专利名称：用作bace抑制剂的大环化合物的制作方法
用作BACE抑制剂的大环化合物
本发明涉及新的大环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及 包含它们的药物。
更具体而言，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物，
,『V、(C、H2)n
其中
R为(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0、 1或2;
Ra为氢或任选地被取代的(C,-8)烷基、(C3—8)环烷基、(C3—8)环烷基 -(C卜4)烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C, —4)烷基、苯并二
氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃 -4-基、1，1-二氧代-1 1*6*-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2V6、异二氢苯 并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四 氢萘-l-基、1，l-二氧代-l，2，3，4-四氢-lV6、苯并[el[l,2]噻嗪-4-基、2,2-二氧 代-1，2,3，4-四氢-2人*6*-苯并c|l，2噻嗪-4-基、1,1- 二氧代-3,4- 二氢 -1H-I5i*6*-苯并[c[1,2氧硫杂环己二烯-4-基、2,2- 二氧代-3,4- 二氢 -2H-2^6、苯并[eni，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b氧杂 萆-5-基或1，3，4,5-四氢-苯并[c]氧杂萆-5-基基团，且
Rb为(C3—8)环烷基，其中
(a)所述(C^)环烷基的一个环碳原子(其不是与带有Ra的氮原子 相连接的环碳原子)任选地被选自-O-、 -S-、 -S(-O)-、 -S^O)2-和-N(Re)-的Rc为氢或任选地被取代的(d—8)烷基、(Qj-8)环烷基、(C3—8)环 烷基(Q-4)烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C卜4)烷基，
(b) 所述(C3-8)环烷基被1至4个取代基取代，所述的取代基独立 地选自卣素、氰基、氧代、羟基、(C卜4)烷氧基、(C卜4)烷氧基(d-4)烷氧 基、(C卜4)烷硫基、(d-4)烷基亚磺酰基、(d-4)烷基磺酰基、(C卜4)烷基羰 基、(Q-4)烷基羰基氧基、(d —4)烷氧基羰基、(d-4)烷氧基羰基氧基以及 任选地被取代的(d—8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3—8)环烷基(d-4)烷基、芳基、 芳基(C卜4)烷基、杂芳基、杂芳基(C卜4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环 基(C卜4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃
-4-基、异二氢苯并瘗喃-4-基、1，l-二氧代-lV6、二氢苯并噻喃-4-基、2,2-二氧代-2V6、异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1,2，3，4-四氢 异喹啉-4-基、1，2，3,4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1,2,3，4-四氢-1 1*6*-苯并 〖e[l,2瘗溱-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2 1*6*-苯并[(!1，2噻溱-4-基、 1，l-二氧代-3，4-二氢-lH-lV6t苯并[cni，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧 代-3,4-二氢-2H-2V6气苯并e[l，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4,5-四氢-苯并 [b氧杂萆-5-基或1,3，4，5-四氢-苯并[c氧杂萆-5-基基团，以及
(c) 所述(C^)环烷基任选地在两个相邻的环碳原子上被两个取代
基所取代，所述取代基与其所连接的两个相邻的环碳原子一起构成(C3—8)
环烷基基团，其中
(i) 由此形成的(C^)环烷基的 一个环碳原子(其不是任选地连 接着所述的两个取代基的那两个相邻的环碳原子)任选地被选自-O-、 -S-、 -S(=0)-、 -8(=0)2-和^(11(1)-的环杂原子所替换，其中
Rd为氢或任选地被取代的(d-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3.8) 环烷基(C卜4)烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基或杂芳基-(d-4)烷基，
以及
(ii) 由此形成的(C3-8)环烷基任选的被1至4个取代基取代，所 述取代基独立地选自面素、氰基、氧代、羟基、(C,-4)烷氧基、(d-4)烷氧
8基(C「4)烷氧基、(d-4)烷硫基、(Cw)烷基亚磺酰基、(d-4)烷基磺酰基、 (d—4)烷基羰基、(d-4)烷基羰基氧基、(d —4)烷氧基羰基、(C"4)烷氧基羰 基氧基以及任选地被取代的(d—8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3—8)环烷基(d —4) 烷基、芳基、芳基(C"4)烷基、杂芳基、杂芳基(C卜4)烷基、非芳族杂环基、 非芳族杂环基(d")烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二
氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1 1*6*-二氢苯并噻喃 -4-基、2，2-二氧代-2 1*6*-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3,4-四氩-喹啉-4-基、 1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢 -i;^6t苯并[e][l，21噻溱-4-基、2，2國二氧代画1，2，3，4-四氢-2 1*6*國苯并[<:[1,2
噻溱-4-基、1，l-二氧代-3，4-二氢-lH-lV6、苯并[cl[l，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3,4-二氢-2H-2V6、苯并[e][l,2]氧硫杂环己二烯-4-基、 2，3,4，5-四氢-苯并[b氧杂萆-5-基或1，3，4,5-四氢-苯并[c氧杂萆-5-基基团； R2为氢或(CL8)烷基；
R3为氢、(Q-8)烷基或任选地被取代的(d-8)烷基OC(=0)NH、 (C3—8) 环烷基OC(=0)NH、 (C3-8)环烷基(d—4)烷基OC(=0)NH、芳基(Q—4)烷基 OC(=0)NH、杂芳基(C,—4)烷基OC(-O)NH、 (d—4)烷基C(=0)NH、 (C3.8) 环烷基C(=0)NH、芳基C(=0)NH、芳基(Cw)烷基C(=0)NH、杂芳基 C(二O)NH或杂芳基(d—4)烷基C(=0)NH基团；
U为键、CF2、 CF2CF2、 CHF、 CHFCHF、环丙-l，2-亚基、(Cw)亚烷
基氧基、(Cw)亚烷基氨基、(Q-8)亚烷基、NRe或芳环或杂芳环，该环任选
地被卣素、(Cu)烷氧基、羟基或(c^)烷基取代，其中z和v彼此在邻位 或间位，其中
Re为氢、(d-8)烷基或(Qj-7)环烷基；
V为CH=CH、环丙-l，2-亚基、CH2CH(OH)、 CH(OH)CH2或 CRfRfCRfRf，其中每个Rf独立的为氢、氟或(Cu)烷基； Vj为氢，并且
