毫升)萃取，干燥和在真空中除去溶剂而得到黄色胶。通过快速色语法于二氧化硅上提纯，洗脱用DCM中0"0°/。MeOH，得到标题化合物，为暗色的胶(2.5g)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.50國1.62(m,8H),1.74-1.82(m,1H),1.92腸2.00(m,1H),2.56(s,3H),2.68(dd,1H),2.72-2.78(m,1H),2.87國2.92(m,1H),3.18-3.22(m,1H),3.93陽3.96(m,1H),5.39(d,1H)，5.55-5.67(m,1H),6.71(d，1H),7.30(s，1H)，8.19(d,1H);MH+301。实施例113(3RV3-IT4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯标题化合物的制备按实施例111的类似方式和于相似的规模，通过使用(3R)-3-氨基哌啶-l-羧酸叔丁基酯作为原材料。MH+401。实施例1144-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-IT3RV3-哌啶基l嘧啶-2-胺标题化合物的制备按实施例112的类似方式和于相似的规模，通过使用(3R)-3-[[4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例113)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.51-1.57(m,6H)，1.62画1.71(m，2H),1.85-2.00(m,2H),2.56(s,3H),2.81-3.00(m,3H),3.24國3.28(m，1H),3.34-3.52(m，1H),4.02-4.13(m,1H)，5.58-5.65(m,2H),6.72(d，1H),7,31(s,1H),8.19(d,1H);固+301。实施例1154-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-^「(35>1-甲基磺酰基-3-哌啶基l嘧咬-2-胺4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(实施例112;0.30克，0.1毫摩尔)和TEA(0.21毫升，1.5毫摩尔)被添加到DCM(10mL)然后添加曱磺酰氯(0.091毫升，1.2毫摩尔)。在搅拌10mins以后添加饱和含水碳酸氢钠(30ml),混合物用DCM提取(3x30毫升)，干燥和真空除去溶剂而得到浅黄色胶。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，洗脱用DCM中0-5%MeOH,得到标题化合物，为白色固体(0.26g)。84NMR(概132固z，CDCl3)1.56-1.59(m,7H)，1.69-1.78(m,1H),1.89國2.07(m,2H)，2.57(s,3H),2.78(s,3H),2.84-2.92(m,1H),2.95國3.09(m,1H),3.37-3.46(m，1H)，3.69-3.72(m,1H),4.15-4.23(m,1H),5.25(d,1H),5.57(七重峰，1H),6.77(d,1H),7.32(s,1H)，8.21(d，1H);MH+379。实施例1164-〖2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-IY3RVl-曱基磺酰基-3-哌啶基l嘧啶-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例115的方式和于相似的规;漠，通过使用4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[(3R)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(实施例114)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.56-1.66(m,7H),1.69-1.78(m,1H),1.88國2.00(m,2H),2.57(s,3H),2.78(s,3H),2.83-2.94(m,1H),2.95画3.08(m，1H),3.37画3.46(m,1H),3.69-3.72(m,1H),4.15隱4.23(m,1H),5.27(d,1H),5.56(七重峰，1H),6.77(d,1H),7.32(s,1H),8.20(d,1H);MH+379。实施例1174-『「5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸ik丁基酯2,5-二氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法6;3.5克，12.9毫摩尔)，TEA(3.95毫升，28.4毫摩尔)和4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(2.84克，14.2毫摩尔)被添加到函A(80ml)且在100。C加热16小时。溶剂被蒸干而得到黄色胶，添加水(100毫升)，反应然后用DCM提取(3x150毫升)，干燥合并的有机物和真空除去溶剂而得到标题化合物，为黄色固体(5.5g)。MH+435。实施例1185-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-(4-哌啶基)嗜啶-2-胺4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例117;5.5克，12.9毫摩尔)溶解于乙腈(30ml)且添加丙烷-2-醇中6.0NHCl(50ml)。搅拌反应2小时，然后蒸干。所获得的残余物溶解在水(IOO毫升)中且添加固体NaHC03直到反应为碱性(pH9)。含水层然后用DCM提取(3x200毫升)，干燥合并的有机物且真空除去溶85剂，得到黄色固体。这溶解于最低量的热乙腈且冷却以沉淀固体，将其过滤。该滤液被浓缩且重复方法，获得两个另外的批料，其被合并以得到标题化合物，为无色固体(3.7克，85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.40(ddd,2H),1.53(d,6H),2.00誦2.08(m,2H),2.58(s，3H),2.67-2.73(m，2H),3.11(ddd,2H),3.82-3.92(m,1H)，4.89-5.10(m,2H),7.48(s,1H),8.26(s,IH);MH+337。实施例1195-氯-4-〖2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-n-甲基磺酰基-4-哌啶基)嘧。定-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例115的方式和于相似的规模，通过使用5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例118)作为原材料。画R(概132MHz,CDCl3)1.52(d，6H),1,64(ddd,2H),2.13-2.17(m,2H),2.58(s,3H),2.81(s,3H),2.85-2.92(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.87-3.97(m,1H),4.90(七重峰，1H),5.12(d,1H),7.45(s,1H),8.29(s,1H);顧+415。实施例1205-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-H-(2-吗啉-4-基乙基磺酰基)-4-哌啶基l嘧啶-2-胺5-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例118;0.2克，0.6毫摩尔)和TEA(0.12毫升，0.90毫摩尔)溶解于DCM(15毫升)且冷却至-1(TC。2-氯乙烷磺酰氯(0.011克，0.66毫摩尔)慢慢地被添加且使得反应温热到环境温度和搅拌30mins,之后添加吗啉(0.2毫升)。在搅拌达16小时以后反应混合物被蒸干然后通过SCX柱随后RPHPLC纯化，获得标题化合物，为无色的胶(146毫克)。NMR(400.132MHz，CDCl3)1.52(d,6H),1.57-1.66(m,2H),2.10-2.17(m,2H),2.27(s,6H),2.58(s,3H),2.74-2.77(m,2H),2.94-3.Ol(m,2H),3.08-3.12(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.89國3.97(m，1H),4.90-4.93(m,1H)，5.16(s,1H),7.46(s,lH)，8.28(s,IH);MH+514。实施例121-123以下化合物的制备是通过实施例120的程序和于相同规模通过使用86合适的胺(实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)1215-氯-N-[l-[2-(4-曱基-卜哌啶基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑_4-基)嘧咬-2-胺0.93(d,3H)，1.17-1.27(m,2H),1.32-1.43(m,1H),1.52(d,6H),1.56-1.67(m,4H)，1.98-2.17(m，4H),2.58(s，3H),2.78-2.86(m,4H),2.94-3.01(m'2H),3.12隱3.16(m，2H),3.75-3.78(m,2H)，3.87-3.96(m,1H),4.91(七重峰，1H)，1H),8.28(s,1H).07(d,1H),7.46(s,1225-氯-N-[l-(2-二曱基氨基乙基-磺酰基)-4-哌咬基]_4_(2-曱基-3-丙烷-2-基_咪唑_4-基)嘧啶-2-胺1.52(d2.10-23H),2H),2H),1H),〗1H),6H),1.57-1.66(m,2H),.17(m，2H)，2.27(s,6H),2.58(s,2.74-2.77(m,2H),2.94-3.01(m,3.08-3.12(m,2H),3.76-3.79(m,3.89-3.97(m,1H)，4.90-4.93(m,;.16(s,1H),7.46(s,1H)'8.28(s,1235-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-(2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基)-4-p农咬基]嗜咬-2-胺1.52(d,6H),1.56陽1.65(m,2H)，1.79-1.82(m,4H),2.10-2.13(m,2H),2.53-2.56(m,4H),2.58(s,3H),2.89-3.00(m,4H),3.14-3.17(m,2H),3.76陽3.79(m,2H),3.88-3.95(m,1H),4.89-4.93(m,1H)，5,11陽5.12(m,1H),7.46(s,1H),8.28(s,1H)实施例1245-氯-N-『l-(3-甲基-3-硝基-丁基)磺酰基-4-哌啶基l-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基〗嘧啶-2-胺5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例118;0.2克，0.60毫摩尔)和TEA(0.13毫升，0.90毫摩尔)溶解于DCM(7ml)。2-氯乙烷磺酰氯(0.07毫升，0.66毫摩尔)慢慢地被添加且混合物温热至环境温度且搅拌30mins。反应混合物被蒸干然后溶于DMA(7ml),然后添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.191克，1.20毫摩尔)和2-硝基丙烷(0.112克，1.20毫摩尔)。反应在60。C加热30mins。然后添加水，含水层用DCM提取(3x50毫升)，干燥和真空除去溶剂。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，洗脱用DCM中0-5%MeOH,得到标题化合87物，为黄色胶。