烟碱乙酰胆碱受体的配体101的制作方法

专利名称：烟碱乙酰胆碱受体的配体101的制作方法
技术领域：
本发明涉及呋喃并吡啶化合物或其可药用盐、制备它们的方法、含有 它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明涉及与烟碱乙酰胆碱受
体(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)结合的化合物，并且特别涉及 与a-7烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物。
背景技术：
精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症每天影响着成千上万的人。这些病 症是脑功能障碍，严重并且持久地干扰着人们的生活，影响着患者及其亲朋。
患有精神分裂症的人们通常难以清晰地思考或不能做出判断。他们可 能很难辨别现实生活和幻想。他们可能患有所谓的阳性症状例如他们所经 历但并非反映现实的错觉(delusion)或幻觉(hallucination),并且看见或相信现 实中不存在的事物；或他们可能患有阴性症状，缺乏正常人所具有的行为 或情感，逃避社会接触，并且在感情上是畏缩的。通常，他们开始做事却 不能坚持到底，在生活中没有任何快乐或兴趣；他们可能以没有意义的方 式糊里糊涂地思考、说话和行动。
患有广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder, GAD)的人们对曰常 事物产生过度并且不可控制的忧虑。这种持续的忧虑影响了每日机能，并 且能导致包括出汗、恶心、胃肠不适或腹泻在内的躯体症状。患者往往易 激怒，并且抱怨感到不安，容易疲劳，并且很难睡眠。GAD可能与其它焦 虑症、抑郁症或药物滥用一起出现。忧虑的强度、持续时间和频率是变化 的，但不与结果相对应，并且妨碍患者做事的行为和集中注意力的能力。
抑郁症是牵涉身体、情绪和思维的疾病。它影响人饮食和睡眠的方式， 影响人感知自我的方式，并且影响人思考事物的方式。患有抑郁症的人们 几乎不能自已，也不能有所好转。在不进行治疗的情况下，症状可能持续 数周、数月甚至数年。严重的抑郁症妨碍人工作、学习、睡眠、饮食和享受生活的能力。抑郁症使人丧失能力的发作一生可能只发生一次，但更普 遍地是一生发生数次。严重程度较轻的抑郁症称为精神抑郁症，包括长期、 慢性的症状，这些症状不会使人丧失能力，但使人不能很好地发挥机能， 或使人心情不悦。许多患有精神抑郁症的人们在其一生中于某些时候也经 历严重的抑郁症发作。双相性精神障碍是另一种类型的抑郁症，也称为躁 狂性-抑郁症。双相性精神障碍不如其它形式的抑郁症那样普遍，双相性精 神障碍的特征在于，情绪在躁狂的亢奋状态和抑郁的低迷状态之间交替变 化。有些时候，情绪转变是鲜明和迅速的，但最经常地是渐进的。当处于 抑郁期时，病人可能具有抑郁症症状中的任何一种或全部。当处于躁狂期 时，病人可能是过度活跃、过度健谈的，并且精力旺盛。躁狂病人通常思 维困难，并且他们的判断力和社会行为发生改变，从而导致严重的问题和 困窘；他们可能情绪高涨，筹措宏伟的计划，做出不明智的商业决定，或 沉溺于花天酒地。未经治疗的躁狂症也可能发展成精神病。
精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症被认为是起因于脑细胞的活动过度、 活动缺乏或活动不平衡的脑功能障碍。脑细胞的活动和所有思考和感觉被 认为是由不同脑细胞信使与脑细胞上的受体相互作用产生的活动而引起 的。乙酰胆碱是促使脑细胞相互沟通的若干信使中的一种。乙酰胆碱与多 种受体相互作用，这些受体中的一些是易受烟草中存在的烟碱的作用影响 的烟碱乙酰胆碱受体。与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗 一 系列疾 病(包括精神分裂症、焦虑症和抑郁症、阿尔兹海默病、-〖人知障碍或注意力
障碍、图雷特综合征(Tourette，s syndrome)和帕金森病)中的用途已经讨论于 McDonald " fl/. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50， Academic Press Inc., San Diego, CA; and in Williams d a/. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223中。
各种烟碱乙酰胆碱受体是已知的，但是特别相关的是a-7烟碱乙酰胆碱 受体，并且靶向所述a-7受体的化合物被认为对治疗精神分裂症、焦虑症和 抑郁症是特别有益的。

发明内容
本发明涉及具有烟碱乙酰胆碱受体活性的式i化合物:
I
其中
X在每次出现时，独立选自CH、 O、 S、 N或NH,并且至少一个X选 自O、 S、 N或NH，以及至多 一个X为O或S; n为0、 1、 2或3，以及
R'和I^在每次出现时，独立选自氢、-C卜6烷基、-Cs.7环烷基、-c2-6烯
基、-C2.6炔基、-CF3、 -CONR3R4、 -CH2NR3r4或-CH20R3;
或者，R'和R"与它们所连接的氮一起形成具有1、 2或3个选自氮、 氧和石直的杂原子作为环原子的5或6元杂芳族环基(heteroaromatic ring),具 有l、 2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂环基；
其中R 和W在每次出现时，独立选自氢或-CM烷基，以及
其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分可被l、 2、 3个或多个选自卣素、-OH或=0的部分取代。
本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前 体或可药用盐、含有它们的药物组合物和制剂、使用它们进行疾病和病症 治疗的方法(既可以单独使用也可以与其它具有治疗活性的化合物或物质 联用)、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在制备 药物中的用途和它们在诊断和分析中的用途。本申请描述的化合物选择性 地与a-7烟石咸乙酰胆碱受体结合，以及因此对治疗精神分裂症、焦虑症和抑 郁症是特别有用的。
具体实施例方式
本发明的化合物是式I的那些化合物或其立体异构体、对映异构体、体 内可水解的前体或可药用盐
9其中
X在每次出现时，独立选自CH、 O、 S、 N或NH,并且至少一个X选 自O、 S、 N或NH,以及至多一个X为O或S; n为0、 1、 2或3,以及
R'和R"在每次出现时，独立选自氢、-d-6烷基、-C3.7环烷基、-(22.6烯
基、-(:2_6炔基、-CF3、 -CONR3R4、 -CH2NR3RSl-CH2OR3;
或者，R'和R"与它们所连接的氮一起形成具有1、 2或3个选自氮、
氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂芳族环，具有1、 2或3个选自氮、
氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂环基；
R 和RA在每次出现时，独立选自氬或-C,-4烷基，以及 其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分可被l、 2、
3个或多个选自卤素、-OH或K)的部分^F又代。
其它化合物是下述的那些化合物，其中
IV、 V或VI的部分 ,0
部分选自式n、 m、
n、m、 iv、v 或 vi
其它化合物是下述的那些化合物，其中W和i^独立选自氢或曱基。
其它化合物是下述的那些化合物，其中n为l或2。 其它化合物是下述的那些化合物，其中R'和I^与它们所连接的氮一起 为吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基。
其它化合物是下述的那些化合物，其中 IV、 V或VI的部分
部分选自式II、 III、
10<formula>formula see original document page 11</formula>
R'和P^独立选自氢或C,.6烷基，以及 n为1或2。
具体的化合物是下述的那些化合物，其中\^J/ 部分选自式n
<formula>formula see original document page 11</formula>
或iv的部分
<formula>formula see original document page 11</formula>
R1和R2独立选自氬或Cw烷基，以及 n为1或2。
,x、
其它具体的化合物是下述的那些化合物，其中 部分为式n
的部分
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R'和R"独立选自氲、曱基或乙基，以及 n为1或2。
具体的化合物是下述的那些化合物，其中
,x、
部分为式iv的
部分
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iv
R'和R"独立选自氬、甲基或乙基，以及 n为1或2。
具体的化合物是本申请描述的那些化合物及其可药用盐。另一个方面包括其中一个或多个原子为相同元素的放射性同位素的式 I化合物。在此方面的具体形式中，式I化合物用氚标记。通过引入放射性 标记的起始原料或在氚的情况下用已知的方法将氢交换成氖，从而合成这 些放射性标记的化合物。已知的方法包括(1)进行亲电卣化，随后在氛源 的存在下还原卣素，例如在钯催化剂的存在下用氚气进行氩化，或(2)在氖 气和合适的有机金属催化剂(例如钇)的存在下，将氢交换成氖。
标记有氚的化合物用于发现新颖的药用化合物，所述新颖的药用化合
物与a-7烟石威乙酰胆石成受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用 调节a-7烟碱乙酰胆碱受体的活性。所述氖标记的化合物可用于测量该化合 物置换的测定中，进而评价配体与a-7烟碱乙酰胆碱受体的结合。
另 一方面涉及式I化合物及其在治疗中的用途，并且涉及含有它们的组合物。
另一方面包括式I化合物用于治疗通过烟石成乙酰胆石成受体的作用所介 导的疾病的用途。此方面的一个更具体的实施方案涉及式I化合物用于治疗 通过a-7烟碱乙酰胆碱受体的作用所介导的疾病的用途。
另一方面包括治疗,或预防对a-7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症 的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式I化合物给予患有所述疾病或 病症的受试者。
此方面的一个实施方案为治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为焦 虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
此方面的另一个实施方案为治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺 陷疾病(intellectual impairment disorders)的方法，所述方法包括给予治疗有效 量的式I化合物。