V2为羟基，
或者
9W和V2 —起形成氧代；
W为(d.s)亚烷基、o、 s、 s(=o)2、 c(=o)、 c(=o)o、 oc(=o)、
N(Rg)C(=0)、 C(二O)NRg或NRg,其中 Rg为氢或(Ci8)烷基； X为任选地被取代的芳环或杂芳环，其中Y和C—0)NR2彼此在间位; Y为键、O、 S(=0)2、 S(=0)2NRh、 N(Rh)S(=0)2、 NRh、 C(Rh)OH、 C(=0)NRh、 N(Rh)C(=0)、 C(-O)N(Rh)O或ON(Rh)C(=0)，其中 Rh为氢、(d—s)烷基或(C3-8)环烷基； Z为O、 CH2、 CF2、 CHF、 CH=CH、环丙-l，2-亚基或键；并且 n为0至5，
包括在大环中的环原子数目为14、 15、 16或17。
例如，因为在式I化合物中可以存在一个或一个以上的不对称碳原子， 所以相应的式I化合物可以以纯的光学活性形式存在，或者以光学异构体 混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有的纯光学异构
式I的化合物可以以游离碱形式或酸加成盐形式存在。所有这类游离 化合物和盐均为本发明的构成部分。
式I的化合物可以以互变异构体形式存在，所有这类互变异构体均为 本发明的构成部分。
闺素指氟、氯、溴或》典。
烷基、环烷基或非芳族的杂环基团上任选的取代基可以是1 - 4个独立 选自下列的基团羟基、羟基(CV4)烷基、(d-4)烷氧基、(C卜4)烷氧基(d
—4)烷基、(d —4)烷氧基(d —4)烷氧基、(d —4)烷硫基、(d-4)烷氧基羰基、(d —4)烷基羰基氧基、(C"4)烷基羰基、(d —4)烷基磺酰基、氰基、氧代、(C3-7) 环烷基、任选地纟皮取代的芳基、任选地被取代的芳基(d-4)烷基、任选地被 取代的杂芳基和任选地被取代的杂芳基(G - 4)烷基。
在苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并塞喃-4-基、1，1-二氧代-1 1*6*-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代 -2入*6*-异二氢苯并噻喃-4-基、1,2,3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1,2，3，4-四氢-1入*6*-苯并[6[1，2]噻噪画4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2入*6*-苯并[(;][1，2噻嗪-4-基、1,1-二氧代-3，4-二氢-lH-lV6t苯并[c[l，21氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢 -2H-2V6、苯并[e][l，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，3,4，5-四氢苯并[b氧杂萆-5曙 基、1，3，4,5-四氢苯并[c氧杂萆-5-基、芳基或杂芳基基团上或者在芳环或杂 芳环上的任选的取代基可以是1 - 4个、特另'J是1 - 3个独立地选自下列的
基团羟基、(d—8)烷基、(d—6)烷氧基、(C, —4)烷氧基(d-4)烷基、S(=0)2(d 一4)烷基、(C3—7)环烷基、(C3—7)环烷基(d —4)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、
卣素、任选地^皮取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的氨 甲酰基。
任选地被取代的芳基或杂芳基或者芳环或杂芳环也可带有1-3个作为 任选取代基的选自下列的基团节氧基、苯氧基、S(=0)2NH2、 N(H)S(-0)2(d —3)烷基、羧基、(d — 4)烷氧基羰基、(d —4)烷基氨曱酰基、(d
—4)烷基羰基氧基、(d-4)烷基羰基、羟基-(d-4)烷基和任选地被取代的氨基。
氨基基团上的任选的取代基可以是1或2个独立地选自下列的基团
(d-4)烷基、(d-4)烷氧基(d-4)烷基、(d—4)烷氧基羰基、芳基(d-4)烷氧 基羰基和杂芳基(G - 4)烷氧基羰基。
氨甲酰基上的任选的取代基可以是1或2个选自(C卜4)烷基和(d-4)烷 氧基(d —4)烷基的基团。
芳基或芳环是萘基，优选为苯基。它也可以与环烷基或杂芳环稠合(例 如，形成喹啉基或吲哚基基团)。
杂芳基或杂芳环为芳香族5元或6元环，其中1、 2或3个环原子是独 立地选自O、 N和S的杂原子，例如噻唑基、嘧啶基，或优选^i唑基、异 ，潘唑基或吡啶基。它也可以与环烷基或芳环或杂芳环稠合(例如，形成全啉 基或吲哚基基团)。
ii非芳族杂环基基团为非芳族5或6元环结构，其环结构中1、 2或3 个环原子为独立地选自环氮原子、环氧原子和环硫原子的环杂原子，例如 吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吹喃基、四氢镶汾基、哌淀基、p底漆基、四氢 吡喃基或吗啉基。
任何具有多于1个碳原子的非环状的含碳基团是直链或支链的。
除非另有定义，含> 友基团、部分或分子含有1-8个、优选1-6个、 优选l-4个、优选1或2个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I 化合物，其中
(1)Ri为(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0、 l或2;
Ra为氢或任选地被取代的(C^)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基 (C卜4)烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基、杂芳基-(Q-4)烷基、苯并二
氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并镓喃 -4-基、1,1-二氧代-1 1*6*-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2入*6*-异二氢苯 并瘗喃-4-基、1,2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四 氢萘_1_基、1，l-二氧代-l，2，3，4-四氢-lV6、苯并[e[l，2蓉溱-4-基、2，2-二氧 代-1，2，3，4-四氢-2人*6*-苯并[c[l，2j噻嗪-4-基、l，l- 二氧代-3,4- 二氢 -1H-1X*6*-苯并[c[1，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，2- 二氧代-3,4- 二氢 -2H-2V6t苯并[el[l，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂萆-5-基或1，3，4,5-四氢苯并[cI氧杂萆-5-基基团；并且
Rb为(C3-8)环烷基，其中
(a) 所述(C3-8)环烷基的一个环碳原子(其不是与带有Ra的氮
原子相连接的环碳原子)任选地被选自-O-、 -S-、 -S(=0)-、 -S(-O);r和-N(Rc)-的环杂原子所替换，其中
Rc为氢或任选地被取代的(d-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8) 环烷基(d-4)烷基、芳基、芳基(d —4)烷基、杂芳基、杂芳基-(C卜4)烷基，
(b) 所述(C3—8)环烷基被1至4个取代基取代，所述的取代基