NMR(400.132MHz，CDCl3)1.52(d,6H),1.57-1.66(m,8H),2.11-2.15(m,2H),2.36-2.41(m,2H),2.58(s,3H),2.92画2.97(m,2H),2.99-3.03(m,2H),3.76画3.79(m,2H),3.90-3.99(m,1H),4.92(七重峰,1H),5.31-5.37(m,1H),7.45(s,1H),8.28(s,1H);MH+516。实施例1255-氟-N-『l-(3-曱基-3-硝基-丁基)磺酰基-4-哌啶基l-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例124的方式和于相似的规模通过使用5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例137)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.55-1.64(m,14H),2.14-2.17(m,2H),2.37-2.41(m,2H),2.60(s,3H),2.92陽3.05(m,4H),3.77-3.80(m,2H),3.85-3.96(m,1H)，4.92(d,1H),5.49(七重峰，1H),7.53(s,1H),8.16(s,1H);MH+498。实施例126N-『1-(3-氨基-3-曱基-丁基〗磺酰基-4-哌啶基l-5-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基〗。密啶-2-胺5-氯-N-[1-(3-曱基-3-硝基-丁基)磺酰基-4-哌啶基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧^-2-胺(实施例124;189mg,0.37毫摩尔)溶解于乙酸(20ml),向其中添加铁(63mg,1.10毫摩尔)且反应在60。C加热1小时。其后反应被蒸干，用1.0MNaOH(50ml)猝灭，用DCM提取(3x100毫升)，干燥合并的有机物且真空除去溶剂，得到黄色胶(0.16克，70%)。MH+486。实施例127N-H-(3-氨基-3-甲基-丁基)磺酰基-4-哌啶基l-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例126的方式和于相似的规模，通过使用5-氟-N-[l-(3-曱基-3-硝基-丁基)磺酰基-4-哌啶基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例125)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)U6(s,6H),1.45(brs,2H),1.55-1.67(m,8H),1.83-1.87(m,2H),2.12-2.16(m,2H),2.60(s,3H)，2.97-3.08(m,4H),3.77-3.80(m,2H),883.84-3.93(m,1H)，4'93(d,1H),5.49(七重峰，1H),7.52(d,1H),8'15(d,1H);MH+468。实施例1285-氯-N-『l-(3-二曱基氨基-3-甲基-丁基)磺酰基-4-哌啶基l-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺添加MeOH(15毫升)和甲酪(l.O毫升)到N-[l-(3-氨基-3-甲基-丁基)磺酰基-4-哌啶基]-5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例126;160mg,0.33毫摩尔)，然后添加氰基硼氢化钠(63mg,1.0毫摩尔)且在添加NaOH(20ml)之前搅拌反应30mins。反应用DCM(3x50毫升)萃取，干燥和真空除去溶剂。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，洗脱用DCM中0-10。/。MeOH得到标题化合物，为灰白色泡沫(0.068克，44%)。NMR(概132MHz,CDCl3)1.04(s，6H),1.52(d,6H),1.62(ddd,2H),1.88誦1.92(m,2H),2.10陽2,14(m,2H),2.21(s，6H),2.58(s,3H),2.94-3.04(m,4H),3.77(d,2H)，3.88画3.97(m,1H),4.91(七重峰，1H),5.12國5.19(m,1H),7.45(s,1H),8.28(s,1H);MH+514。实施例129N-『1-〖3-二甲基氨基-3-曱基-丁基)磺酰基-4-哌啶基l-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺使用N-[l-(3-氨基-3-曱基-丁基)磺酰基-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例127)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.03(s,6H)，1.55-1.67(m,8H),1.88-1.92(m，2H),2.12画2.16(m，2H),2.20(s,6H),2.60(s,3H),2.96陽3.04(m,4H),3.76誦3.79(m,2H)，3.83-3.93(m,1H),4.99(d,1H),5.50(七重峰，1H),7.52(d,1H),8.15(d,1H);MH+496。实施例1305-氯-N-『l-(3-二曱基氨基丙基磺酰基V4-哌啶基l-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基〗嘧啶-2-胺5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例118;1.0克，2.99毫摩尔)和TEA(0.62毫升，4.50毫摩尔)溶解于DCM(30ml)且冷却至-10。C。向其慢慢地添加2-氯丙烷磺酰氯(0.58毫升,893.29毫摩尔)，反应温热至环境温度且搅拌30mins。其后反应混合物被蒸干，添加DMA(50ml)，然后是MeOH(lmL)中二甲胺溶液且反应在90。C加热16小时。反应然后被蒸干和通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，作为灰白色泡沫。NMR(400.132MHz，CDCl3)1.52(d,6H),1.56-1.66(m,2H),1.93-2.00(m，2H)，2.07-2.15(m,2H),2.22(s,6H),2.39(t,2H),2.58(s,3H),2.94-3.02(m,4H),3.76-3.79(m,2H),3.88-3.95(m,1H),4.91(七重峰,1H),5.30(s,1H),7.44(s,1H),8.28(s,1H);固+486。实施例131-134以下化合物的制备是通过实施例130的程序和于相同规模通过使用合适的胺代替二甲胺。实施例化合物画R(400.132MHz,CDC13)m/z1315-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺1.52(d,6H),1.61(ddd，2H),1.76-1.79(m，4H),1.96-204(m'2H),2.08-2.15(m,2H),2.48-2.5l(m,4H),2.54-2,58(m,5H),2.94-3.05(m,4H),3.76-3.79(m,2H),3.88-3.95(m,1H),4.91(七重峰，1H),5.23(s,1H),7.45(s,1H),8.28(s,1H)5121325-氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-[3-(l-哌啶基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]嘧啶-2-胺1.42-1.46(m,2H),1.51-.66(m,腿)，1.93-2.00(m，2H),2.09-2.13(m,2H),2.35-2.42(m,8H)，2.58(s，3H),2.93-3.02(m,4H)'3.76-3.79(m,2H),3.88-3.97(m,1H),4.91(七重峰，1H),5.26(s,1H),7.45(s,1H),8.28(s,1H)5261335-氯-N-[l-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺1.52(d,6H),1.61(ddd,2H),1.94-2.01(m,2H),210-2.14(m,2H),2.28(s,3H),2.41-2.53(m,10H),2,58(s'3H),2.93-3.02(m,4H),3.75-3.78(m,2H),3.88-3.97(m,1H),4力0(七重峰，1H)'5.23(s,1H)，7.44(s,1H),8.28(s,1H)5411345-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[卜(3-吗啉-4-基丙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺1.52(d,6H),1.61(ddd,2H),1.95-2.02(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.42-2.47(m,6H),2.58(s,3H),2.93-3.03(m,4H),3.70(m，4H)，3.76陽3.79(m,2H),3.89-3.96(m,1H),4.90(七重峰，1H)，5.26(s,1H),7.44(s，1H),8.28(s,1H)52890实施例1354-「「5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1哌啶-1-羧酸苄基酯2-氯-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法8;10克，39.4毫摩尔)，DIPEA(15.4毫升，86.7毫摩尔)和4-氨基哌啶-l-羧酸千基酯(11.0克，47.2毫摩尔)被添加到DMA(200ml)且在125。C加热2天。反应混合物被蒸干，添加水(IOO毫升)且反应用DCM提取(3x150毫升)，干燥和真空除去溶剂，得到黄色固体。其溶解于DCM,添加丙烷-2-醇然后慢慢地蒸发DCM,得到固体。将其过滤且用醚洗涤，用该滤液重复该方法以得到两种另外的批料，将其合并以得到标题化合物，为灰白色固体(13.75g)。NMR(概132MHz,CDC13)1.38-1.48(m,2H),1.55(d,6H),2.03-2.06(m，2H),2.60(s,3H),3.00(t,2H),3.85-3.94(m,1H),4.13-4.16(m,2H),4.90(d,1H),5.14(s,2H),5.54(七重峰,1H)，7.29-7.37(m，5H),7.52(d,1H),8.15(d,1H);MH+453。实施例1364-『『5-氟-4-〖2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯2-氯-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法8;5.0克，21.7毫摩尔)，TEA(6.03毫升，43.3毫摩尔)和4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(4.33克，21.7毫摩尔)被添加到DMA(80ml)且在110。C加热2天。溶剂被蒸干而得到黄色胶，添加水(IOO毫升)且含水层用DCM(3xl50毫升)萃取。合并的有机物被干燥且真空除去溶剂而得到黄色固体(7.2克，87%)。MH+419。实施例1375-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺在EtOH(700ml)中4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羧酸千基酯(实施例135;13.75克，30.4毫摩尔)和10%Pd/C(1.3g)在25。C在5巴压力在氬下搅拌18小时。反应混合物过滤通过硅藻土且真空除去溶剂，得到黄色固体。其溶解于热的乙腈，然后冷却以沉淀固体，将其过滤和干燥。用该滤液重复该方法，获得另外的材料，91然后批料被合并以得到标题化合物，为无色的固体(7.5g)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.41(ddd,2H),1.56(d,6H),2.04画2.06(m,2H),2.60(s，3H),2.71(t,2H),3.00-3.15(m,2H),3.78-3.87(m,1H),4.95(d,1H),5.59-5.62(m，1H),7.53(d,1H),8.14(d,1H);MH+319。