此方面的另一个实施方案为治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为 阿尔兹海默病、学习能力缺失(learning defidt)、认知缺陷(cognition deficit), 注意力缺陷(attention deficit)、记忆丧失(memory loss)或注意力缺陷伴多动症 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。
此方面的另一个实施方案为治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为 帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变 '性疾病。
此方面的另一个实施方案为治疗或预防时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物。
此方面的另一个实施方案为诱导吸烟戒断(cessation of smoking)的方 法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物。
此方面的另一个实施方案为药物组合物，其包含本发明的化合物和至 少一种可药用稀释剂、润滑剂或载体。
另 一个方面涉及用于在哺乳动物(优选为人)中治疗或预防起因于烟碱 乙酰胆碱受体神经传递功能失调的本申请所提及的病症或疾病的药物组合 物，所述药物组合物包含可有效治疗或预防所述疾病或病症的量的式I化合 物、其对映异构体或其可药用盐，以及至少一种可药用添加性稀释剂、润 滑剂或载体。
此方面的另一个实施方案涉及本发明的药物组合物用于治疗、改善或 预防对a-7烟碱受体的激活是有益的人疾病或病症的用途。
此方面的另一个实施方案为含有式I化合物的药物组合物用于治疗或 预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的用途。
本发明此方面的另一个实施方案为含有式I化合物的药物组合物用于 治疗或预防以下疾病的用途阿尔兹海默病、学习能力缺失、认知缺陷、 注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症，或 躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆 碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、吸烟戒断、包括由与含有尼 古丁的产品接触而引起的尼古丁成瘾、成癖、疼痛，以及溃疡性结肠炎。
另一个方面为式I化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防本申请所提及的疾病或病症的药物中的用途。
此方面的另 一个实施方案为式I化合物在制备用于治疗或预防对a-7烟 碱受体的激活是有益的人疾病或病症的药物中的用途。
此方面的另一个实施方案为式I化合物在制备用于治疗或预防神经障 碍、精神障碍或智力缺陷疾病的药物中的用途。
此方面的另一个实施方案为式I化合物在制备用于治疗或预防以下疾 病的药物中的用途阿尔兹海默病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺 陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症。
13精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁症的药物中的用途。
此方面的另一个实施方案为式I化合物在制备用于治疗或预防帕金森 病、亨廷顿病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病 的药物中的用途。
此方面的另一个实施方案为式I化合物在制备用于治疗或预防时差综 合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
另一个方面涉及式I化合物在制备用于利于吸烟戒断或治疗由与含有 尼古丁的产品接触而引起的尼古丁成瘾或成癖的药物中的用途。
物组合物或制剂中联用的用途、治疗疾病或病症的方法、作为药物的用途， 以及在制备药物中的用途。此方面的具体实施方案包含其它具有治疗活性 的化合物或物质，所述化合物或物质选自镇静药、安眠药、抗焦虑药
(anxiolytics)、抗一青神病药、抗焦虑剂(antianxiety agents)、安神药(tranquilizers)等等。
对于本申请所提及的用途、方法、药物和药物组合物而言，所用的化 合物的量和所给药的剂量当然可以随所使用的化合物、给药模式和所期望 的治疗而变化。然而， 一般而言，当式I化合物以约0.1 mg至约20 mg/kg 动物体重的每日剂量给药时，得到满意的结果。这些剂量可以按分份剂量 以每日l至4次给予，也可以以緩释的形式给予。对于人类而言，每曰总 剂量的范围为5mg至1,400mg,更优选地为10mg至100mg,适于口服给 药的单位剂量形式包括2mg至1,400 mg的化合物，其混有固态或液态可药 用载体、润滑剂和稀释剂。
式I化合物、其对映异构体及其可药用盐可以单独使用，或以合适的 药物制剂的形式使用，用于经肠或非经肠给药。根据另一方面，提供了药 物组合物，其包括优选少于80%并且更优选少于50%重量的式H匕合物， 以及混有惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂或载体的实例为
-片剂和锭剂乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸； -胶嚢剂酒石酸或乳糖； -注射液水、醇、甘油、植物油； -栓剂天然或硬化油或蜡。
14本发明还提供了制备所述药物组合物的方法， 所述方法包括混合各成分。
本申请描述的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。当不限于理论时，
相信a-7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的激动剂用于治疗或预防神经障 碍、精神障碍和智力缺陷疾病。本申请描述的化合物表明为药物，特别是 治疗或预防神经障碍、精神障碍和智力缺陷疾病的药物。精神障碍的实例 包括精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症以及焦虑症。智力缺陷疾病的实例 包括阿尔兹海默病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失以 及注意力缺陷伴多动症。本申请描述的化合物也可用作治疗疼痛、慢性疼 痛的镇痛药(analgesics),以及可用于治疗或预防帕金森病、亨廷顿病、图雷 特综合征和其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
所述化合物还可用于治疗或预防时差综合征、用于诱导吸烟戒断、成 癖，以及用于治疗或预防包括由与含有尼古丁的产品接触而引起的尼古丁 成瘕。
还相信的是，本申请描述的化合物用于治疗或预防溃疡性结肠炎。 式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或包含式I 化合物的药物组合物或制剂可以与其它具有药物活性的化合物一并、同时、 顺序或分开给药，所述其它具有药物活性的化合物选自下述
(i) 抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、 丁 氨苯丙酮(bupropion),西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔 帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解 (elzasonan)、 依他普仑(escitalopram)、 氟伏沙明(fluvoxamine)、 氟西汀 (fluoxetine)、 吉艰隆(gepirone)、 丙米漆(imipramine) 、 4尹沙匹隆(ipsapirone)、 马普替才木(maprotiline)、去曱^^4木(nortriptyline)、萘法哇酮(nefazodone)、巾白 罗西丁 (paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、 罗巴佐坦(robalzotan)、 舍曲林(sertraline)、 西布曲明 (sibutramine) 、 thionisoxetine 、 反苯玉不丙胺(tranylcypromaine)、 曲口坐酉同 (trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文4立法辛(venlafaxine),口这些药物的等 同物及药物活性的异构体和代谢物。
(ii) 非典型的抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异
构体和代谢物；(iii) 抗精神病药，包括例如氨磺必利(amisulpride)、 阿立哌唑 (aripiprazole)、 阿莫沙平(asenapine) 、 benzisoxidil 、 bifeprunox 、 卡马西平 (carbamazepine)、 氯氮平(clozapine)、 氯丙漆(chlorpromazine)、 debenzapine、 双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、 氟口底咬醇(haloperidol)、 4尹潘立酮(iloperidone)、拉莫三口秦(lamotrigine)、洛沙 平(loxapine)、 美索达口秦(mesoridazine)、 奥氮平(olanzapine)、 paliperidone、 旅拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、 口分漆口秦(phenothiazine)、苯基丁基 口底口定(phenylbutlypiperidine)、 匹莫齐对争(pimozide)、 丙氯4立口秦 (prochlorperazine)、利；告嗣(risperidone)、舍。