12独立地选自卣素、氰基、氧代、羟基、(d-4)烷氧基、(C卜4)烷氧基(d —4) 烷氧基、(C!-4)烷硫基、(d-4)烷基亚磺酰基、(d-4)烷基磺酰基、(d-4)烷 基羰基、(C卜4)烷基羰基氧基、(d-4)烷氧基羰基、(d-4)烷氧基羰基氧基 以及任选地^皮取代的(Cu)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(d-4)烷基、芳 基、芳基(CV4)烷基、杂芳基、杂芳基-(C"4)烷基、非芳族杂环基、非芳族 杂环基(d-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并
噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1入*6*-二氢苯并噻喃-4-基、 2，2-二氧代-2入*6*-异二氢苯并噻喃-4-基、1,2,3，4-四氢喹啉-4-基、1,2，3，4画 四氢异喹淋-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1,2，3，4-四氢-1>1*6*-苯 并[e[l,2噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3,4-四氢-2人*6*-苯并[(^1，2噻溱-4-基、 1,l-二氧代-3，4-二氢-lH-lV6、苯并[cni,2I氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧 代—3，4-二氢-2H-2V6、苯并[e[l，2氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢苯并 [bj氧杂萆-5-基或1，3，4，5-四氢苯并[c]氧杂革-5-基基团，并且
(c)所述(Cw)环烷基任选地在两个相邻的环碳原子上被两个 取代基所取代，所述取代基与其所连接的两个相邻的环碳原子一起构成
(Q-8)环烷基基团，其中
(i) 由此形成的(C3_8)环烷基的 一 个环碳原子(其不是任 选地连接着所述的两个取代基的那两个相邻的环碳原子)任选地净皮选自 —O-、 -S-、 -S(=0)-、 -S(-O);r和-N(Rd)-的环杂原子所替换，其中Ra为氢或
任选地被取代的(d-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(d-4)烷基、芳基、 芳基(C,-4)烷基、杂芳基或杂芳基-(d-4)烷基，以及
(ii) 由此形成的所述(C3—8)环烷基任选地被1至4个取代 基取代，所述取代基独立地选自卣素、氰基、氧代、羟基、(Q-4)烷氧基、 (C"4)烷氧基(d-4)烷氧基、(d-4)烷硫基、(Cw)烷基亚磺酰基、(d-4)烷基 磺酰基、(C"4)烷基羰基、(d-4)烷基羰基氧基、(d-4)烷氧基羰基、(d-4) 烷氧基羰基氧基以及任选地被取代的(Cw)烷基、(C^)环烷基、(C3-8)环烷 基(d-4)烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基、杂芳基-(d-4)烷基、非芳 族杂环基、非芳族杂环基(C,-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡
13喃-4-基、二氢苯并瘗喃-4-基、异二氢苯并瘗喃-4-基、1，l-二氧代-lV6、 二氢苯并噻喃-4-基、2,2-二氧代-2 1*6*-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2,3，4-四氢 会啉_4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、l，l-二氧代 國1，2，3，4-四氢-1人*6*-苯并[6[1，2]噻溱-4-基、2，2-二氧代-l，2,3，4画四氢画2V6、 苯并Ic[l，2噻溱-4-基、l，l-二氧代-3，4-二氢-lH-lV6、苯并[c[l，2氧硫杂环 己二彿-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2V6t苯并[ej[l，2j氧硫杂环己二烯 -4-基、2，3，4，5-四氢苯并[bj氧杂革-5-基或1，3，4，5-四氢苯并[c氧杂萆-5-基基
团；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
Rb为(C3—8)环烷基基团，所述((:3_8)环烷基被1至4个取代基取代，
所述取代基独立地选自卣素、氰基、氧代、羟基、(d —4)烷氧基、(C!-4)烷 氧基(d —4)烷氧基、(d-4)烷硫基、(d—4)烷基亚磺酰基、(C!-4)烷基磺酰基、 (d—4)烷基羰基、(d-4)烷基羰基氧基、(d —4)烷氧基羰基、(C卜4)烷氧基羰 基氧基以及任选地被取代的(d—8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3—8)环烷基(d-4) 烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、杂芳基、杂芳基-(d-4)烷基、非芳族杂环基、 非芳族杂环基(C卜4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二
氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1入*6*-二氢苯并噻喃 -4-基、2，2-二氧代-2入*6*-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、 1,2，3,4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢 -1V^、苯并[e][l，2]噻溱-4-基、2，2-二氧代-l，2，3，4-四氢-2P6、苯并[c1[1，21 噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-111-1入*6*-苯并
氧硫杂环己二烯-4-基、2,2-二氧代-3,4-二氢-2H-2 ^6、苯并[e][l，21氧硫杂环己二烯-4-基、 2，3，4，5-四氢苯并[b氧杂萆-5-基或1，3，4，5-四氢苯并[c氧杂萆-5-基基团； 优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
14Rb为(C3-8)环烷基基团，所述(C3-8)环烷基基团被任选地被取代的
芳基或杂芳基基团单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
Rb为(C^)环烷基基团，所述(C3-8)环烷基基团被任选地被取代的
苯基、吡啶基或异嗜、唑基基团单取代； 优选-(CBb)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
Rb为(C3-s)环烷基基团，所述((:3.8)环烷基基团被苯基、吡咬基或
异噁唑基基团单取代，所述苯基、吡啶或异噁唑基被囟素或(d-8)烷基单取
代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
Rb为(C3-6)环烷基基团，所述(C3-6)环烷基基团(优选在1位)被苯
基、吡啶基或异"恶唑基基团单取代，所述苯基、吡咬基或异 恶唑基被卣素
或(Q—7)烷基单取代；
优选-(CH2)kN(Ra)Rb，其中 k为0;
Ra为氢；并且
Rb为环丙基，所述环丙基(优选在1位)被苯基、吡咬基或异哺、唑 基基团单取代，所述苯基、吡吱基或异噁唑基被鹵素或(d-6)烷基单取代；
(2) R2为氢或(d-s)烷基； 优选为氢；
(3) R3为氢、(d—8)烷基或任选地被取代的(d-8)烷基OC(=0)NH、 (C3—8) 环烷基OC(=0)NH、 (C3—8)环烷基(d-4)烷基OC(=0)NH、芳基(Cw)烷基OC(=0)NH、杂芳基(C^)烷基OC(-O)NH、 (Cw)烷基C(-O)NH、 (C3.8) 环烷基C(=0)NH、芳基C(=0)NH、芳基(Cw)烷基C(=0)NH、杂芳基 C(-O)NH或杂芳基(Cw)烷基C(-O)NH基团； 优选为氢；