实施例1385-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-(1-曱基磺酰基-4-哌啶基)嘧咬-2陽胺1-曱基磺酰基哌啶-4-胺(0.098克，0.55mmol)悬浮于异丙醇(2mL),然后添加2-氯-5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法8;70mg,0.27毫摩尔)，TEA(O.ll毫升，0.82毫摩尔),碘化钠(12mg,0.08毫摩尔)且混合物通过微波在160。C加热500mins。在真空中除去溶剂且通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为0-5%MeOH/DCM。含该产物的级分被合并并且蒸发而得到胶，其用醚研制然后蒸发而得到标题化合物，为乳霜固体(52mg,48%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.48(d,6H),1.58(m,2H),2.10(m,2H),2.53(s,3H),2.75(s,3H),2.84(m,2H),3.70(m,2H)，3.81(m,1H)，4.81(d,1H),5.41(m,1H),7.45(d,1H),8.09(d,1H);MH+397。实施例139N-f1-(2-二曱基氨基乙基磺酰基)-4-哌啶基l-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例137;200mg,0.62毫摩尔)溶解于DCM,添加TEA(0.26毫升，1.87毫摩尔)且反应冷却至0。C。2-氯乙烷磺酰基氯(0.08毫升，0.75亳摩尔)滴加至冷却溶液，反应搅拌20mins然后添加MeOH(lmL)中的二曱胺。在搅拌1小时以后，在真空中除去溶剂和残余物通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为胶(82毫克)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.55-1.66(m,8H),2.11國2.15(m,2H),2.28(s,6H),2.60(s,3H),2.74-2.78(m,2H),2.96-3.02(m,2H),3.09-3.12(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.84-3.93(m,1H),4.99(d,1H),5.50(七重峰，1H),7.52(d，1H),8.15(d,1H);MH+454。实施例140至14292現模通过使用合适的胺,实施例化合物NMR(40(U32MHz,CDC13)m/z1405-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[1-(2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺1.55-1.66(m,8H)，1.77-1.83(m,4H),2.11-215(m,2H),2.52-2.58(m,4H),2.60(s，3H)，2勢2.94(m，2H),2.96-3.02(m,2H)，314-3.18(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.83-3.92(m,1H),4.94(d,1H),5.49(七重峰，1H),7.52(d,1H)'8.15(d，1H)480141N-[l-[2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-胺1.35(d,4H),1.55-1.66(m,8H),1.70-1.77(m,2H),1.94(s,2H),2.11-2.17(m,2H),2.60(s,3H),2.79-2.83(m，2H)，2.96-3.03(m,2H),3.11-3.15(m,2H)'3.26-3.28(m,2H)，3.75-3.80(m,2H),3.82-3.91(m,1H),4.96(d,1H),5.49(七重峰，1H),7.52(d,1H),8.15(d，1H)506142N-[l-[2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺1.47隱1.66(m,14H),1.86隱1.95(m,4H),2.11-2.16(m，2H),2.60(s,3H),2.70-2.73(m,2H),2.92-3.03(m,4H),3.09-3.13(m,2H),3.76國3.80(m,2H),3.83-3.92(m,H),4.98(d,1H),5.49(七重峰，1H),7.51(d,1H),8.15(d,1H)520实施例143N-n-(3-氯丙基磺酰基V4-哌啶基l-5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例137;1.0克，3.M毫摩尔)和TEA(0.66毫升，4.71毫摩尔)溶解于DCM(30ml)且冷却至-10。C。添加2-氯丙烷磺酰氯(0.66毫升，4.71毫摩尔)且使得反应温热至环境温度且搅拌30mins。反应被蒸干和通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用DCM中0-5%MeOH,而得到标题化合物，为灰白色固体。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.55-1.67(m,8H),2.13-2.17(m,2H),2.26-2.33(m,2H),2.60(s,3H),2.97-3.04(m,2H),3.11(t,2H),3.70(t,2H),3.78-3.81(m,2H),3.85-3.94(m,1H),4.95(d,1H),5'49(七93重峰，1H),7.52(d,1H)，8.15(d,IH);MH+459。实施例144N-『1-(3-二曱基氨基丙基磺酰基V4-哌啶基l-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-胺MeOH(l.O毫升)中二曱胺被添加到N-[l-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]_5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(实施例143;0.14克，0.31毫摩尔)在DMA(10mL)中的溶液且在90。C加热16小时。反应然后被蒸干且通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为胶(91毫克)。NMR(概132MHz,CDCl3)1.55-1.67(m,8H),1.94-2.Ol(m,2H),2.11陽2.15(m,2H),2.22(s,6H),2.39(t,2H),2.60(s,3H),2.95-3.02(m,4H),3.76-3.79(m,2H),3.83-3.92(m,1H),5.06(d,1H),5.50(七重峰，1H),7.51(d,1H),8.15(d,1H);MH+468。实施例145至166合适的胺。、$、5、实施例化合物NMR(400132MHz,CDC13)m/z1455-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-1.55-1.66(m,8H)，1.77-1.80(m,4H),494基-咪唑-4-基)-N-[l-(3-p比1.98-2.05(m,2H),2.H-2.15(m,2H),咯烷-1-基丙基磺酰基)-4-2.50-2.53(m，4H),2.56-2.60(m,5H),哌啶基]嘧啶-2-胺2.94-3.06(m，4H)'3.77(d，2H)，3.83-3.92(m,1H)，5.05(d,1H),5.50(七重峰，IH),7.51(d,IH)，8.15(d'IH)1465-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-[3-(l-哌啶基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]嘧啶-2-胺1.41-1.46(m,2H),1.52-1.66(m，12H),1.94-2.01(m,2H),211-2.15(m，2H),2.32-2.42(m,6H),2.60(s,3H),2.94-3.03(m,4H),3.76-3.79(m，2H),3.84-3.92(m,IH),5.06(d,1H),5.50(七重峰，IH),7.51(d,IH)，8.15(d,IH)50894施例化合物5-氟-N-[l-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]_4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4_基)嘧咬_2_胺薩R(400.132MHz,CDC13)m/z1471.55-1.67(m,8H),1.94-2.0,(m,2H),2.11-2.15(m,2H),2.29(s,3H)，2.44-2.56(m,10H),2.60(s,3H),2.94-3.03(m,4H),3.75-3.78(m,2H),3.84-3.93(m,IH),5.09(d,1H),5'49(七重峰，1H),7.51(d,1H),8.15(d,1H)523〗485-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-(3-吗啉-4-基丙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺N-[l-[3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺1.55-1.67(m,8H),1.95-2.02(m,2H),2.12-2.16(m,2H),2.42-2.47(m,6H)，2.60(s,3H)'2.94-3.04(m,4H),3.69-3.71(m,4H),3.75-3.79(m,2H),3.84-3.93(m,1H),5.08(d,1H),5.48(七重峰，1H),7.51(d,1H),8.15(d,1H)5101491.44-1.66(m,15H),1.87隱1.97(m,4H)'2.11-2.15(m,2H),2.48-2.5l(m,1H),2.58-2.61(m,5H),2.68(s,2H),3.07-2.95(m，4H),3.76-3.79(m,2H)，3.84-3.93(m,1H),4.98(d,1H),5.50(七重峰，IH),7.52(d,1H),8.15(d,1H)534N-[l-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺1501.28-1.29(m,5H),1.55-1.71(m,11H),1.92-1.99(m,2H),2.11-2.15(m,2H),2.45(t，2H),2.60(s,3H),2.95-3.02(m,2H),3.06-3.10(m,2H),3.23-3.25(m,2H),3.76-3.80(m,2H),3.84-3.93(m,1H),5.03(d,1H),5.50(七重峰，1H),7.52(d,1H),8.15(d,1H)520151N-[卜[3-(环丙基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺(画SO)0.18-0.22(m,2H),0.34-0.38(m,2H),1.49-1.51(m，7H),1.52-I.59(m,2H),1.76-1.83(m，2H)，1.95(d,2H),2.01-2.05(m,1H),2.49(s,3H),2.66(t,2H),2.88(t,3H),3.04-3.08(m,2H),3.62(s,2H),3.78(t,1H),5.43(s,1H),7.22(s,1H),7.32(d，1H),8.37(d,1H)480152N-[l-[3-(环戊基氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺50895<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z1615-氟-N-[l-[3-(2-曱氧基乙基-曱基-氨基)丙基磺酰基〗-4-哌啶基]-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4_基)嘧啶-2-胺5121623-[乙基-[3-[[4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]丙基]氨基]丙腈521163N-[1-[3-(N-环戊基-N-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺522164N-[l-[3-(N-环丙基-N-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]_5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺494165N-[l-[3-(N-环丁基-N-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺508166N-[l-[3-(N-环丙基曱基-N-曱基-氨基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺508实施例1674-『『5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌啶-1-磺酰胺5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例137)和TEA(0.044毫升，0.31毫摩尔)在DCM(3ml)中的溶液被冷却至-78°。