引口朱(sertindole)、舒必利(sulpiride)、 ,于普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、石克利达口秦(thioridazine)、三IU立 口秦(trifluoperazine)、 曲美4乇口秦(trimetozine)、 丙戊酉臾盐(valproate)、 丙戊酉吏 (valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐一^平(zotepine)、齐4立西酉同(ziprasidone) 和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv) 抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类 (azapirones)、 苯并二氮卓类(benzodiazepines)、 巴比妥酸盐类(barbiturates)如 阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他 西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替峻仑(brotizolam)、 丁螺环酮 (buspirone)、 氯硝西泮(clonazepam)、 氯卓酸钾(clorazepate)、 氯氮卓 (chlordiazepoxide)、 环丙西泮(cyprazepam) 、 i也西泮(diazepam)、 苯海4立明 (diphenhydramine)、 艾司峻仑(estazolam)、 非诺班(fenobam)、 氟硝西泮 (flunitrazepam)、 氟西泮(flurazepam)、 膦西泮(fosazepam)、 劳拉西泮 (lorazepam)、 氯曱西泮(lormetazepam)、 曱丙氨酉旨(meprobamate)、咪达口坐仑 (midazolam)、；肖西；半(nitrazepam)、奥沙西；半(oxazepam)、普才立西泮(prazepam)、 夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、 曲卡哇酉旨(tracazolate)、 曲匹泮 (trepipam)、替马西泮(temazepam)、三哇仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、 唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(v) 抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁 (gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代^t物；
(vi) 治疗阿尔兹海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚 (memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和 代谢物；
16(vii) 治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左多巴 (L-dopa)、罗平尼咯(R叫uip)、普拉克索(Mirapex)、 MAOB抑制剂如selegine 和雷沙吉兰(rasagiline) 、 comP抑制剂类(comP inhibitors)如托卡朋(Tasmar)、 A-2抑制剂(A-2 inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopamine reuptake inhibitors) 、 NMDA 4吉4元剂(NMDA antagonists)、 烟石威;敫动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂 (inhibitors of neuronal nitric oxide synthase),以及这些药物的等同物及药物活
性异构体和代谢物；
(viii) 治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺 (amantadine)、 淡隐亭(bromocriptine)、 布他比妥(butalbital)、卡麦角林 (cabergoline)、 氯搭比林(dichloralphenazone)、 依来曲普坦(detriptan)、 夫罗 曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特 (pergolide)、 普4立克索(pramipexole)、 利曲普坦(rizatriptan)、 罗匹尼罗 (ropinirole)、 舒马普iS(sumatriptan)、佐米曲i旦(zolmitriptan)、 佐米曲普iS (zomitriptan),以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix) 治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、 NXY-059 、 胞磷月旦碱(citicoline)、 克罗奈汀(crobenetine)、 去氨普酶 (desmoleplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(trax叩rodil),以及这些药物 的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x) 治疗尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯 (falvoxate)、 奥昔布宁(oxybutynin)、 丙旅维林(propiverine)、 罗巴佐坦 (robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine),以及这些药物 的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi) 治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡 因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin),以及这些药物的等同物及药物活性异 构体和代谢物；
(xii) 治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔 (ctoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、 对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代 谢物；(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮 (alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥 (butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、
氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依 托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟。秦 (hydroxyzine)、曱氯p奎酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、曱笨比妥 (mephobarbital)、 曱p查酮(methaqualone)、 咪达氟(midaflur)、 尼索氨酉旨 (nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、 丙泊酚 (propofol)、 咯来米特(roletamid)、 三氯福司(triclofos)、 司可巴比妥 (secobarbital),扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem),以及这些药物的等同 物及药物活性异构体和代谢物，或
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫 三。秦、锂(lithium)、奥氮平、壹好b平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil), 以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
这些联用产品中采用的本发明化合物的量为本申请描述的剂量范围， 采用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开的参考文 献描述的剂量范围内。
本申请描述的化合物具有以下的优点即它们可以毒性更小、更有效、 更长效、具有更宽范围的活性、更有力、产生较小的副作用、更容易吸收 或具有其它有用的药理性质。
除非另有说明，本申请所用的"C,-6烷基"包括CM烷基，但不限于曱基、
乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，不论单独存
在还是作为另一个基团的部分，CM烷基可以是直链或支链的，并且C3-4烷
基包括环状烷基如环丙基和环丁基。
除非另有说明，本申请所用的"C2.6烯基"包括C2.4烯基，但不限于于l-
丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另有说明，本申请所用的"0:2.6炔基"包括(:2-4炔基，但不限于乙炔
基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另有说明，本申请所用的芳基是指可具有1、 2或3个取代基的苯 基，所述取代基选自卤素、C,-4烷基、(:2.4烯基、C2^炔基、C,—4烷基、CN、 N()2和CF3。
18除非另有说明，本申请所用的杂芳基是指具有1、 2或3个选自氮、氧
和硫的杂原子的5或6元杂芳族环，以及杂环基是指具有l、 2或3个选自 氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，条件是所述杂芳族环或杂环含有至
少一个氮、氧或硫原子。
除非另有说明，本申请所用的卤素是指氟、氯、溴或碘。
必要时，可以如标准教科书"Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts中所述，使用保护基对羟基、氨基或其它 反应性基团进行保护。
除非另有说明，反应在惰性气氛下进行，优选地在氮气气氛下进行， 并且通常在约一个至约三个大气压下进行，优选地在环境压力(约一个大气 压)下进行。
化合物和中间体可以通过标准技术从它们的反应混合物中分离。 可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐和氬渙
酸盐，以及与有机酸形成的盐例如曱酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、
酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可以通过使游离的4^或其盐、对映异构体或受
保护的衍生物与一个或多个当量的适当的酸反应而形成。反应可以在盐不 溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂中进行，例如水、二氧杂
环己烷、乙醇、四氢呋喃、乙醚或溶剂的混合物，这些溶剂可以真空除去 或通过冻干除去。反应可以是复分解过程，或者其也可以在离子交换树脂 上进行。