(4) U为键、CF2、 CF2CF2、 CHF、 CHFCHF、环丙-l，2-亚基、(C13)
亚烷基氧基、(d-3)亚烷基氨基、(d.s)亚烷基、NRe或芳环或杂芳环，所述 环任选地被囟素、(d—8)烷氧基、羟基或(d-8)烷基取代，其中Z和V彼此 在邻位或间位，其中Re为氢、(Ch8)烷基或(C3々)环烷基；
优选为键或(d—3)亚烷基氧基；
(5) V为CBNCH、环丙画l，2-亚基、CH2CH(OH)、 CH(OH)CH2或 CRfRfCRfRf,其中每个Rf独立的为氢、氟或(Cu)烷基；
优选为CH2CH2;
(6)
Vi为氢，并且
V2为羟基
或者
Vi和V2—起形成氧代； 优选^为氢并且V2为羟基；
(7) W为(d-s)亚烷基、O、 s、 s(=o)2、 c(=o)、 c(=o)o、 OC(-O)、 N(Rg)C(=0)、 C(二O)NRg或NRg,其中Rg为氢或(C!—s)烷基；
优选为(C!—8)亚烷基； 优选为(d—4)亚烷基； 优选为CH(CH3);
(8) X为任选地被取代的芳环或杂芳环，其中Y和CeO)NR2彼此在
间位；
优选为任选地被取代的苯基或吡淀基环，所述任选的取代基独立地选
自卤素、(Cu)烷基、(d—6)烷氧基、(d-4)烷氧基(d-4)烷基、杂芳基和N，N-
二[(C^)烷基1氨基羰基；
16优选为被单取代的苯基或吡咬基环，所述取代基选自卣素、(Cw)烷基、
(d—6)烷氧基、(Cw)烷氧基(d-4)烷基、噁唑基和N，N-二[(d—4)烷基氨基羰
基；
(9) Y为键、O、 S(=0)2、 S(=0)2NRh、 N(Rh)S(=0)2、 NRh、 C(Rh)OH、 C(=0)NRh、 N(Rh)C(=0)、 C(:O)N(Rh)O或ON(Rh)C(=0)，其中Rh为氢、
(CL8)烷基或(C3-8)环烷基；
优选为O或NRh，其中Rh为氢、(d-8)烷基或(C3—s)环烷基； 优选为O或NH;
(10) Z为O、 CH2、 CF2、 CHF、 CH=CH、环丙-l，2-亚基或键； 优选为CH2或CH=CH;
(11) n为0-5; 优选为0-3; 优选为0或3;
(12) 包括大环中的环原子数目为14、 15、 16或17; 优选为16。
优选的实施方案(l) - (12)是独立地、共同地或以任意组合或亚组合形 式进行优选。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种在下文实施例中所 述的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
另一方面，本发明涉及制备游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物 的方法，该方法包括下列步骤
a)为了制备其中R!为N(Ra)Rb、 V!为氢且V2为羟基的式I化合物， 将下式的化合物，其中R2、 R3、 U、 V、 W、 X、 Y、 Z和n如式I所定义，,U—(C、H2)n
Y
与式HN(Ra)Rb (III)的化合物反应，其中&和Rb如式I所定义，
或者
b)在催化剂存在下(例如钌、鴒或钼络合物)，通过将合适的开链前体化 合物进行转化而环化，在各种情况下，所述的开链两端都具有碳碳双键，
在各种情况下，随后任选地将所得化合物还原、氧化或进行其他官能 化和/或将任选的存在的任何保护基团除去，并将由此获得的游离碱或酸加 成盐形式的式I化合物回收。
反应可以根据常规方法进行，例如按照实施例中所述的方法。
反应混合物的后处理以及由此获得的化合物的纯化可以按照已知方法进行。
酸加成盐可以根据已知的方法从游离碱制备，反之亦然。
式I化合物也可以通过其它常规方法进行制备，所述方法也是本发明 的另一些方面，例如在实施例中所述的方法。
式II、 III和开链前体化合物(其在方法b中使用)的原料是已知的，或 者可以根据常规方法以已知化合物为原料进行制备，例如实施例中所述。
在体外和体内实验中，游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I化
合物(在下文中一般称为"本发明物质，，)，具有有价值的药理学性质，因而
可用作药物。
例如，本发明物质为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可以用于治疗与此类酶 有关的症状、疾病或病症。特别的是，本发明物质抑制p-分泌酶，因而抑
制(3-淀粉样蛋白的产生并随后抑制其聚集为寡聚物和原纤维。 本发明物质对蛋白酶的抑制性质可通过下文中所述实验进行评价。
(11)，
18实验l:人BACE的抑制
在含有0.1 %CHAPS的10-100 mM乙酸盐緩冲液(pH 4.5)中，将重组 BACE(胞外结构域，其在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-10 nM的浓度与各种浓度的待测化合物在室温下一起温育1小时。加入衍生 自APP序列并含有合适的荧光基团-猝灭剂对的合成的荧光猝灭肽底物， 使其终浓度为1-5 ^M,在适当的激发/发射波长下，釆用微孔板荧光光度 计在5-30分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。以BACE活性 的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算IC5Q值。
实验2:人BACE-2的抑制
在含有0.1 %CHAPS的10-100 mM乙酸盐緩沖液(pH 4.5)中，将重组 BACE-2(胞外结构域，其在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-10 nM的浓度与各种浓度的待测化合物在室温下一起温育1小时。加入衍生 自APP序列并含有合适的焚光基团-猝灭剂对的合成的肽底物，使其终浓 度为1-5 ]LiM,在适当的激发/发射波长下，采用微孔板荧光光度计在5-30 分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。以BACE-2活性的抑制百 分率作为待测化合物浓度的函数来计算ICso值。
实验3:人 組织蛋白酶D的抑制
在pH 3.0-5.0的甲酸钠或醋酸钠緩沖液中，将重组的组织蛋白酶D(其 在杆状病毒中表达为组织蛋白酶原D，釆用标准方法纯化并通过在pH 3.7 的曱酸钠緩冲液中温育而活化)与各种浓度的待测化合物于室温下温育1小 时。将Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 的合成肽底物加入， -使终浓度为l-5|nM，釆用4效孔板荧光光度计(325nm激 发，400nm发射)在5-30分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。 以组织蛋白酶D活性的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算ICso 值。实验4:抑制细胞释放淀粉样肽1-40
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样前体蛋白的基因转染。将该细胞以每孔 8000个细胞的密度涂布于96孔微量板中，并在含有10%FCS的DMEM 细胞培养基中培养24小时。将待测化合物以各种浓度加至细胞中，在实验 化合物存在下将该细胞培养24小时。收集上清液，采用三明治ELISA法 测定淀粉样肽1-40的浓度。以淀粉样肽释放的抑制百分率作为待测化合物 浓度的函数来计算化合物的效能。
在至少一种上述实验中，本发明物质在低于50 nM的浓度下显示活性。 具体而言，实施例7中所述的本发明物质在实验l中显示的ICso值为 0.04 ,。