且滴加硫酰氯(0.026毫升，0.31毫摩尔)。在-78。C搅拌该混合物97TEA(0.044毫升，0.31毫摩尔)和1-(2-氨基乙基)他咯烷(44mg,0.38毫摩尔)。在搅拌60小时以后，添加DCM(7ml)且反应混合物用水洗涤(5mL)。含水层用进一步DCM(5mL)洗涤且合并的有机物通过相分离膜且真空蒸发。残余物通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为胶(50mg,33%)。NMR(CDC13,400.132MHz)1.52-1.65(m，9H),1.74画1.81(m,4H),2.08-2.17(m,2H),2.47-2.56(m,4H),2.60(s,3H),2.64(t,2H),2.95(t,2H)，3.12(t,2H),3.70(d,2H),3.80國3.92(m,1H),4.89(d,1H),5.46-5.59(m,1H),7.53(d,1H),8.15(d,1H);MH+495。实施例168至182以下化合物的制备是通过实施例167的程序和于相同规模通过使用合适的胺。实施例化合物画R(概132MHz,CDC13)m/z168N-(2-二乙氨基乙基)-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷_2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-橫酰胺1.02(t,6H),1.50-1.68(m,10H),2.13(d，2H),2.53(q,4H),2.57-2.62(m,4H),2.94(t，2H),3.06(t,2H),3.70(d,2H),3.80-3.91(m,1H)，4.90(d,1H),5.46-5.59(m,1H)，7.52(d,1H)，815(d,1H)4971694-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜咬-2-基]氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-l-磺酰胺5111704-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基]氨基]-N-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙基]哌啶-l-磺酰胺524m4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷_2-基-咪唑-4_基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(3-吡咯烷-l-基丙基)哌啶-l-磺酰胺50998实施例化合物NMR(400.132MHz,CDC13)m/z172N-(3-二曱基氨基-2,2-二曱基-丙基)-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-磺酰胺5111734-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜。定-2-基]氨基]-N-[3-(l-哌啶基)丙基]哌啶-l-磺酰胺1.37-1.64(m,14H),1.71(t,2H),3Jl(d,2H),2.31-2.53(m,6H),2.60(s，3H),2.92(t,2H),3.17(t,2H),3.68(d,2H)'3.80-3.91(m,1H),4.88(d,1H),5.48-5.60(m,1H),7.53(d,1H),8.15(d，1H)5231744-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-[3-[(3S)-3-氟吡咯烷-l-基]丙基]哌啶-l-磺酰胺527175N-(3-二曱基氨基-丙基)-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-曱基-哌咬-l-磺酰胺4971764-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-[2-(l-曱基吡咯烷-2-基)乙基]哌咬-l-磺酰胺5091774-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(l-甲基-4-哌啶基)哌咬-1-磺酰胺4951784-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(l-丙烷-2-基-4-哌咬基)哌咬-1-磺酰胺52399<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>实施例1844-『『4-『『5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-l-哌啶基l磺酰基l哌啶-l-羧酸苄基酯在DCM(3ml)中的4-氯磺酰基哌啶-1-羧酸千基酯(334毫克)在环境温度滴加到5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(4-哌啶基)嘧啶画2國胺(实施例137;318亳克)和TEA(202毫克)在干燥DCM(9ml)中的搅拌溶液。在2小时以后混合物用饱和含水碳酸氢钠稀释和用DCM提取。萃取物被干燥，浓缩和通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为DCM中0-10o/oMeOH,得到标题化合物，为固体泡沫(570mg,95%)。NMR(400.13MHz,CDCl3)1.50-1.80(m,10H),2.10(m,4H),2.60(s,3H),2.80(m,2H),3.05(m,3H),3.79(m,2H),3.90(m,1H)，4.35(m,2H),4.90(d,1H),5.13(s,2H)，5.50(m，1H),7.37(m,5H),7.52(d,1H),8.15(d,1H);MH+600。实施例1855-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-『l-(4-哌啶基磺酰基V4-哌啶基l嘧啶-2-胺使用具有10%Pd/C筒的H-CUBE系统(ThalesNanotechnology)在50°C,使用全流量氬(l巴，lmL/min),氬化在MeOH(16毫升)中的4-[[4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-l-哌啶基]磺酰基]哌啶-l-羧酸节基酯(实施例184;480毫克)。溶剂被蒸发而得到产品，为胶(344mg,92%)。NMR(概13固z,CDCl3)1.50-1.75(m,10H),2.08(m,4H),2.60(m,5H)，3.08(m，3H),3.22(m,2H),3.82(m,2H),3.91(m,lH),4.92(d,1H),5.50(m,1H),7.52(d,1H),8.15(d,1H);MH+楊。实施例1865-氟-N-「1-「(1-甲基-4-哌啶基)磺酰基1-4-哌啶基1-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基_咪唑_4-基)嘧啶-2-胺5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[1-(4-哌啶基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺(实施例185;70毫克)与在MeOH(lmL)中的曱醛(37Q/o含水溶液，60毫克)在环境温度搅拌。添加氰基硼氢化钠(1M溶液，THF中，0.3亳升)且搅拌1小时，然后溶剂被蒸发。残余物用2MNaOH稀释且用DCM提取。合并的提取物用盐水洗涤且真空浓缩。通过RPHPLC提纯得到标题化合物，为无色油(54mg，75%)。NMR(400.13MHz,CDCl3)1.55(m,8H),1.80—2.00(m,4H),2.10(m,4H),2.28(s,3H),2.60(s,3H),2.90(m,1H),2.97(m,2H),3.08(m,2H),3.81(m,2H),3.90(m,1H),4.88(d,1H),5.50(m,1H),7.52(d,1H),8.15(d,1H);固+480。实施例1875-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基VN-『1-「(1-丙烷-2-基-4-哌啶基)磺酰基l-4-哌啶基l嘧啶-2-胺5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-(4-哌啶基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺(实施例185;70毫克)与丙酮(35毫克)在MeOH(lmL)中在环境温度搅拌。添加氰基硼氢化钠(1M溶液，THF中，0.3毫升)且搅拌16小时。滴加浓HCl(MeOH中稀释)调节pH至6,然后添加另外的丙酮(200毫克)和氰基硼氬化钠(1M溶液，THF中，0.3毫升)且混合物搅拌3小时。其后残余物用2MNaOH稀释和用DCM提取。合并的提取物用盐水洗涤且真空浓缩，然后通过RPHPLC纯化而得到标题化合物，为无色油(54mg,71%)。NMR(400.13MHz,CDCl3)1.03(d,6H),1.55(m,8H)，1.80(m,2H),2.10(m,6H)，2.60(s,3H),2.74(m,1H),2.87(m，1H)，2.98(m,2H),3.07(m,1H)，3.80(m,2H),3.90(m,1H),4.90(m，1H),5.50(s,1H)，7.52(d，1H)，8.15(d，IH);MH+508。实施例1886-『『5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-(la,5a，6cQ-3-氮杂双环『3丄01己烷-3-羧酸苄基酯2-氯-5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶(方法8;1.53g)与(la,5a,6a)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸节基酯(制备2，W097/19942中；1.54g)和DIPEA(0.93g)在DMA(12毫升)中在125。C搅拌且加热10小时。混合物被通过蒸发浓缩然后用2M含水碳酸钠稀释和用DCM提取。萃取物通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，洗脱用的梯度为在DCM中0-100%EtOAc,而得到标题化合物，为胶(800mg,22%)。画R1.42(d,6H)，1.77(m,2H)，2.49(s,3H),3.46(m，2H),3.61(m,2H),5.06(m,2H),5.50(m,1H),7.40(m,7H),8.36(d,IH);MH+451。