式I化合物可以以互变异构或对映异构的形式存在，所有这些形式都 包括在式I的范围内。通过使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC而对化 合物的外消旋混合物进行分离，从而可以分离各种光学异构体。可选择地，
生反应，从而可以制得单纯的对映异构体。
药理学
可使用诸如以下列出的等试验测量本发明化合物的药理活性 通过测量125I-a-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜(rat hb。ocampal membranes)的结合，测定对a7 nAChR受体的亲和力。带有a7 nAChR受体的大鼠脑细胞膜如下制备将海马组织在20倍体 积的冷均浆緩沖液(HB: HB组分的浓度(mM):三(羟曱基)氨基甲烷50; CaCl22; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH7.4)中均浆。将匀浆液在1000xg 离心5分钟，保存上清液，反萃取沉淀并离心。汇集上清液，在12，000xg 离心20分钟，洗涤沉淀出的膜物质，并再悬浮于HB中。伴随着温和振动， 将膜(30-150吗)与3nM ['25I]a-BTX、 lmg/mL牛血清白蛋白(BSA),以及HB 中的试验化合物一起在室温温育2小时。然后使用Brandel细胞收集器将膜 分离在Whatman玻璃纤维滤器(厚度C或B)上，并洗涤4次。用 1。/oBSA/0.01。/。PEI(聚乙烯亚胺)的水溶液预处理滤器3小时，得到低的滤器 空白值(filter blank)(每分钟总数的0.07%)。用100pM(-)-烟碱测定非特异性 结合。通常，特异性结合为约75%。
通过测量^I-a-银环蛇毒素(TBTX)对膜的结合，测定对人类a7 nAChR 受体的亲和力。
通过分离500-40000 x g月莫级分(membrane fraction),由表达人类a7受 体的HEK细胞制备膜。如对大鼠脑膜所述的，该膜可用于评价化合物对人 类a7受体的结合。
对a7 nAChR受体测定中获得的结合数据进行分析
利用非线性曲线拟合程序ALLFIT (DeLean A， Munson P J和Rodbard D (1977) Am.丄Physiol.， 235:E97-E102)计算ICso值和伪Hill系数(iih)。利用非 线性回归程序ENZFITTER (Leatherbarrow， R丄(1987))将饱和曲线拟合成单 位点模型(one site model),得到['25l]-a-BTX与1.70nM的大鼠a7 nAChR结 合的Kd值。利用通用Cheng-Pmsoff方程估计Ki值
K^[IC5。]/((2+([配体]/KD)yn-l)
其中只要riH〈1.5时，则11=1,当n&1.5时，n = 2。为了解释差异性， 测定重复三次，差异性通常为±5%。使用6至11种药物浓度测定Ki值。
预期具有有用的治疗活性的本发明化合物在a7nAChR受体测定中可 测得结合亲和力(Ki)小于10pM。
本申请描述的化合物具有以下的优点即它们可以毒性更小、更有效、 更长效、具有更宽范围的活性、更有力、产生较小的副作用、更容易吸收 或具有其它有用的药理性质。
20一般实验操作和条件
市售试剂不经进一步纯化就使用。除非另有说明，母体分子离子的质
i普记录为m/z。室温(rt)是指20-25°C。
用 Personal Chemistry Smith 合成仪或 Personal Chemistry Emrys Optimizer (单模式，2.45 GHz,最大功率300W)进行微波加热。超临界流体色 谱(SFC)可作为纯化所选择的化合物和中间体的方法。
通常用Agilent Zorbax 5(i SB-C8柱2.1 mm x 5 cm进行LCMS HPLC方 法。溶剂A =含有2% CAN和0.1 %甲酸的H20, B =含有98% ACN和0.05% 曱酸的2% H20。梯度(0%B持续0.5分钟，.第3分钟时B变为60%,第6 分钟时B变为95%)。
使用了以下的缩写ACN乙腈
AcOH乙酸
DCE1，2-二氯曱烷
DME1,2-二甲氧基乙烷
ES+电喷雾
EtOA乙酸乙酯
EtOH乙醇
Et20乙醚
h小时
Hz赫兹
HPLC高效液相色i普
LCMS液相色谱质谱
MeOH曱醇
min分钟
MS质谱
m/z质荷比
nBuLi正丁基锂
rt里温
固R核磁共振
THF四氬呋喃制备方法
可用于合成式I化合物的方法包括方案1中阐明的操作以及与实施例 中描述的那些方法相类似的方法。在方案1中，X、 n、 R"和W如针对式I
化合物所定义的那样。 方案1
<formula>formula see original document page 22</formula>
本领域技术人员应该理解的是，在本发明化合物中或在合成本发明化 合物中所用的中间体中的芳族取代基可如下引入通过进行芳族取代反应、 进行官能团转换来修饰现有的取代基，或者上述方法的组合。这些反应可 在上文提及的方法之前进行或者在上文提及的方法之后立即进行。用于这 些操作的试剂和条件是本领域已知的。可使用的操作的具体实例包括但不
限于，对芳族环进行亲电官能化(例如通过硝化、卣化或酰化的方式)；将硝 基转化为氨基(例如通过还原，如催化氢化的方式)；对氨基或羟基进行酰化、 烷基化或磺酰化；通过将氨基转化为中间体重氮盐，接着对重氮盐进行亲 核取代或自由基取代，从而用另一种官能团置换氨基；或者用另一种官能团置换卣素(例如通过亲核取代反应或有机金属催化的取代反应的方式)。 实施例
实施例1. 7\^\^-二曱基-1-{5-「0^-37/-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-吹 喃并「2,3-W吡啶l-5'-基l-噻吩-2-基)曱胺
向5-曱酰基-嚷吩-2-硼酸(500 mg, 3.2 mmol)于DCE (30 mL)中的混悬液 中先后加入二曱胺盐酸盐(520mg， 6.3 mmol)和三乙胺(0.9 mL， 6.5 mmol)。将 反应混合物搅拌IO分钟，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.36 g, 6.3 mmol)。反应混合物在室温搅拌5h后，将其用30 mLMeOH淬灭，搅拌片
刻，然后真空浓缩。向此残余物中引入CH2Cl2/Et20混合物，出现了固体，
对固体进行过滤，然后用Et20洗涤。将得到的有机滤液浓缩为粘稠的油状 物，其不经进一步純化就使用。
b)向(5-[(二曱基氨基)曱基]-噻吩-2-基)硼酸(2.23 mmol)于10 mL DME:H20:EtOH混合物(7:3:2)中的溶液中加入(2i )-5'-溴-3'//-螺[4-氮杂二环 12.2.21辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶](330 mg， 1.11 mmol)。将反应混合物搅拌 几分钟直到变为均相，在此时先后加入Pd(PPh3)2Cl2(77 mg, 0.11 mmol)和固 体Na2C〇3 (945 mg, 8.92 mmol)。反应混合物用N2吹洗，然后在65。C加热过 夜。反应混合物通过旋转蒸发来浓缩，然后在水和CHCb之间分配。分离 有机层，水层用4x50 mL CHC13萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥 (Na2S04)，过滤，然后蒸发为粘稠的油状物。通过硅胶色谱对产物进行纯化， 并且使用9.5:0.5的CHCl3和7.0 M氨的曱醇溶液洗脱。标题化合物通过在 乙醚中研磨而进一步纯化，并分离为固体(150 mg)。 'H NMR (500 MHz, CI)3()D) 5 1.58-1.65 (m， 1H), 1.74-1.83 (m, 2H)， 2.04 (bs, 1H)， 2.14-2.24 (m，
a) {5-「(二甲基氨基)甲基1-噻吩-2-基
\
N1H), 2.29 (s, 6H)， 2.81-2.87 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H)， 3.07 (d， J=16 Hz， 1H), 3.18 (d, /=17 Hz， 1H), 3.28 (d, J二16Hz, 1H)， 3.54 (d, J=17Hz, 1H)， 3.68 (s, 2H)， 6.94 (d，/=3.6Hz， 1H)， 7.16 (d,3.6Hz, 1H), 7.84 (d,/= 2.4Hz, 1H), 8.14 (d, 风4Hz, 1H) MS ES(+), m/z = 356 (M+ Na)。
实施例2.从^-二甲基-1-{5-「(2"-37/-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋 喃并「2,3-61吡啶1-5'-基1-呋喃-2-基}曱胺<formula>formula see original document page 24</formula>a) {5-[(二曱基氨基)曱基]-呋喃-2-基}硼趣<formula>formula see original document page 24</formula>
向(5-甲酰基-呋喃-2-基)硼酸(50 mg， 0.36 mmol)于DME (1.0 mL)中的溶 液中加入2.0M 二曱胺于THF(0.53mL, 1.0 mmol)中的溶液。将反应混合物搅 拌5分钟，然后加入与树脂结合的MP-BH(OAc)3 (2.2 mmol/g， 0,33 g, 0.714 mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，加入额外的1当量二曱胺于THF 中的溶液，然后继续搅拌过夜。反应混合物经过玻璃棉(a plug of glass wool) 填料过滤，树脂用DME洗涤。含有所期望化合物的THF/DME滤液立即用 于随后的反应。
b)向(5-[(二曱基氨基)甲基]-呋喃-2-基〉硼酸(0.25 mmol)于2.5 mLDME:H20:EtOH混合物(7:3:2)中的溶液中加入(2A)-5'-溴-37f-螺[4-氮杂二 环「2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶](37 mg, 0.12 mmol)。将反应混合物搅拌 几分钟直到变为均相，此时先后加入Pd(PPh3)2Cl2(9 mg, 0,012 mmol)和固体 Na2C〇3(53 mg, 0.5 mmol)。将反应混合物用&吹洗，然后在65。C加热4.5h。 反应混合物在水和CHC13之间分配。分离有机层，水层用2 x 50 mL CHC13 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤然后进行浓缩。经制 备性薄层色谱(使用9.0丄0CHCl3与7.0M氨的曱醇溶液作为洗脱剂)对产物 进行纯化。标题化合物分离为粘稠的油状物(30 mg)。 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.59-1.63 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H)， 2.04 (bs, 1H)， 2.18-2.22 (m,1H)， 2.29 (s, 6H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H)， 3.06 (d， 《/=16 Hz, 1H)， 3.18 (d, >16 Hz, 1H)， 3.26 (d, /=16 Hz, 1H), 3.54 (d, /=16 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H)， 6.38 (d, 3.2 Hz， 1H)， 6.66 (d， /= 3.2 Hz, 1H)， 7.91 (d, 2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2 Hz, 1H) MS ES(+), m/z = 340 (M+Na)。