由于本发明物质对蛋白酶的抑制特性，其可用于例如治疗或预防其中 P-淀粉样蛋白的产生或聚集起到作用的神经和血管病症、疾病或症状，例 如神经变性疾病、病症或症状，如阿尔茨海默病、唐氏综合征、记忆损害、 认知损害、痴呆、淀粉样神经病、脑部炎症、神经外伤、脑外伤、血管淀 粉样变性或具有淀粉样变性的脑出血，或由于BACE-2 (p-位点APP裂解 酶2)或组织蛋白酶D(其为胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和P-分泌酶的接近 的同系物)的抑制，以及BACE-2或组织蛋白酶D的表达与肿瘤细胞的致 癌能力和转移能力的相关性，此类抑制剂可以用于抑制与肿瘤细胞有关的 转移过程。
对于上述适应症，适宜的剂量将根据例如用作药物活性成分的化合物、 宿主、给药的模式、病症、疾病或症状的性质和严重性或所需的疗效而变 化。然而，通常在动物中获得满意效果的日剂量为约0.1至约100mg/kg动 物体重，优选约1至约50 mg/kg动物体重。在大型哺乳动物(例如人类)中， 推荐的施用本发明物质的日剂量范围约0.5至约2000mg，优选约2至约 200mg,例如以每天至多4次的分份剂量或者以緩释形式给药。
本发明物质可以通过任何常规途径给药，尤其是经胃肠给药(优选口 服，例如以片剂或胶嚢的形式)或胃肠外给药(例如以可注射的溶液或悬浮 液的形式)。
20根据前述，本发明在另一方面也涉及用作药物的本发明物质，例如用 于治疗或预防其中P-淀粉样蛋白的产生或聚集起到作用的神经或血管病 症、疾病或症状，或用于抑制与肺瘤细胞有关的转移过程。
另一方面，本发明涉及本发明物质用作药物中活性药用成分的用途， 例如，用于治疗或预防其中P-淀粉样蛋白的产生或聚集起到作用的神经或 血管病症、疾病或症状，或用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
另一方面，本发明涉及包含作为活性药用成分的本发明物质以及至少 一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。此类组合物可以根据常规方法，
例如通过将其组分混合来生产。单位剂型含有例如约0.1至约1000mg、优 选约1至约500mg的本发明物质。
本发明物质可以单独给药或者与至少一种其他活性药用成分联合应 用，所述的其他活性成分能够例如有效治疗或预防其中P-淀粉样蛋白的产 生或聚集起到作用的神经或血管病症、疾病或症状，或抑制与肺瘤细胞相 关的转移过程。所述药物组合可以是单位剂型的形式，每个单位剂型可以 含有预定剂量的至少两种活性成分以及至少一种可药用载体或稀释剂。或 者，药物组合可以是在一个包装中分别含有至少两种活性成分的形式，例 如，可以是适合于同时或分别施用至少两种活性成分的包装或给药装置， 其中这些活性成分单独配置。另一方面，本发明涉及所述的药物组合。
另一方面，本发明涉及本发明物质在制备药物中的用途，所述药物用 于治疗或预防其中p-淀粉样蛋白的产生或聚集起到作用的神经或血管病 症、疾病或症状，或用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
另一方面，本发明涉及在需要此类治疗的个体中治疗或预防其中p-淀 粉样蛋白的产生或聚集起到作用的神经或血管病症、疾病或症状或抑制与 肺瘤细胞有关的转移过程的方法，该方法包括向此类患者施用有效量的本 发明物质。
下列实施例用来阐述本发明，并不限制本发明的范围。
21实施例 缩写
AcCN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 7K溶液
b.p. 沸点
BINAP (±)-1，1，-联萘-2，2，-二基-双-(二苯基膦)
Boc 叔-丁氧基羰基
Cbz-Cl 氯曱酸千基酯
conc, 浓的
DBU 二氮杂双环十一碳烯
DCM 二氯曱烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二曱基氨基吡咬
DMF 二曱基曱酰胺
DMPU N，N，-二曱基亚丙基脲
DMSO 二甲基亚砜
EDC.HC1 l-乙基-3-3-(二曱基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
ES 电喷雾
Et20 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Grubbs II
催化剂 [1，3-二(2，4，6-三曱基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯代(苯基-
亚曱基)-(三环己基膦)4了
h 小时
iH-NMR 质子核》兹共振i脊
22HOBt羟基苯并三唑
HPLC高压液相色镨
LC液相色谱
U)A二异丙基酰胺锂
m.p.熔点
MeOH甲醇
min分钟
MS质谱
NH313.4N氨水溶液
PPTS吡咬餘;-对曱苯磺酸盐
Rf保留因子(薄层色镨)
rt室温
SK-CC02-A 2-(二甲基氨基)二茂铁-l-基-氯化钯(II)二降水片基膦复
合物
TBME ^又丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氬吹喃
实施例1: (10R,12S)-12-{(R)-2-1-(4-叔丁基-吡咬-2-基)-环丙基氨基1-1-羟基-乙基}-17-甲氧基甲基-10-甲基-2，13- 二氮杂-二环[13.3.1十九 -1(19)，15，17-三烯-14-酮
a) (lS,3R)-l-((S)-2-氯-l-羟基-乙基)-3-曱基-庚-6-烯基氨基盐酸盐
将709mg (2.3211111101)的[(18，3议)-1陽((8)-2画氯-1-羟基-乙基)-3-曱基-庚-6-烯基]-氨基曱酸4又丁基酯在5ml DCM中的溶液冷却至0°C，加入7.0ml 的5MHC1的Et20溶液(35mmo1)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发 溶剂，获得浅褐色粉末状的所需产物(566mg)，其不需进一步纯化即用于下 一步骤。
MS (LC/MS): 205.9 = [MH+。
23b) (3-[(lS，3R)-l-((S)-2-氯-l-羟基-乙基)-3-曱基-庚-6-烯基氨基曱酰 基-5-曱氧基曱基-苯基}-戊-4-烯基-氨基曱酸苄基酯
向用冰冷却的1.23g (3.2mmol)的3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-甲氧 基曱基-苯曱酸(A2)、 693mg(4.48mmol)的HOBt.H20、 0.559ml (3.2mmol) DIPEA和775mg (3.2mmol)的1(S)-(2-氯-l(S)-羟基-乙基)-3(R)-曱基-庚-6-烯基盐酸盐的 16ml DCM溶液中加入751mg (3.84mmol) EDC.HC1。混合 物在室温下搅拌17小时。冰浴冷却后加入10.5ml的l.OMHCl，分层。有 机相用1M碳酸氬钾和水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶色i脊 (曱苯/EtOH9 /"纯化，得到黄色固体的产物。
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.15 (d， 1H)， 7.66 (d， 2H)， 7.34 (s， 1H)， 7.32-7.21 (m, 4H)， 5.78-5.66 (m， 2H)， 5.37 (d, 1H)， 5.07 (s， 2H)， 4.97-4.80 (m， 4H)， 4.43 (s， 2H), 4.11-4.02 (m， 1H)， 3.69-3.59 (m， 4H)， 3.49-3.42 (m， 1H)， 3.29 (s, 3H)， 2.04-1.95 (m， 4H), 1.65-1.38 (m， 5H)， 1.35-1.17 (m, 3H), 0.83 (d， 3H)。
c) (￡/2)-(10议，128)-12-((8)-2-氯-1-羟基-乙基)-17-甲氧基曱基-lO-甲基 -14-氧代-2,13-二氮杂-二环[13.3.1]十九-1(19),6，15，17-四烯-2-曱酸苄基酯