102实施例189N-『5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l"la,5a，6aV3-氮杂双环「3丄01己烷-6-胺在EtOH(36毫升)中的6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-(la，5a,6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯(实施例188;720毫克)在10%Pd/C(300毫克)的存在下在1个大气压压力和40°C被氢化2小时。催化剂过滤通过硅藻土且蒸发该滤液而得到标题化合物，为胶(500mg,98%)。NMR(400.13MHz,CDC13+D2O)l,60(m,8H),2.60(m4H),2.95(d,2H),3.15(d,2H),5.56(m,1H),7.52(d,1H),8.16(d,1H);MH+317。实施例190氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶-2-基1-3-曱基磺酰基-na,5a，6aV3-氮杂双环「3丄01己烷-6-胺N-[5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-6-胺(实施例189;65mg,0.21毫摩尔)溶解于DCM(2mL)。添加曱磺酰氯(0.025毫升，0.32毫摩尔)，然后是TEA(0.06毫升，0.42毫摩尔)且该混合物在环境温度搅拌16小时。溶剂被蒸发且残余物通过快速色谱法于二氧化珪上纯化，用5Q/oMeOH/DCM洗脱，而得到标题化合物，为胶(33mg,40%)。NMR(400.132MHz)1.56(d,6H)，1.87(s,2H),2.56(s,3H),2.81(s,1H)，2.96(s，3H),3.46(m,4H)，5.60(m,1H),7.40(s,1H),7.45(s,1H),8.43(s,1H);MH+395。实施例191至193使用N-[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺(实施例189)和合适的胺。实施化合物NMR(400132MHz,CDC13)m/z例103<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>以下化合物的制备是通过实施例194的程序和于相同规模通过使用剩余等份试样与合适的胺。实施例化合物NMR(徵132MHz，CDC13)m/z195N-[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]-3-[3-(1-哌啶基)丙基磺酰基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-6-胺I.43(m，2H),1.55(m,IOH)，1.78(m,2H),1.97(m,2H),2.36(m'6H),2.59(s,3H),2.83(d,1H),3.02(m,2H),3.47(m,2H),3.72(d，2H),5.09(d,1H),5.57(m,1H),7.54(d,1H),817(d，1H)5061963-[3-(N-环戊基-N-曱基-氨基)丙基磺酰基]-N-[S-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺#5201973-[3-(2,5-二曱基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基]-N-[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑_4_基)嘧啶-2隱基]-(101，5a,6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺#5201983-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)-N-[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己》亢-6-胺*1.58(d,6H),1.77(s,2H),1.96(m,2H),2.21(s,6H)'2.37(t,2H),2.59(s,3H),2.83(d，1H),3.02(m,2H),3.48(m,2H),3.73(m,2H),5.08(d,1H),5.56(m，1H),7.54(d,1H),8.17(d,1H)4661993-[3-(7隱氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基]-N-[S-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜《-2-基]-(la,5a,6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺#1.29(m,4H),1.60(d,6H),1.71(m,4H),1.79(s,2H),1.97(m,2H),2.47(t,2H),2.59(s,3H),2.83(d,1H),3.(m，2H),3.26(s,2H),3.46(m,2H),3.73(d,2H),5.08(d，1H),5.56(m,1H)'7.54(d,1H),8.17(d，1H)518*在环境温度执行7天#在95。C执行2天实施例2001054-rr4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基V5-氟-嗜啶-2-基l氨基l哌啶-l-羧酸爷基酯(E)-l-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯-l-酮(方法13;6.7g，27.1毫摩尔)被添加到无水乙腈(140毫升)且冷却至-2。C,然后逐份添加Sdectfluortm(12克，33.9毫摩尔)，保持温度在-2。C。然后使得反应温热到环境温度且在#:蒸干之前搅拌30mins。添加饱和NaHC03水溶液，然后含水层用DCM(3x200毫升)萃取，干燥和真空除去溶剂，得到黄色胶。胶和4-carbamimid酰氨基哌啶-l-羧酸节基酯(方法14;8.2克，29.8毫摩尔)被添加到2-曱氧基乙醇(100毫升)和回流加热16小时。反应然后被蒸干，添加饱和含水碳酸氪钠，然后用DCM提取(3xl50毫升)，干燥和真空除去溶剂，得到粘性的黑油。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，用DCM中0-5%MeOH洗脱产生固体，其溶解于DCM,添加丙腈(acetonitile)然后DCM慢慢地在真空中被除去以沉淀固体。过滤沉淀物和在真空中干燥而得到标题化合物，为无色固体。画R(概132MHz,CDCl3)1.40國1.48(m,2H),1.62-1.73(m,2H),1.88-2.05(m，6H)，2.11-2.19(m,2H)，2.57(s，3H),2.97誦3.03(m，2H),3.85-3.94(m,1H),4.14(d,2H),4.90(d，1H),5.14(s,2H),5.57國5.62(m，1H),7.29-7.37(m,5H),7.51(d,1H),8.15(d,1H);MH+479。实施例2014-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-氟-N-(4-哌啶基V密啶-2-胺EtOH(lOO亳升)中的4-[[4-(3-环戊基-2-曱基-咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-l-羧酸苄基酯(实施例200;4.5克，11.3毫摩尔)和10%Pd/C(0.45g)在40。C下在5巴压力的氢下被搅拌16小时。反应混合物过滤通过硅藻土和除去溶剂以获得蜡状的固体。使其通过二氧化硅的短柱，用DCM中3.5-10。/oMeOH洗脱。获得的胶从热的乙腈重结晶而得到标题化合物。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.41(ddd，2H),1.65-1.72(m,2H),1.89画2,05(m,6H),2.11-2.21(m，2H),2.58(s,3H),2.67画2.74(m,2H)，3.11誦3.14(m,2H),3.77-3.86(m,1H),4.94(d,1H),5.61-5.73(m,1H),7.51(d,1H),8.14(d,1H);MH十345。实施例2024-(3-环戊基-2-曱基-咪唑-4-基V5-氟-N-n-甲基磺酰基-4-哌啶基)嘧咬-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例115的方式和于相似的规模通过使用4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-氟-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例201)作为原材料。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.61-1.73(m,4H),1.89-2.08(m,4H),2.13-2.17(m,4H),2.58(s,3H),2.81(s,3H)，2.91(dt,2H)，3.74陽3.77(m,2H),3.83-3.92(m，1H),4.98(d,1H),5.53(五重峰，1H),7.51(d，1H),8.16(d,1H);MH十423。实施例203至204以下实施例可以按类似实施例139的方式制备且于相似的规模通过使用4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-氟-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例201)作为原材料。实施例化合物画R(概132MHz,CDC13)m/z2034-(3-环戊基-2-曱基-咪唑-4-基)-5-氟-N-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧咬陽2-胺1.57墨1.72(m,4H),1.79-1.83(m,4H),1.85-2.19(m,8H),2.54-2.58(m,7H),2.90-3.02(m,4H),3.14-3.18(m,2H),3.76-3.79(m，2H),3.83-3.92(m,1H),4.93(d,1H),5.53(五重峰，1H)，7.50(d,1H),8.16(d，1H)5062044-(3-环戊基-2-曱基-咪唑-4-基)-N-[1-(2-二甲基氨基乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-氟-嗜咬-2-胺1.57-1.70(m,4H),1.88-2.19(m,8H),2.28(s,6H)，2.58(s,3H),2.76(t,2H),2.96-3.02(m,2H),3.10(t,2H),3.76隱3.79(m,2H)，3.85-3.94(m,1H),4.96(d，1H),5.54(五重峰，1H),7.50(d,1H),8.16(d，1H)480实施例205N-「1-G-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基l-4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基V5-氟-嘧啶-2-胺标题化合物的制备以类似于实施例143的方式和于相似的规模通过使用4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-氟-N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(实施例201)作为原材料。MH+487。107实施例206至207以下化合物的制备是通过实施例144的程序和于相同规模通过使用N-[l-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-胺(实施例205)和合适的胺。<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>实施例2083-『『5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l氮杂环庚烷(azepane)-l-羧酸叔丁基酯2-甲氧基乙醇(10mL)中的3-carbamimidamidoazepane-l-羧酸叔丁基酯(方法15;192mg,0.75毫摩尔)和(2Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-l-(l-异丙基-2-甲基-lH-咪唑-5國基)丙-2-烯-l-酮(W007015064中方法1)(360mg,1.50毫摩尔)溶液在回流加热24小时。