可选择地，iV,iV-二曱基-l-(5-[(2i )-37f-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呔 喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺可通过以下给出的方法由醛制备。
a) 5-[(2/ >37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-曱醛
向(2i )-5'-溴-3'乐螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2，3-6]吡啶](6g， 20.3 mmol)于400 mL DME:H20:EtOH混合物(7:3:2)中的溶液中加入5-曱酰 基-呋喃-2-硼酸(5.67g, 40.5 mmol)。将反应混合物用N2(直接通入溶剂中)吹 洗，然后搅拌IO分钟直到变为均相。将固体Na2C03(8.6g, 81.0mmol)加到 反应混合物中，接着加入Pd(PPh3)2Cl2(711 mg, 1.0 mmol)。反应混合物再次 用N2吹洗10分钟，然后在65。C加热6h。将反应混合物在室温搅拌过夜， 然后通过旋转蒸发仪浓缩。得到的残余物用CHCl3稀释，然后经过硅藻土 过滤。将CHCl3滤液浓缩，得到的残余物用1NHC1稀释，然后用EtOAc(3 x 150 mL)萃取。通过加入2N NaOH水溶液将酸性水层变成碱性(至pH约 12),碱性溶液用CHC13 (3x150 mL)萃取。合并的CHC13层用盐水洗涤，干 燥(Na2S04),过滤，然后蒸发，得到固体(5.79 g, 92%收率)。此物质不经进 一步纯化就使用。'H画R(500 MHz, CDC13)5 1.46- 1.53 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.03 - 2.04 (m, 1H), 2.22 - 2.26 (m， 1H)， 2.78 - 2.94 (m， 3H), 2.97 (d， / =14.7 Hz， 1H), 3.00 — 3.04 (m, 1H), 3.07 (d, /= 16.5 Hz, 1H), 3.40 (d, ■/= 14.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 16.5 Hz, 1H)， 6.74 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d， J= 3.7 Hz， II1)， 7.89 (s, 1H)，8.4S (s， IH)， 9.62 (s， 1H) MS ES+, m/z = 311 (M+H"")。
b) W,TV-二曱基-1-{5-[(2/ )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并 f2，3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}甲胺
在室温在化下向5-[(2i )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并 |2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-曱醛(5.8 g, 18.7 mmol)于甲醇(180 mL)中的溶液中加入二曱胺(18.7 mL 2.0 M THF溶液，37.3 mmol)。将反应混合物在室温 搅拌30分钟，然后加入AcOH (4.3 mL, 74.7 mmol)，接着分批加入NaBH3CN (1.74 g， 28.0 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌4 h，然后通过旋转蒸发 进行浓缩。将得到的残余物用饱和K2C03水溶液稀释，然后用CHC13 (4x 100 mL)萃取。合并的CHCl3层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩为 粘稠的残余物。经柱色谱(Si02)(使用9.5:0.5 CHCl3和7.0 M氨的曱醇MeOH 溶液洗脱)对产物进行纯化，得到期望的化合物。
实施例3.从^-二曱基-1-{4-「(2"-37/-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋 喃并「2,3-61吡啶l-5'-基l-p塞吩-2-基i曱胺
如下文所详述，实施例3的化合物是通过与用于实施例1的方法类似 的方法制备的。
a) 1-(4-溴-噻吩-2-基)-A^-二曱基曱胺
在室温以及在N2下向4-溴噻吩-2-曱醛(5g， 26.3 mmol)于EtOH (130 mL) 中的溶液中先后加入二曱胺于THF的溶液(20mL 2.0 M溶液，40 mmol)和 AcOH (1.9 mL)。然后历时5分钟将NaBH3CN (2.1 g， 34 mmol)分批加到反应 混合物中，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHC03稀 释，然后用CHCl3(3x50mL)萃取。浓缩合并的有机层，将得到的残余物用 IN HC1稀释，然后用CHC13洗涤。通过加入饱和NaHC03将酸性水层变成 碱性，然后用CHC13 (3 x 50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，千燥 (Na2S04),过滤然后浓缩(86%收率)。产物不经进一步纯化就使用。'HNMR (500 MHz, CD3OD) S 2.26 (s， 6H)， 3.65 (s, 2H)， 6.92 (表现s, 1H), 7.31 (d, J= 2Hz,叫
b) {5-[(二曱基氨基)甲基]-噻吩-3-基}硼酸二异丙酯在-78。C在N2下向l-(4-溴-噻吩-2-基)-iV,iV-二曱基曱胺(2.8g, 12.8mmo1) 于THF(130mL)中的溶液中加入硼酸三异丙酯(4.4mL, 19.2mmo1)。将反应 混合物搅拌片刻，然后通过注射器滴加nBuLi(12 mL 1.6 M己烷溶液)。然后 将反应混合物在-78。C搅拌6.5h,然后通过旋转蒸发浓缩。得到的白色固体 不经进一步纯化就使用。
c) AA,,二曱基-1-{4-[(2"-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并 12,3-6]吡啶]-5'-基]-噻吩-2-基}曱胺
向{5-[(二曱基氨基)曱基]-噻吩-3-基}硼酸二异丙酯(3.6 g, 13 mmol)于 120 mL DME:H20:EtOH混合物(7:3:2)中的溶液中加入(2^)-5'-溴-37/-螺[4-氮 杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶](2.0 g， 6.75 mmol)。将反应混合物 用N2吹洗，然后搅拌几分钟直到变为均相，此时先后加入Na2C03(2.9g,27 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(236 mg， 0.34 mmol)。反应混合物用N2吹洗10分钟， 然后在75。C加热2h，并在室温过夜。反应混合物通过旋转蒸发来浓缩。得 到的残余物用CHCl3稀释，然后经过硅藻土过滤。浓缩有机滤液，将得到 的残余物用1NHC1稀释，然后用EtOAc(3次)萃取。然后通过2NNaOH将 酸性水层变为碱性，然后用CHC13(4 x 100 mL)萃取。合并的有机层用盐水 洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩，得到粘稠的油状物。产物经过硅胶 色i普纯化，并且使用9.5:0.5的CHCl3和7.0 M氨的曱醇溶液洗脱。标题化 合物通过在Et20中研磨而进一步纯化，并进行分离(1.5 g, 62%收率)。 NMR(500 MHz, CD3OD) 5 1.58-1.64 (m, 1H)， 1.73-1.82 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H)， 2,18-2.24 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.06 (d, ./=14.6 Hz, 1H)， 3.18 (d, >/=16.5 Hz, 1H), 3.26 (d, /=14.6 Hz， 1H)， 3.54 (d,
27J=17Hz, 1H), 3.71 (s， 2H), 7.28 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.88 (s， 1H), 8.17 (s, 1H) MS ES+, m/z = 356 (M+Na+)。
实施例4. 见^-二曱基-1-{4-「(2/ )-3'//-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并「2,3-61吡啶1-5'-基卜呋喃-2-基}曱胺
N—
/
实施例4的化合物可通过与用于实施例2的方法类似的方法来制备。 实施例5. 7V-曱基-H54(2i V377-螺f4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并 [2，3-61吡啶1-5'-基1-噻吩-2-基}甲胺
、
、^\ zS
,Me
实施例5的化合物可通过与用于实施例2的供选方法类似的方法来制 备，或根据如下文所详述的方案2制备。 方案2
PY、 S 。
PdCI2(PPh3)2, Na2C03
DME/H20/EtOH, 7:3:2 70 °C, 3-4小时
"MeNH2, MeOH 2) NaBH4, MeOH
3) HCI, MeOH/H20 80 °C
a) 5-[(27 )-3'乐螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]
瘗吩-2-甲醛
向搅拌的(2尺)-5'-溴-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2，3-6]吡 啶](方案1, 3.2 g, 10.8 mmol)和(5-曱酰基-噻吩-2-基)硼酸(3.37 g, 21.6 mmol) 于150 mL DME/H20/Et〇H (7:3:2)中的溶液中，加入粉状Na2C03 (4.58 g, 43.2