于1小时内将1.18g (2.07mmol)的(3画[(lS，3R)國l國((S)-2-氯画l-羟基画乙 基)-3-曱基-庚-6-烯基氨基曱酰基]-5-甲氧基曱基-苯基}-戊-4-烯基-氨基甲酸 千基酯的10.4ml DCM溶液滴加到在回流下的88mg Grubbs II催化剂的 207ml DCM溶液中。混合物再回流30分钟，加入0.62ml的丁基乙烯基醚， 继续搅拌30分钟。混合物加载到硅胶柱上，色谱分离(DCM到DCM/MeOH 98/2)，获得褐色泡沫状的产物。
)H-匪R (橋MHz， d6画DMSO): 8.13 (d， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.52 (s， 1H), 7.45 (s， 1H), 7.35-7.27 (m, 5H)， 5.49-5.27 (m， 2H)， 5.19 (d， 1H)， 5.07 (d， 1H)， 4.42 (s， 2H)， 4.06-3.97 (m， 1H)， 3.92-3.81 (m， 1H)， 3.70-3.64 (m， 1H)， 3.63-3.54 (m， 1H), 3.50-3.44 (m， 1H)， 3.28 (s， 3H)， 2.12-1.89 (m， 4H), 1.71-1.38 (m， 5H)， 1.34-1.19 (m， 3H), 0.74 (d, 3H)。d) (10议，128)-12-((8)-2-氯-1-羟基-乙基)-17-甲氧基甲基-lO-甲基-2，13-二氮杂-二环[13.3.11十九-l(19)，15，17-三烯-14-酮
在330mg的10。/。Pd/C存在下，在氳气气氛中，将895mg (1.65mmo1) (E/Z)-(10R，12S)-12-((S)-2-氯-l-羟基-乙基)-17-曱氧基曱基-10-曱基-14-氧代 -2,13-二氮杂-二环[13.3.11十九-1(19)，6，15，17-四烯-2-甲酸千基酯的16.5ml EtOH溶液在室温下搅拌4小时。滤出催化剂，蒸发滤液。残余物溶于50ml EtOH/DCM (90/10)中，在330mg的10%Pd/C存在下，在氢气气氛中，室 温下搅拌3小时。滤出催化剂，蒸发滤液。残余物用硅胶色镨(DCM/MeOH 99/1到98/2)纯化，获得灰色固体状的标题化合物。
iH画NMR (400 MHz, d6画DMSO): 7.99 (d， 1H)， 6.80 (s， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 5.97-5.卯(m, 1H)， 5.35 (d， 1H)， 4.28 (s, 2H)， 4.03-3.94 (m， 1H)， 3.64-3.59 (m， 1H)， 3.58-3.51 (m， 1H)， 3.49-3.40 (m， 2H)， 3.26 (s， 3H)， 2.93-2.82 (m， 1H)， 1.71-1.60 (m, 2H)， 1.58-1.17 (m， 12H), 1.02-0.93 (m， 1H)， 0.83 (d， 3H)。
e) (10R，12S)-17-曱氧基曱基-lO-甲基-12-(S)-环氧乙基-2，13-二氮杂-二 环[13.3.1]十九-1(19)，15,17-三烯-14-酮
于0。C下向323mg (0.78mmol)的(10R,12S)-12-((S)-2-氯-l-羟基-乙 基)-17-甲氧基甲基-10-曱基-2，13-二氮杂-二环[13.3.1]十九-l(19)，15，17-三烯 -14-酮的1.6ml THF溶液中滴加1.6ml 1M氢氧化钠水溶液，将反应混合物 在0。C下搅拌2小时。加入15.7ml半饱和的氯化铵水溶液，混合物用DCM 萃取。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发获得无色固体的产物。
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.09 (d， 1H)， 6.79 (br s， 2H)， 6.62 (s， 1H)， 5.99-5.92 (m， 1H)， 4.28 (s, 2H)， 3.89-3.80 (m， 1H)， 3.51-3.40 (m， 1H)， 3.25 (s， 3H)， 2.94-2.84 (m， 2H), 2.72-2.68 (m， 1H), 2.67-2.62 (m， 1H)， 1.89-1.79 (m， 1H)， 1.71-1.09 (m， 13H)， 1.03-0.92 (m， 1H)， 0.83 (d， 3H)。
f) (10R，12S)-12-((R)-2-[l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基-l-羟基-乙 基}-17-曱氧基曱基-10-甲基-2，13-二氮杂-二环[13.3.1十九-1(19)，15,17-三烯 -14-酉同将79mg (0.2mmol) (10R，12S)-17-甲氧基甲基-10-曱基-12-(S)-环氧乙基 画2,13-二氮杂-二环[13.3.1十九-1(19)，15，17-三烯-14-酮和145mg (0.76mmo1) 1_(4-叔丁基-吡淀-2-基)-环丙基胺在0.66ml DCM和O.lml DMF中的溶液加 热至80。C。 DCM蒸发后，继续搅拌8小时。将反应混合物溶于MeOH中， 通过制备型HPLC纯化(Xterra RP18, 19x150 mm, 5|iim， 10-100%AcCN (20min)， 25ml/min)。粗产物接着用制备型硅胶薄层色谱(DCM/MeOH 90/10)纯化，得到无色固体。
iH画NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.27 (d， 1H)， 7.91 (d， 1H)， 7.66 (s， 1H), 7.06 (dd， 1H), 6.79 (s， 1H)， 6.75 (s， 1H)， 6.60 (s， 1H)， 5.93-5.87 (m， 1H), 4.75 (d， 1H)， 4.26 (s， 2H)， 3.99-3.卯(m， 1H)， 3.52-3.40 (m， 2H), 3.25 (s, 3H)， 2.91-2.81 (m， 1H)， 2.68-2.52 (m, 2H)， 1.71-1.60 (m， 2H)， 1.58-1.11 (m， 15H)， 1.22 (s, 9H)， 1.01-0.卯(m， 3H)， 0.82 (d， 3H)。
实施例la: (10R,12S)-12-((R)-2-(l-[5-(2，2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-基陽 环丙基氨基}-1-羟基-乙基)-17-曱氧基曱基-lO-曱基-2，13-二氮杂-二环 [13.3.1十九-1(19)，15，17-三烯-14-酮
标题化合物按实施例1类似地制备，在步骤f)中釆用1-[5-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-3-基卜环丙基胺(结构单元C5)替换l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环 丙基胺(结构单元Cl)。
'H-NMR (400 MHz， d6誦DMSO): 7.92 (d， 1H)， 6.80 (br s， 2H)， 6.61 (s， 1H)， 6.14 (s， 1H)， 5.91 (dd， 1H)， 4.51 (d， 1H)， 4.28 (s， 2H)， 3.97-3.88 (m， 1H)， 3.51-3.41 (m， 1H)， 3.38-3.33 (m， 1H)， 3.27 (s， 3H)， 2.91-2.81 (m， 1H)， 2.77-2.69 (m， 1H), 2.66-2.55 (m， 2H)， 2.54 (s， 2H)， 1.68-1.59 (m， 2H)， 1.56-1.15 (m， 12H)， 1.07-0.89 (m， 5H)， 0.87 (s， 9H)， 0.81 (d， 3H)。.