溶剂然后被蒸发和残余物通过快速色谱法于二氧化硅上纯化，用0-5Q/oMeOH/DCM洗脱而得到标题化合物，为无色固体(48mg,15%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.43(m,16H)，1.65(m,4H),1.92(m，1H),2.52(s,3H),3.06(m,IH)，3.39(m,1H),3.63(m,2H)，4.08(m,1H),5.50(m,1H),7.19(s,1H),7.44(d,1H),8.06(s,1H);m/z433。实施例209N-「5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氮杂环庚烷1三氟乙酸(0.5毫升)在环境温度被添加到3-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]氮杂环庚烷(azepane)-l-羧酸叔丁基酯(实施例208;48mg,O.llmol)在DCM(l.O毫升)中的搅拌溶液。在2.5小时以后溶剂被蒸发而得到标题化合物，为胶(103mg)。M/z333。实施例210N-『5-氟-4-(2-甲基-1-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1-1-甲基磺酰基-氮杂环庚烷(azepanV3-胺曱烷磺酰基氯(0.013毫升，0.17毫摩尔)和三乙胺(0.046毫升，0.33毫摩尔)在环境温度被添加到N-[5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氮杂环庚烷(azepan)-3-胺(实施例209;103毫克)在DCM(2mL)中的搅拌溶液。4小时后添加另外的曱烷磺酰基氯(0.013毫升，o.n毫摩尔)且反应混合物在环境温度被搅拌64小时。溶剂被蒸发而得到胶，其溶解于MeOH且负载到SCX-2柱之上。柱用MeOH洗涤三次然后用2MNH3/MeOH洗脱。使用RPHPLC的另外提纯得到标题化合物，为无色固体(7mg，16%)。NMR(概132MHz,MeOH)1.65(d,6H)，1.82(m,6H),2.03(m,2H),2.81(s,3H),2.87(s,3H),3.38(m,4H),4.16(m,1H),5.53(m,1H)，7.84(s,1H)，8.40(s,1H);m/z411。制备原材料方法14-carbamimid酰氨基咪咬-l-羧酸爷基酯4-氨基哌啶-1-羧酸节基酯(25克，106.7毫摩尔)，吡唑-l-carboximidamide(31.3克，213.4毫摩尔)和TEA(30ml)溶解于MeCN(500ml)且在60。C加热过夜。在18小时以后，蒸发溶剂。所得橙色残余物被分配在饱和含水NaHCO3(500ml)和DCM(500ml)之间。分离DCM层并且包含在其中的细沉淀物通过过滤收集然后用少量DCM洗涤且真空干燥，得到白色固体。(30.8g,100%)。NMR(400.132MHz)1.31(m,2H),1.82(m,2H),2.96(m,2H),3.57(m,1H),3.92(m,2H),5.08(s,2H),7.35(m,5H),7.96(s,2H)。109方法23-carbamimid酰氨基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯向3-氨基吡咯烷S同-l-羧酸叔丁基酯(3.03克，16.27毫摩尔)在乙腈(60ml)中的溶液中添加TEA(4.7毫升，32.75毫摩尔)，随后1H-吡唑-l-曱脒(carboxamidine)盐酸盐(4.8克，33.72毫摩尔)。反应混合物加热到65。C(内部温度)6小时然后留置冷却过夜。蒸发反应混合物，得到橙红色粘性油，其被分配在饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)和DCM(75ml)之间。混合物然后被用力摇动和使得静置10mins,随后再次摇动并通过过滤收集所得固体。用DCM,水洗涤滤饼，且抽吸下拖拉干燥~30mins,随后转移到真空干燥器且静置干燥一个周末，得到标题化合物，为米白色固体(2.14克，58%)。NMR(400.132MHz)1.41(s,9H),1.78(m,1H),2.09(m,1H),3.07(m,1H),3.15-3.51(m，4H),4.03(m,1H),7.01誦8.81(m,3H)。方法3--J^一幹-叶-公J曰又JriL曰又jtfL4-溴丁酸乙基酯(67毫升，0.5M)滴加到吗啉(175毫升，2M)在干燥甲苯(l升)中的溶液中。在60。C搅拌反应混合物4小时，然后在环境温度16小时。在0。C过滤反应混合物且蒸发该滤液。所得材料用60-80汽油研制并且蒸发而得到橙油(91.4g),其在下降的压力被蒸馏而得到透明的油(73.2g),沸点90.2°C/3-4mmHg。所得油在18%HCl(水溶液)(l升)中在回流加热16hrs。蒸发酸，留下粘的固体，其用醚研制产生白色固体(75.25g)，该白色固体从水醋酸/丙酮再结晶而得到标题化合物，为白色结晶固体(56.43克，53%)m.p.181-3°C。方法44-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇将4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(方法39,WO2003/076436,5克，23毫摩尔)在惰性气氛下溶解在70%AcOH-水U45毫升)中。在环境温度下经过5分钟逐滴添加在水(10毫升)中的亚硝酸钠(5.52克，80毫摩尔)，产生温和放热。将反应混合物緩慢加热至60。C,并在此温度下保持3小时。将反应混合物冷却至环境温度并用40。/oNaOH水溶液中和至pH7，用EtOAc(250毫升x5)萃取并将合并的萃取物干燥并蒸发产生灰白色固体状的标题化合物(8.2克，43%)。丽R(400.132MHz,CDCl3)1.51(d,6H),2.03(s,3H),2.54(s,3H),5.93(m,1H),6.60(d,1H),7.57(m,2H);MH+219。方法52-氯-4;2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇(方法4;8.2克，29.4亳摩尔)，氯氧化磷(120毫升)和五氯化磷(6.6g)被合并在回流加热18小时。过量三氯氧化磷被蒸发，残余物溶于DCM和在水和水中搅拌。通过添加40%含水氢氧化钠，将混合物调节为pHll。分离有机和含水相且有机相用盐水洗涤，干燥并且蒸发。所得材料溶解于DCM且于二氧化硅色谱分离，于浅梯度的0-5%MeOH/DCM洗脱。含该产物的级分^皮合并并且蒸发而得到标题化合物，为浅褐色胶。(5.8g,84%)。NMR(400.132MHz)1.53(d,6H),2.50(s,3H),5.27(m,1H),7.72(s,1H),7.79(d,1H),8.62(d:1H);MH+237。方法62,5-二氯-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜啶5-氯-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(方法5,WO05/075461中；5克,19.9毫摩尔)溶解于乙酸(70ml)/水(30ml)且慢慢地添加水(8ml)中亚硝酸钠(2.75克，39.8毫摩尔)。在环境温度搅拌反应10mins,随后在60。C加热3小时。反应然后^皮蒸干，加入NaHC03水溶液至pH9且含水层用DCM提取(3x100毫升)。合并的有机物被干燥，过滤和真空除去溶剂而得到固体，其溶解于最低量的热乙腈，冷却时获得白色固体。固体被添加到氯氧化磷(50ml)且在8(TC加热1小时。反应混合物被蒸干，然后小心地用饱和含水碳酸氬钠猝灭至pH8。将反应浓缩至干燥而得到标题化合物，为黄色固体(3.47克，64%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.58(d,6H),2.61(s,3H),4.96(七重峰，1H),7.80(s,1H),8.58(s,1H);MH+273。m方法75-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嗜咬-2-醇乙酸酯5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺(方法17,WO2006/064251中；4克，17毫摩尔)在惰性气氛下溶解于70%AcOH-水(108毫升)。在环境温度在5mins内滴加在水(8ml)中的亚硝酸钠(4.08克，59.2毫摩尔)。反应混合物被慢慢地温热至60°C。在3小时以后反应混合物被冷却然后用40。/。含水NaOH中和至pH7。含水层用EtOAc(300毫升x6)萃取，干燥合并的有机物，过滤并且蒸发而得到标题化合物，为黄色固体(4.07克，81%)。NMR(400.132MHz)1.48(d,6H),1.91(s,3H),2.50(s,3H),5.44(m,1H),7.47(d,1H),8.29(d,1H);MH+237。方法82-氯-5-氟-4乂2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇乙酸酯(方法7;4克，13.5毫摩尔)悬浮于三氯氧化磷(25毫升)且被加热到卯。C达3.5小时。在真空中浓缩反应混合物然后残余物溶于DCM(25毫升)和用水/水(50ml)搅拌。混合物在水-水浴中冷却，用40。/。含水NaOH中和至pH8,然后添加水和DCM(50ml)和分离有机层。含水层用DCM(75ml)萃取，然后合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并且蒸发而得到棕色油。通过快速色谱法于二氧化硅上提纯，用50%EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物，为黄色油，其静置时结晶(2.84克，83%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.54(d，6H),2.54(s,3H),5.34(m,1H),7.69(m，1H),8.32(m,1H);MH+255。方法9N-环戊基-5-甲基-1.2-喝唑-4-胺5-甲基-l，2-嗜唑-4-胺盐酸盐(20g),环戊酮(13.9毫升)和乙酸钠(12.3g)被添加到MeOH(200ml)且在0。C搅拌1小时。NaCNBH3(11.5g)在20mins内慢慢地添加，同时保持温度低于0。C。在完成添加以后，反应混合物被温热至环境温度且搅拌16小时，随后在真空中除去溶剂。所获得的固体溶解在饱和含水NH4C1(100ml)中且用醚提取(2x200毫升，然后lx100毫升)。合并的有机提取物被干燥，过滤和真空除去溶剂而112得到黄色油。油通过柱色谱法于二氧化硅上纯化，使用异己烷中10-50%醚作为洗脱液。在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为黄色油(17.2g)。NMR(300.072MHz,CDCl3)1.37-1.47(m,2H),1.54-1.79(m,4H),1.83画1.94(m,2H),2.31(s,3H),3.51(五重峰,1H),8.03(s,1H);m/z167。方法10N-环戊基-N-(5-曱基-1,2-哺唑-4-基)乙酰胺在20mins内逐份添加乙酸酐(18.9毫升)到N-环戊基-5-曱基-1,2-"恶哇-4-胺(方法9;16.0g)在乙酸(160毫升)中的搅拌溶液。1小时后在真空中除去溶剂且所得的浆料用含水碳酸钾(50毫升,注意二氧化碳析出)处理。含水层用DCM(3x50毫升)萃取，干燥(Na2S04)合并的有机物且在真空中除去溶剂。获得的固体高真空下干燥而得到标题化合物，为黄色固体(19.0g)。画R(300.074MHz)1.08國1.24(m,2H),1.41-1.51(m,4H),1.69(s，3H),1.74陽1.80(m,2H),2.33(s,3H),4.77(五重峰，1H),8.64(s,1H);MH+209。方法11N-KE)-1-氨基-3-氧代-丁-1-烯-2-基l-N-环戊基-乙酰胺N-环戊基-N-(5-甲基-异哺唑-4-基)-乙酰胺(方法10;19克，91毫摩尔)用EtOH中10%披钯碳(3g)在氬大气下在增加的压力(4atm.)搅拌。反应然后^皮过滤和真空除去溶剂。添加DCM,随后添加醚至残余物且反应过滤而得到标题化合物，为无色固体(16克，84%)。