28mmol)。将得到的混合物在室温用N2吹洗15分钟，然后加入[二(三苯基膦 基)]二氯化钯(380 mg, 0.54 mmol)。将反应混合物用N2再吹洗15分钟，然 后在70。C油浴中在N2下加热3-4 h。将反应混合物冷却，然后减压浓缩。 固体残余物用150mLCHCl3处理，得到的混悬液经过短的硅藻土垫过滤(滤 饼用约100mLCHCl3洗涤)。将合并的滤液减压浓缩。所得到的淡黑色固体 用0.5MHCl(100 -150 mL)和EtOAc(约100mL)吸收。分离酸性水层，生成 的淡黑色有机层进一步用0.5 M HC1 (2 x 50mL)洗涤。然后用1 M NaOH将 合并的水层碱化为pH约为12，用CHC13(100 mL，然后2 x 50 mL)萃取。 CHCl3萃取物经MgS04干燥，过滤，然后浓缩，得到3.5 g (99%) 5-[(2i )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]噻吩-2-曱醛。'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.50 (dddd, /= 12.8, 10.7, 6.7, 2.3 Hz, 1H)， 1.68 -1.72 (m, 2H), 2.03 (t, J= 2.9 Hz， 1H), 2.22 - 2.26 (m， 1H), 2.78陽2.95 (m, 3H), 2.97 (dd, J= 14.7, 2.1 Hz， 1H), 3.01 - 3.05 (m, 1H)， 3.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 14.7, 1.6 Hz， 1H)， 3.48 16.5 Hz, 1H), 7.29 4.0 Hz，
III), 7.68 (d， J= 2.2 Hz, 1H)， 7.72 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.88 (s， 1H); MS ES+ m/z = 327 (M+H+)。
b)向搅拌的5-[(27 )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡 啶]-5'-基]噻吩-2-曱醛(1.5g, 4.6 mmol)于40 mL MeOH中的混悬液中加入 9.2 mL曱胺的曱醇溶液(18.4 mmol)。将澄清溶液在室温搅拌0.5 h，然后一 次性加入NaBH4 (524 mg, 3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌1 h。减压浓 缩溶液得到黑色残余物，将其溶于60mLMeOH中，然后用30mL4.0MHCl 处理。将得到的溶液在80。C加热l-2h。減压除去MeOH。通过緩慢加入浓 NaOH水溶液将得到的酸性水溶液碱化，直到pH > 12,然后用CHC13 (3 x 50 mL)萃取。得到的淡黑色有机层经MgS04干燥，过滤，然后浓缩得到黑色 残余物，然后经短的填充硅胶柱(洗脱剂5% 7 M NH3/MeOH于CHC13中的 溶液)纯化，得到淡黄色固体，将其用最少量的Et20(约20 mL)洗涤以除去 少量的杂质。收率1.2 g (76%); 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.48 (ddd， J = 12.8， 10.7， 6.6， 2.3 Hz, IH)， 1.67 - 1.70 (m， 2H), 2.02 (t, /= 2.9 Hz， 1H), 2.22 -2.27 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2,77 - 2.93 (m, 3H), 2.96 (dd, ■/= 14.7, 2.1 Hz, 1H), 3.01 - 3.07 (m, 1H), 3.04 (d， J= 16,2 Hz, IH)， 3.39 (dd， 7= 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.93 (s， IH)， 6.87 (d， 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d， 3.6I-Iz， 1H)， 7.59 (d， J= 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, /= 2.2 Hz, IH); MS ES+ m/z = 342
(M+H+)。
实施例6. 7V—曱基-l-(5-『qRV3'乐螺r4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并 「2,3-/ 1吡啶1-5'-基1-呋喃-2-基}甲胺
此化合物是通过与用于实施例5的方法类似的方法，由方案2来制备 的。'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.44-1.50 (m, IH), 1.67-1.70 (m, 2H), 2.00 -2.03 (m, IH), 2.22-2.27 (m, IH), 2.48 (s, 3H), 2.79-3.04 (m, 6H), 3.42 ((!， / = 16.3 Hz, IH), 3.39 (d, J= 15.6 Hz， IH), 3.78 (s, 2H)， 6.24 (d, J= 3.1 Hz， IH), 6.45 (d,/=3.1 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 8.31 (s, IH); MS ES+, m/z = 326 (M+H+)。
实施例7. (2ir)-5'-f5-〖吡咯烷-l-基曱基)-呋喃-2-基1-37/-螺「4-氮杂二环 「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并「2,3-W吡啶l
使用与用于实施例2的供选制备方法类似的方法来制备此化合物。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.42-1.52 (dddd, / = 2.6, 6.8, 10.2, 12.8 Hz, IH), 1.66-1.71 (m， 2H), 1.77-1.83 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, IH), 2.21-2,28 (m， IH), 2.57-2.63 (m, 4H), 2.79-3.05 (m, 6H)， 3.39 (d, /= 14.6 Hz, IH), 3.42 (d, J= 16.3 Hz, IH), 3.68 (s， 2H)， 6.25 (d, 3.2 Hz, IH), 6.45 (d, /= 3.2 Hz， IH), 7.71 (d， /= 2.2 Hz, IH), 8.31 (d, /= 2.2 Hz, IH); MS ES+, m/z = 366 (M+H+)。
实施例8. (2AV5'-「5-(吗啉-4-基曱基)-呋喃-2-基1-37/-螺「4-氮杂二环 「2.2.21辛烷-2，2'-呋喃并f2,3-W吡啶l
使用与用于实施例2的供选制备方法类似的方法来制备此化合物。'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.42-1.50 (m, IH), 1.66-1.71 (m, 2H), 2.00-2.04 (m，
301H)， 2.20-2.28 (m, 1H), 2.53 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.82-3.06 (m， 6H), 3.39 (d， J二 13.8 Hz, 1H)， 3.43 (d， J= 16.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.73 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 6.28 (d, J= 3.4 Hz, 1H)， 6.46 (d, /= 3.4 Hz, IH)， 7.70 (s, IH), 8.32 (s, IH); MS ES+,m/z = 382 (M+H+)。
实施例9. 从^-二甲基-1-{4-「(27 )-37/-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并「2，3-61吡啶1-5'-基1-呋喃-2-基}曱胺
使用与用于实施例2的供选制备方法类似的方法来制备此化合物，在 Suzuki偶合反应中利用5-曱酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(5-formylfuran-3-boronic acid pinacol ester)代替游离的硼酸。'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.57-1.63 (m， IH)， 1.72-1.82 (m, 2H)， 2.04 (bs， IH)， 2.15-2.22 (m, IH)， 2.29 (s, 6H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.92-2.97 (m， 2H), 3,06 (d， J=14.6 Hz, IH)， 3.16 (d， ,/=17 Hz, IH), 3.26 (d, J=14.6 Hz, IH), 3.53 (d，户18Hz, IH), 3.54 (s, 2H)， 6.66 (s, IH), 7.78 (d, ■/= 2 Hz， IH), 7.S2 (s， IH), S,07 (d， /= 2 Hz, IH) MS ES+， m/z =340 (M+ Na+)。
实施例10. (2们-5'-「5-(吡咯烷-1-基曱基)-呋喃-3-基1-37/-螺「4-氮杂二环 「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并f2,3-W吡啶l
此化合物是通过与用于实施例9的7V,iV-二曱基-l-(4-[(2i )-3'乐螺[4-氮 杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺的方法类似 的方法制备的。'H薩R(500MHz， CD3OD)5 1.57-1.63 (m， 1H), 1.74-1.85 (m, 6H), 2.03 (bs, 1H), 2.17-2.22 (m， 1H), 2.62 -2.64 (m, 4H), 2.81-2.87 (m, 2H)， 2.92-2,97 (m, 2H)， 3.06 (d, J=14.6 Hz, 1H)， 3.16 (d, _/=17 Hz, 1H), 3.26 (d， ,/二14.6 Hz, 1H), 3.53 (d, /=16,5 Hz， 1H), 3.69 (s, 2H), 6.64 (s， 1H), 7.77 (d， ■/= 2 Hz, 1H), 7.81 (s， 1H), 8.07 (d,2 Hz, 1H) MS ES+， m/z = 366 (M+Na+)。