实施例2: (10议,128)-12-{(10-2-1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基1-1-羟基-乙基}-10-曱基-17-噁唑-2-基-2,13- 二氮杂-二环[13.3.1十九 -1(19)，15，17-三烯-14-酮标题化合物根据实施例1所迷相似的制备，在步骤b)采用3-(千氧羰基 -戊-4-烯基-氨基)-5-噁唑-2-基-苯曱酸(结构单元A3)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-甲氧基曱基-苯曱酸(结构单元A2)。
iH-醒R (400 MHz， d6-DMSO): 8.26 (d， 1H)， 8.16 (s， 1H)， 8.08 (d， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7,30 (s， 1H)， 7.04 (dd， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 6.32-6.25 (m, 1H)， 4.79 (d， 1H)， 4.02-3.92 (m, 1H), 3.58-3.42 (m， 2H)， 2.97-2.86 (m， 1H)， 2.70-2.53 (m， 2H), 1.75-1.61 (m， 2H)， 1.59-1.11 (m， 15H), 1.18 (s， 9H)， 1.04-0.91 (m， 3H)， 0.84 (d， 3H)。
实施例3: (1011，128)-12-{(10-2-1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基1-1-羟基-乙基}-10-甲基-17-噁唑-2-基-2-氧杂-13-氮杂-二环[13.3.1十九 -1(19),15，17-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例1所述相似的制备，在步骤b)釆用3-喁唑-2-基_5_戊_4_烯氧基_苯曱酸(结构单元A4)代替3-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨
基)-5-曱氧基曱基-苯甲酸(结构单元A2)。
，H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d， 1H)， 8.24 (s, 1H)， 8.22 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.04 (dd， 1H)， 4.87 (d， 1H)， 4.64-4.54 (m， 1H), 4.14 3.93 (m， 3H)， 3.52-3.45 (m, 1H), 2.71-2.53 (m， 2H)， 1.85-1.65 (m， 2H)， 1.60-1.11 (m， 15H), 1.17 (s， 9H)， 1.04-0.92 (m， 3H)， 0.84 (d， 3H)。
实施例4: (10R，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l-幾基 -乙基}-10-曱基-14-氧代-2，13-二氮杂-二环[13.3.11十九-1(18)，15(19)，16-三烯 -17-甲酸二甲基酰胺
标题化合物根据实施例1所述相似的制备，在步骤b)中釆用5-(千氧羰 基-戊-4-烯基-氨基)-N,N-二曱基-间苯二曱酸(结构单元A5)代替3-(苄氧羰 基-戊-4-烯基-氨基)-5-曱氧基甲基-苯甲酸(结构单元A2),在步骤f)中采用 l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺(结构单元C3)代替l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环
27丙基胺(结构单元Cl)。
iH-匪R (400 MHz， d6画DMSO): 7.98 (d， 1H), 7.29 (s， 1H)， 7.15-7.11 (m， 2H)， 7.01-6.90 (m, 1H)， 6.88 (s, 1H)， 6.74 (s， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.12-6.06 (m， 1H), 4.63-4.55 (m， 1H), 3.96-3.87 (m， 1H)， 3.55-3.34 (m， 3H)， 2.95 (br s， 3H)， 2.89 (br s， 3H), 2.48-2.43 (m, 1H)， 1.68-1.18 (m， 16H)， 1.24 (s, 9H)， 1.01-0.83 (m， 4H)， 0.81 (d， 3H)。
实施例4a: (10R,12S)-12-((R)-2-[l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨 基羟基-乙基}-10-甲基-14-氧代-2,13- 二氮杂-二环[13.3.1十九 -1(18)，15(19)，16-三烯-17-甲酸二曱基酰胺
标题化合物根据实施例1所述相似的制备，在步骤b)中采用5-(千氧羰 基-戊-4-烯基-氨基)-N，N-二曱基-间苯二甲酸(结构单元A5)代替3-(苄氧羰 基-戊-4-烯基-氨基)-5-曱氧基甲基-苯曱酸(结构单元A2)。
^-匪R (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d， 1H), 8.02 (d， 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.05 (dd, 1H)， 6.91 (s, 1H)， 6.74 (s, 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.11-6.06 (m， 1H)， 4.83-4.75 (m， 1H), 4.00-3.91 (m， 1H), 3.54-3.41 (m， 3H)， 2.94 (br s， 3H)， 2.88 (br s, 3H)， 2.66-2.61 (m， 1H)， 2.58-2.52 (m， 1H)， 1.72-1.11 (m， 16H)， 1.22 (s， 9H), 1.02-0.89 (m， 4H)， 0.82 (d， 3H)。
实施例5: (10R，12S)-12-((R)-2-[l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基卜l-幾基-乙基}-10-甲基-14-氧代-2-氧代-13-氮杂-二环[13.3.1十九 -1(18)，15(19)，16-三烯-17-曱酸二曱基酰胺
标题化合物根据实施例l相似的制备，在步骤b)中采用1\,1\-二甲基-5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸(结构单元A6)代替3-(爷氧羰基-戊-4-烯基-氨 基)-5-甲氧基曱基-苯甲酸(结构单元A2)。
iH-NMR (400 MHz, d6画DMSO): 8.25 (d， 1H)， 8.16 (d， 1H)， 7.65 (s， 1H) 7.39 (s， 1H), 7.17 (s， 1H), 7.04 (dd， 1H)， 6.93 (s， 1H)， 4.84 (d， 1H)， 4.59-4.49 (m， 1H)， 4.08-3.91 (m， 2H)， 3.50-3.43 (m， 1H), 2.95 (s， 3H)， 2.85 (s， 3H)，2.67-2.51 (m， 2H)， 1.82-1.63 (m, 2H)， 1.57-1.11 (m， 15H), 1.20 (s， 9H)， 1.02-0.90 (m， 3H)， 0.82 (d, 3H)。
实施例5a: (10R，12S)-12-((R)-2-[l-(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基氨基-l画羟 基-乙基}-10-曱基-14-氧代-2-氧杂-13-氮杂-二环[13.3.1]十九 -1(18)，15(19)，16-三烯-17-曱酸二曱基酰胺
标题化合物根据实施例l相似的制备,在步骤b)中采用N，N-二甲基-5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸(结构单元A6)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨 基)-5-甲氧基曱基-苯曱酸(结构单元A2)，在步骤f)中采用1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺(结构单元C4)代替l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺(结构单 元Cl)。