NMR(300.074MHz)1.19隱1.49(m,6H),1.59-1.80(m,5H),2.06(s,3H),4.44(五重峰,1H)，6.84(d,2H),7.59(t,1H);MH+211。方法121-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)乙酮N-[(E)-l-氨基-3-氧代-丁-1-烯-2-基]-^[-环戊基-乙酰胺(方法11;16.0g)和NaOH(3.66g)被添加到EtOH(200ml)且回流加热4小时。NH4Cl(6.11g)被添加且在环境温度搅拌该混合物16小时然后真空浓缩。添加醚(350毫升)，混合物搅拌10mins然后过滤和真空浓缩。获得的黄色油在减压(0.55毫巴/IO(TC)被蒸镏而得到标题化合物，为透明的油113(10.08g)。NMR(400.132MHz,CDCl3)1.66-1.71(m,2H),1.97画2.04(m,6H),2,45(s,3H),2.50(s,3H),5.22(五重峰,1H),7.73(s,1H);固+193。方法13(E)-1-(3-环戊基-2-曱基-咪唑-4-基V3-二曱基氨基-丙-2-烯-1-酉同l-(3-环戊基-2-甲基-咪唑-4-基)乙酮(方法12;10.08g)和DMF隱DMA(17.9毫升)被添加到DMF(150ml)且在130。C加热6小时。在真空中除去溶剂且添加DCM(10mL),随后添加醚(IOO毫升)。在过滤并干燥之前混合物被声处理10mins而得到标题化合物，为黄色固体(9.74g)。NMR(400.132MHz，CDCl3)1.61-1.72(m,2H),1.91-2.14(m,6H)，2.49(s,3H),2.99(s，6H),5.35(五重峰，1H),5.52(d,1H),7.48(s,1H),7.62(d,1H);MH+248。方法144-carbamimid酰氨基哌咬-l-羧酸千基酯4-氨基哌啶-l-羧酸爷基酯(20克，85.5毫摩尔)和TEA(24毫升，171毫摩尔)溶解于乙腈(300毫升)，然后添加1H-吡唑-l-羧酰胺(25克，171毫摩尔)且反应在65。C加热16小时。反应混合物然后被蒸干和用饱和含水碳酸钠(200ml)猝灭，用DCM提取(3xl50毫升)，干燥合并的有机物和真空除去溶剂，得到橙色固体。添加乙腈(100毫升)和在65。C搅拌20mins,所得的浆料被冷却并过滤而得到标题化合物，为无色固体。NMR(400.132MHz)1.27画1.36(m,2H),1.81-1.83(m,2H),3.18隱3.55(m,3H),3.93(d,2H),5.08(s,2H),7.30-7.41(m,5H),7.60画8.55(brs,4H);MH+277。方法153-carbamimidamidoazepane-l-羧酸叔丁基酉旨吡唑-l-carboximidamide盐酸盐(739mg,5.04毫摩尔)被添加到3-氨基氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁基酯(541mg，2.52毫摩尔)和三乙胺(0.7毫升,5.04毫摩尔)在乙腈(15毫升)中的搅拌溶液。在回流加热混合物3.5小时然后冷却至环境温度，过滤和用乙腈洗涤和高真空下干燥而得到标题化合物，为无色固体(179mg,28。/0)。乙腈滤液被在真空中蒸发，将所获得的胶溶解在DCM中并且添加饱和含水碳酸氪钠且混合物在环境温度静114置16小时。过滤沉淀的固体和在真空中干燥而得到额外的标题化合物，为无色固体(192mg,30%)。NMR(概132MHz)1.41(m，9H),1.68(m,3H),3.37(m,8H),7.81(s,2H)。实施例211下面例示，物或其可药用盐或体内可水解酯(下文化合物X)的代表性药物剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>(g):注射剂III(1毫克/毫升，緩沖至pH6)<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>注意上述制剂可以通过制药领域公知的传统程序获得。片剂(a)-(c)可以通过传统方式进4亍肠溶包衣，例如以提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯其中环A为5-7元饱和杂环，其包含一个氮原子和任选地1或2个另外的选自N，O或S的杂原子；其中环A的2个原子可以任选地通过桥连接；R1为在氮上的取代基且选自氢，C1-6烷基，C1-6烷酰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N-(C1-6链烯基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6链烯基)氨基甲酰基，氨磺酰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，N-(C1-6链烯基)氨磺酰基，N，N-(C1-6链烯基)2氨磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6链烯基磺酰基，碳环基-R6或杂环基-R7；其中R1可以任选地在碳上通过一个或多个R8取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可以是任选地被选自R9的基团取代；R2是在碳上的取代基且选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R12取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自R13的基团取代；q是0-4；其中R2的值可以相同或不同；R3选自卤素、氰基或氨基；n是0至2，其中R3的值可以相同或不同；R4选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基或环丁基；其中R4可以任选在碳上被一个或多个R14取代；R5选自甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、环丙基甲基或环丙基；R6和R7独立选自-C(O)-，-C(O)N(R15)-，-S(O)2-或-SO2N(R16)-；其中R15和R16独立选自氢或C1-6烷基；R8和R12独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R8和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可以任选被选自R20的基团取代；R9、R13和R20独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R13和R20彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；且R10、R11、R17和R18独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25和R26独立地选自氢或C1-6烷基，且s为0-2；R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基；和R19和R21独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。2.权利要求1所迷的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中环A是氮杂环庚烷-3-基、3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-基、哌咬-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。q3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中R'为在氮上的取代基和选自氢、CL6烷基、C"6烷酰基、氨基曱酰基、N-(d-6烷基)氨基曱酰基、N，N-(d-6烷基)氨基曱酰基、氨磺酰基，N-(Cl-6烷基)氨磺酰基、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基磺酰基、C^链烯基磺酰基或杂环基-R人其中W可以任选地在碳上通过一个或多个118取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，该氮可以任选地被选自W的基团取代；R选自-C(0)陽、画C(0)N(R15)-、画S(0)2画或-S02N(R")國；其中R"和R16是氢；R8选自卤素，硝基，羟基，氨基，d—6烷基，d-6烷氧基，N-(d-6烷基)氨基，N,N-(d-6烷基)2氨基，碳环基-R"-或杂环基-R1、其中R8可以任选地在碳上通过一个或多个R"取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，该氮可以是任选地被选自R"的基团取代；119和112[)独立选自d-6烷基，C"6烷酰基，C^烷氧基羰基和千氧基羰基；其中W和R^彼此独立，可以任选地在碳上通过一个或多个R21取代；R"和R"独立选自直接键或-N(R22)-;其中R22选自氢或d—6烷基；和R"和R"独立选自卤素，氰基，羟基，氨基甲酰基，甲基，丙基，环丙基和曱氧基。4.如权利要求1-3任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中q为0。5.如权利要求l-4任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中RS是囟素。6.如权利要求1-5任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中n是0或l。7.如权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中W选自异丙基或环戊基。8.如权利要求l-7任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，其中RS是曱基。9.式(I)的化合物；或其可药用的盐或体内可水解酯环A是氮杂环庚烷-3-基、(la,5a，6a)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(R)-哌啶-3-基、(S)-咪咬-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；W为在氮上的取代基且选自氬，曱基，丙基，异丙基，乙烯基磺酰基，曱磺酰基，千氧基羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，苯乙基，乙氧羰基，2-甲氧基乙基，氨磺酰基，N,N-二甲基氨磺酰基，N,N-二曱基氨基曱酰基，苄基，氨基曱酰基，N-曱基氨基曱酰基，2-(二曱基氨基)乙基磺酰基，2-(N-甲基-N-异丙基)乙基磺酰基，2-(l-曱基哌嗪-4-基)乙基磺酰基，2-吡咯烷-l-基乙基磺酰基，2-(3-氟吡咯烷-l-基)乙基磺酰基，2-(疏代吗啉-4-基)乙基磺酰基，2-(4-甲基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(高哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-二乙基氨基乙基磺酰基，2-氮杂环丁烷-l-基乙基磺酰基，2-吗啉代乙基磺酰基，2-(4-氟哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基磺酰基，2-(4-丙基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(4-氨基甲酰基哌啶-l-基)乙基磺酰基，2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙基磺酰基，2-(2-氮杂其中:双环[2.2.2]辛-2-基)乙基磺酰基，2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基，2-高吗啉代乙基磺酰基，2-(2-氧代哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基哌。秦_4-基)乙基磺酰基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基，2-(N-曱基-N-环丙基)乙基磺酰基，2-(2-氧代高哌。