实施例11. (2AV5'-「5-(吗啉-4-基甲基V呋喃-3-基1-37/-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-W吡咬l
此化合物是通过与用于实施例9的二曱基-1-{4-[(27 )-37/-螺[4-氮 杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2，3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺的方法类似 的方法制备的。'H画R(500MHz， CD3OD)5 1.57-1.63 (m， 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.03 (bs, 1H), 2.18-2.22 (m， 1H)， 2.51 -2.53 (m, 4H)， 2.80-2.86 (m， 2H)， 2.92-2.97 (m， 2H)， 3.06 (d， J=14.6 Hz， 1H), 3.16 (d, J=17 Hz, 1H), 3.26 (d， 7=14.6 Hz, 1H)， 3.53 (d， J=16.5 Hz， 1H)， 3.59 (s, 2H)， 3.68-3.70 (m， 4H)， 6.66 (s: III), 7.77 (d, J= 2 Hz， 1H)， 7.82 (s， 1H), 8.07 (d， /= 2 Hz, 1H) MS ES+， m/z = 382 (M+Na+)。
实施例12. ^-曱基-]\^{5-「(2^)-3'//-螺「4-氮杂二环『2.2.21辛烷-2,2'-呋 喃并「2,3-61吡啶1-5'-基1-呋喃-2-基}曱基)环丙胺
向搅拌的,曱基-1-{5-[(2"-37/-螺[4二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并 [2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺(140 mg, 0.4 mmol,实施例6中制备)于7 mL MeOH中的溶液中先后加入[(l-乙氧基环丙基)氧基](三曱基)曱硅烷(410 mg)、 AcOH (340 mg， 5.6 mmol)和NaBH3CN (130 mg, 2.0 mmol)。将反应混 合物在65。C油浴中加热过夜。然后将其冷却至室温，并减压浓缩。残余物 用碳酸钾水溶液淬灭，然后用CHC13(3 x 30 mL)萃取。合并有机层，经MgS04 干燥，过滤，然后减压浓缩。然后通过硅胶柱色谱(5% 7M NH3/MeOH于 CHCl3中的溶液)对残余物进行纯化，得到标题化合物(90mg,62。/。收率)。 丽R (500 MHz, CDC13) 5 0.41-0.49 (m， 4H)， 1.47 (dddd, /= 2.4， 6.7， 10.4, 12.8 Hz, 1H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99-2.01 (m， 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.39 (s， 3H), 2.78-2.92 (m, 3H)， 2.95 (dd, J = 2.4, 14.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H)， 3.39 (d, J= 14.7 Hz, 1H)， 3.42 (d， 16.5 Hz, 1H), 3.73 (s， 2H), 6.24 (d, /= 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d， /= 3.3 Hz, 1H), 7.69 (d, /=1.8 Hz, 1H)， 8.31 (d， ■/= 1.8 Hz, 1H); MS ES+, m/z = 366 (M+H+)。
实施例13. TV-曱基-|"4-「0^)-37/-螺f4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋 喃并「2,3-W吡啶l-5'-基l-呋喃-2-基)曱基)环丙胺
此化合物是通过与用于实施例12的方法类似的方法来制备的。'HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 0.40-0.42 (m, 2H)， 0.49-0.51 (m， 2H), 1.58-1.63 (m， 1H), 1.74-1.82 (m， 3H), 2.04 (bs, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H)， 2.36 (s, 3H)， 2.82-2.86 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3,06 (d， J=16 Hz， 1H)， 3.16 (d, J=16.5 Hz， 1H), 3.26 (d, 7=15 Hz， 1H)， 3.53 (d, J= 16.5Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.63 (s， 1H), 7.78 (d， /= 2 llz, 1H)， 7.81 (s, 1H)， 8.08 (d,J= 2 Hz, 1H) MS ES+, m/z = 366 (M+Na+)。
实施例14、 15和16的化合物可通过方案1的方法制备，或如具体描 述的那样来制备。
实施例14. 1-{5-「(2^)-3'//-螺「4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并「2，3-61 吡咬1-5'-基1-呔喃-2-基}曱胺
向氢化容器中加入一勺尖(spatulatip)Ra-Ni于水中的混悬液。所述催化 剂用MeOH (2x2 mL)洗涤，然后加入100 mg (0.32 mmol) 5-[(2i )-37Z-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-曱醛的5 mL曱醇 溶液和10 mL 7 M NH3的MeOH溶液。在Parr摇动器(50磅/平方英寸(psi)， 45°C,2-3h)中进行氢化反应。滤除催化剂，然后减压浓缩滤液。然后残余物 通过硅胶柱色语(使用18% MeOH， 2% NH4OH于CHC13中的溶液作为洗脱 齐寸)进行纯化，得到标题化合物(63 mg, 63%收率)。'HNMR (500 MHz， CDC13) $1.44-1.51 (dddd, J = 2.4， 6.7, 10.4, 12.8 Hz, 1H)， 1.66-1.70 (m, 2H)， 2.00-2.03 (m, 1H)， 2.21-2.28 (m, 1H), 2.77-2,93 (m， 3H)， 2.95 (dd, /= 2.4, 14.7 Hz, 1H)， 3.02 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 3.00-3.07 (m, 1H), 3.39 (d， 14.7 Hz, 1H)， 3.43 (d, / =16.5 Hz， 1H), 3.87 (s, 2H), 6.20 ((!， /= 3.4 Hz， 1H), 6.44 (d, /= 3.4 Hz， 1H),7.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。
MS ES+,m^312(M+H^。
实施例15. 1-(5-fY27 )-377-螺f4-氮杂二环「2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并f2,3-W 吡啶1-5'-基1-噻吩-2-基}曱胺
向5-[(2/ )-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基] 逸吩-2-曱醛(326 mg, 1.0 mmol)于10 mL MeOH中的溶液中加入0.2 mL 50% 羟胺水溶液(3.0mmo1)。将反应混合物在室温搅拌2 h,然后减压浓缩，得到 月亏中间体(300mg， 88%)，其不经进一步纯化就使用。
向搅拌的肟(280mg， 0.8 mmol)于AcOH (4 mL)中的溶液中加入Zn粉 (390 mg, 6 mmol)。将反应混合物在室温搅拌lh(通过LCMS监测进程)。然 后将其用MeOH稀释并过滤。将滤液减压浓缩。残余物用碳酸钾水溶液淬 灭，然后用CHC13 (3 x 30 mL)萃取。合并有机层，经MgS04干燥，过滤， 然后减压浓缩。然后通过硅胶柱色i普(使用18%MeOH,2%NH4OHf CHC13 中的溶液作为洗脱剂)对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.26 g, 99%收 率)。'H NMR (500 MHz， CDC13) 5 1.47 (dddd， J= 2.4, 6.7, 10.4, 12.8 Hz, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.01-2.04 (m， 1H), 2.23-2.27 (m， 1H), 2.78-2.93 (m, 3H)， 2.96 (dd, J= 2.4, 14,7 Hz, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.04 (d, 16.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 1.2， 14.7 Hz， 1H), 3.44 (d, /= 16.3 Hz, IH)， 4.05 (s, 2H), 6.86 (d, J =3.6 Hz， IH)， 7.01 (d, J= 3.6 Hz, IH)， 7.59 (s, IH), 8.22 (s, IH); MS ES+, m/z = 328 (M+H+)。
实施例16. l-{4-「q^)-3'乐螺f4-氮杂二环f2.2.21辛烷-2,2'-呋喃并「2，3-W 吡啶l-5'-基卜呋喃-2-基}曱胺
此化合物是通过与用于实施例15的方法类似的方法来制备的。'HNMR (300 MHz, CD3OD) S 1,55-1.65 (m, IH), 1.69-1.87 (m, 2H), 2.03 (s, IH),
342.12-2.25 (m, 1H)， 2.81-2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J= 14.7 Hz， IH), 3.15 (d, /= 16,7Hz， IH), 3.27 14.7 Hz, IH), 3.51 (d, /= 16.7 Hz, IH), 3.80 (s, 2H), 6.59
(s, IH), 7.74 (d, /= 1.8 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 8.05 (d, >/= 1.8 Hz, IH); MS ES+
m/z = 312 (M+H+)。
权利要求