秦-4-基)乙基磺酰基，2-(l-乙酰基高哌溱_4-基)乙基磺酰基，2-(N-曱基-N-环丙基曱基)乙基磺酰基，2-(高硫代吗啉-4-基)乙基磺酰基，3-氯丙基磺酰基，3-二甲基氨基丙基磺酰基，3-二曱基氨基-2,2-二曱基丙基磺酰基，3-二乙基氨基丙基磺酰基，3-(2-曱氧基乙基氨基)丙基磺酰基，3-[N-曱基-N-(2-曱氧基乙基)氨基]丙基磺酰基，3-羟基丙基磺酰基，3-(l-羟基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱基哌。秦_4-基)丙基磺酰基，3-(l-异丙基哌。秦-4-基)丙基磺酰基，3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基，3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基，3-[l-(2-羟乙基)哌。秦-4-基]丙基磺酰基，3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基，3-(1,4-二曱基吡咯烷-l-基)丙基磺酰基，3-吗啉代丙基磺酰基，3-(1-轻基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-曱氧基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(2-羟基丙基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(l-羟基-2-曱基丙-2-基氨基)丙基磺酰基，3-(哌啶-l-基)丙基磺酰基，3-(环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-环丙基氨基)丙基磺酰基，3-(环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环戊基氨基)丙基磺酰基，3-(环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环丁基氨基)丙基磺酰基，3-(异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-甲基-N-异丙基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-乙基氨基)丙基磧酰基，3-[N-甲基-N-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-[N-乙基-1^-(2-氰乙基)氨基]丙基磺酰基，3-氮杂环丁烷-l-基丙基磺酰基，3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-(N-曱基-N-环丙基甲基氨基)丙基磺酰基，3-硝基-3-曱基丁基磺酰基，3-氨基-3-曱基丁基磺酰基，3-二甲基-3-曱基丁基磺酰基，2-(哌啶-3-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酰基，2-(哌啶-4-基)乙酰基，2-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基，2-二甲基氨基乙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌。秦-4-基)丙酰基，3-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌啶-4-基)丙酰基，3-(哌溱-4-基)丙酰基，3-二甲基氨基丙酰基，4-吗啉代丁酰基，4-二曱基氨基丁酰基，1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，4-甲基哌啶-4-基羰基，1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-基羰基，4-曱基高哌嗪-l-基羰基，l-曱基哌啶-3-基羰基，1-曱基吡咯烷-2-基羰基，3-二甲基氨基吡咯烷-l-基羰基，4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基羰基，吗啉-2-基羰基，l-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基，仏(1-乙基吡咯烷-2-基甲基)氨基甲酰基，N-(2-p比咯烷-l-基乙基)氨基曱酰基，N-(2-二曱基氨基乙基)氨基甲酰基，N-(l-曱基哌啶-4-基)氨磺酰基，N-(l-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基，2-(二曱基氨基)乙基氨磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基氨磺酰基，2-(吗啉代)乙基氨磺酰基，2-(l-甲基哌。秦-4-基)乙基氨磺酰基，2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基氨磺酰基，3-(吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-(3-氟吡咯烷-l-基)丙基氨磺酰基，3-二曱基氨基-2,2-二曱基丙基氨磺酰基，3-(哌啶-1-基)丙基氨磺酰基，N-曱基-N-(3-二曱基氨基丙基)氨磺酰基，3-二曱基氨基吡咯烷-l-基磺酰基，l-曱基哌嗪-4-基磺酰基，1-曱基哌啶-4-基磺酰基，l-异丙基哝啶-4-基磺酰基和l-曱基高哌溱-4-基磺酰基；q为0;R3为氟或氯；n是0或1;R"选自异丙基或环戊基；W为甲基。10.式(I)的化合物；或其可药用的盐或体内可水解酯选自5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-咪。定基)嘧啶-2-胺；5-氟-4-(2-曱基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基磺酰基)-4-哌啶基]嘧啶-2-胺；N-[l-(3-二甲基氨基-3-甲基-丁基)磺酰基-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺；N-[1-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺；5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-(3-吡咯烷-l-基丙基磺酰基)-4-哌咬基]嘧咬-2-胺；5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[l-[3-(1-哌啶基)丙基磺酰基]-4-哌咬基]嘧啶-2-胺；N-[l腸[2-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)乙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟_4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺；N誦[l陽[3-(6-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟一4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺；N-[l-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙基磺酰基]-4-哌啶基]-5-氟一4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺；和5-氟-4-(2-甲基-3-丙烷-2-基-咪唑-4-基)-N-[1-[(1-丙烷-2-基-4-哌啶基)磺酰基]-4-哌咬基]嘧咬-2-胺。11.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法，其中可变基团除非另行指明，如权利要求1所定义，包含方法a)式(II)的嘧p定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(II)其中L是可置换基团；与式(III)的胺的反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或方法b)使式(IV)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>与式(V)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中T是O或S;Rx可以相同或不同并选自C"烷基；或方法c)使式(VI)的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>与式(VII)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是可置换基团；且此后如果必要i)将式(I)的化合物转化成式(I)的另一化合物;ii)除去任何保护基；iii)形成可药用盐或体内可水解酯。12.药学组合物，其包含如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，和可药用稀释剂或载体。13.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯，用作药物。14.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在用于产生抗细胞增殖作用的药物制造中的用途。15.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在用于产生CDK2抑制作用的药物制造中的用途。16.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症治疗药物的制造中的用途。17.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在白血病或淋巴恶性肿瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的治疗药物的制造中的用途。18.如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯在癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的治疗药物的制造中的用途。19.在需要这种治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，其包括对所迷动物施用有效量的如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。20.在需要这种治疗的温血动物中产生CDK2抑制作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。21.在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，其包括对所述动物施用有效量的如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。22.在需要这种治疗的温血动物中治疗白血病或淋巴恶性肿瘤或乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或卵巢癌的方法，其包括对所述动物施用有效量的如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。23.在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症、纤维增生性和分化性失调症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病的方法，其包括对所述动物施用有效量的如权利要求l-10任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯。全文摘要描述了式(I)的化合物其具有细胞周期抑制活性。文档编号C07D403/00GK101490041SQ200780027465公开日2009年7月22日申请日期2007年5月24日优先权日2006年5月26日发明者C·琼斯,D·拉奇,M·帕斯申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司