1. 式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐其中X在每次出现时，独立选自CH、O、S、N或NH，并且至少一个X选自O、S、N或NH，以及至多一个X为O或S；n为0、1、2或3，以及R1和R2独立选自氢、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CF3、-CONR3R4、-CH2NR3R4或-CH2OR3；或者，R1和R2与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂芳族环基，或具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂环基；R3和R4在每次出现时，独立选自氢或-C1-4烷基，以及其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分任选被1、2、3个或多个选自卤素、-OH或＝O的部分取代。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的n、 ni、 iv、 v 或 vi
3. 权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的 前体或可药用盐，其中R)和R"独立选自氢或曱基。
4. 权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中n为l或2。
5. 权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的 前体或可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成的基团选自吡咯 烷基、哌啶基、哌口秦基或吗啉基。
6. 权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的<formula>formula see original document page 3</formula>前体或可药用盐，其中 部分选自式II、 III、 IV、 V或VI的部分<formula>formula see original document page 3</formula>R'和Fe独立选自氢或曱基，以及 n为1或2。
7.权利要求1的化合物，其中以及n为1或2。
8.权利要求1的化合物，其中部分为式II或IV的部分，R'和R 独立选自氢或曱基，部分为式n的部分，R'和W独立选自氢或曱基，以及n为1或2。
9.权利要求1的化合物，其中部分为式I的部分，R'和W独立选自氢或甲基，以及n为1或2。
10.化合物或任何所述化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，所述化合物选自7V,iV-二曱基-H5-[(2"-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-Z>]吡啶]-5'-基]-噻吩-2-基}曱胺；AyV-二曱基-l-(5-[(2i )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺；A^V-二曱基-l-{4-[(2i )-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2,3-6] 吡啶]-5'-基]-噻吩-2-基}曱胺；M豕二曱基-l-{4-[(27 )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6] 吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺；#-曱基-1-{5-[(2^)-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡 啶]-5'-基]-噻吩-2-基}曱胺；,甲基-l-{5-[(27 )-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡 啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺；(2^)-5'-[5-(吡咯烷-1-基曱基)-呋喃-2-基]-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶];(2i )-5'-[5-(吗啉-4-基曱基)-呋喃-2-基]-3'/Z-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶];iV，7V-二曱基-l-(4-[(2i )-3'乐螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6] 吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺；(2"-5'-[5-(吡咯烷-1-基曱基)-呋喃-3-基]-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶];(27 )-5'-[5-(吗啉-4-基曱基)-呋喃-3-基]-3'界螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷 -2,2'-呋喃并[2，3-6]吡啶];,曱基-,({5-[(27 )-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2,3-6]吡啶卜5'-基]-呋喃-2-基}甲基)环丙胺；从曱基-,({4-[(2; )-37/-螺[4-氮杂二环[2,2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2，3-6]吡 啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱基)环丙胺；1-{5-[(27 )-37/-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2_基}曱胺；1-{5-[(27 )-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2，3-6]吡啶]-5'-基]-逸吩-2-基}曱胺，以及1-{4-[(2"-3'//-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，2'-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5'-基]-呋喃-2-基}曱胺。
11.治疗或预防对a-7烟》咸受体的激活是有益的疾病或病症的方法，所 述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐给予患有所 述疾病或病症的受i式者。
12. 权利要求1的方法，其中所疾病或病症为焦虑症、精神分裂症、躁 狂症或躁狂抑郁症。
13. 治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，所述方法 包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
14. 权利要求1的方法，其中所述疾病为阿尔兹海默病、学习能力缺失、 认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森病、亨 廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差 综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
15. 诱导吸烟戒断的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16. —种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和至少 一种可药用稀释剂、润滑剂或载体。
17. 治疗或预防对a-7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，所 述方法包括将治疗有效量的权利要求16的药物组合物给予患有所述疾病或 病症的受试者。
18. 权利要求17的方法，其中所疾病或病症为焦虑症、精神分裂症、 躁狂症或躁狂抑郁症。
19. 治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，所述方法 包括给予治疗有效量的权利要求16的药物组合物。
20. 权利要求18的方法，其中所述疾病为阿尔兹海默病、学习能力缺 失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、帕金森病、 亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时 差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
21. 诱导吸烟戒断的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求 16的药物组合物。
22. 权利要求1的化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防对a-7烟碱受体的激活是有益的人疾病或病症的药物中的用途，所述 疾病或病症选自神经障碍、精神障碍、智力缺陷疾病、阿尔兹海默病、学 习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、 焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森病、亨廷顿病、图雷 特综合征或其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
23.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备以下药物中的用途用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物，或利于吸烟戒断的 药物，或治疗尼古丁成瘾或成癖，包括由与含有尼古丁的产品接触而引起 的尼古丁成瘾或成癖的药物。
全文摘要
本发明披露式I的烟碱乙酰胆碱受体的配体，以及其非对映异构体、对映异构体、可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其使用方法，其中X、n、R¹和R²如说明书所描述。
文档编号C07D491/22GK101490056SQ200780027364
公开日2009年7月22日 申请日期2007年5月16日 优先权日2006年5月17日
发明者丽贝卡·厄巴尼克, 克里斯托弗·霍姆奎斯特, 张蕙芳, 托马斯·辛普森, 辉 熊, 艾菲奥恩·菲利普斯, 蒂莫西·皮泽, 詹姆斯·伍兹 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司