)H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.46-8.43 (m， 2H)， 8.17 (d， 1H)， 7.91-7.89 (m， 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.19 (s， 1H)， 6.95-6.93 (m， 1H)， 4.71 (d， 1H)， 4.57-4.49 (m， 1H)， 4.09-3.91 (m， 2H)， 3.43-3.37 (m， 1H)， 2.97 (s， 3H)， 2.88 (s， 3H)， 2.71-2.66 (m， 1H)， 1.82-1.73 (m， 2H), 1.69-1.18 (m， 15H), 1.07-0.93 (m， 4H), 0.83 (d， 3H)。
实施例6: (10议，128)-17-氯-12-{(11)-1-羟基-2-[1-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基氨基1-乙基}-10-甲基-2-氧杂-13,18- 二氮杂-二环[13.3.1]十九 -1(18)，15(19)，16-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例1相似的制备，在步骤b)中采用2-氯-6-戊-4-烯氧基-异烟酸(结构单元A7)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-甲氧基甲 基-苯曱酸(结构单元A2)，在步骤f)中采用l-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基 胺(结构单元C2)代替l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺(结构单元Cl)。
^-NMR (400 MHz， d6画DMSO): 8.46 (d， 1H)， 8.26 (d, 1H)， 7.47 (s, 1H) 7.18 (s, 1H), 7.17 (s， 1H), 6.96 (dd， 1H)， 4.88 (d， 1H), 4.57-4.49 (m， 1H)， 4.26-4.16 (m， 1H), 4.01-3.93 (m， 1H)， 3.51-3.44 (m， 1H)， 2.84-2.76 (m， 1H)， 2.65-2.52 (m， 2H)， 1.77-1.11 (m, 16H)， 1.14 (d， 6H)， 1.02-0.93 (m, 4H)， 0.83
29(d, 3H)。
实施例7: aOR,12S)-12-KR)-2-『l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基l-l-羟基-乙基}-17-曱氧基-10-甲基-2，13-二氮杂-二环[13.3.1]十九-1(19)，15，17画 三烯-14-酮
标题化合物根据实施例1相似的制备，在步骤b)中釆用3-曱氧基-5-戊-4-烯基氨基-苯曱酸(结构单元A8)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-曱氧基曱基-苯甲酸(结构单元A2)。
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.27 (d， 1H)， 7.89 (d， 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7.06 (dd, 1H), 6.52 (s， 1H)， 6.38 (s， 1H)， 5.89-5.82 (m， 1H)， 4.79-4.74 (m， 1H)， 3.98-3.89 (m， 1H)， 3.65 (s， 3H)， 3.51-3.40 (m， 2H)， 2.90-2.77 (m， 1H)， 2.68-2.53 (m， 2H), 1.71-1.59 (m, 2H)， 1.56-1.11 (m， 15H), 1.23 (s, 9H)， 1.02-0.89 (m， 3H)， 0.82 (d， 3H)。
实施例8: (10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-l-羟基-乙基}-17-曱氧基曱基-lO-甲基-7-氧杂-2,13-二氮杂-二环[13.3.1]十九 -1(18),15(19)，16-三烯-14-酮
a) ((1S，3S)-5-烯丙基氧基-3-甲基-l-(S)-环氧乙基-戊基)-氨基甲酸叔丁
酯
向用冰预冷的3.71g (1111111101)的[(18，38)-5-烯丙基氧基-1-((8)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-甲基-戊基-氨基甲酸叔丁基酉旨(结构单元Bl)的22mlTHF溶 液中滴加22ml 1M氢氧化钠水溶液(22mmo1),溶液变混浊。加入llml MeOH后，将透明的反应混合物在0°C下搅拌2.5小时。混合物用220ml 半饱和的氯化铵水溶液稀释，蒸发有机溶剂，残余溶液用DCM萃取。合 并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。产物为褐色油状物，其不经进 一步纯化即用于下一步骤。
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO， 100。C): 6.27 (d, 1H), 5.92-5.82 (m， 1H) 5.24-5.07 (m, 2H)， 3.卯(d， 2H)， 3.42 (t， 2H)， 3.34-3.27 (m, 1H)， 2.81-2.78 (m，1H)， 2.64-2.61 (m， 1H), 2.57-2.55 (m， 1H)， 1.71-1.61 (m， 1H)， 1.59-1.51 (m， 2H)， 1.44-1.26 (m， 2H)， 1.39 (s， 9H)， 0.86 (d， 3H)。
b) ((18，38)-5-烯丙基氧基-1-{(11)-2-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-1-羟基-乙基}-3-甲基-戊基)-氨基曱酸叔丁基酯
向1.65g (5.5mmol)的((lS,3S)-5-烯丙基氧基-3-曱基-l-(S)-环氧乙基-戊 基)-氨基曱酸叔丁基酯的27.5ml EtOH溶液中加入1.46g (7.72mmol)的 l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺(结构单元C3),加热混合物至50。C持续44小 时。蒸发溶剂，残余物通过两步连续的硅胶色i脊纯化(环己烷/EtOAc 60/40)， 获得浅褐色油状的标题化合物。
化匪R (400 MHz， d6漏DMSO): 7.32 (br s， 1H)， 7.17-7.15 (m， 2H)， 7.02-6.99 (m， 1H)， 6.41 (d， 1H)， 5.卯-5.80 (m， 1H)， 5.23-5.08 (m， 2H)， 4.48 (d, 1H)， 3.88 (d， 2H), 3.39-3.33 (m， 2H)， 3.27-3.21 (m， 2H), 2.40-2.32 (m, 2H)， 1.56-1.23 (m， 6H)， 1.33 (s， 9H)， 1.28 (s， 9H)， 0.92-0.81 (m， 4H)， 0.79 (d， 3H)。
c) ((2R,3S，5S)-7-烯丙基氧基-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-5-曱基-庚 基)-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基]-氨基曱酸节基酯
向886mg (1.8111111101)的((18，38)-5-烯丙基氧基-1-{(10-2-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l-羟基-乙基)-3-曱基-戊基)-氨基曱酸叔丁基酯的14.5ml DCM溶液中加入0.295ml (1.99mmol)氯甲酸节基酯，将混合物搅拌2小 时。随后每30分钟加入0.054ml (0.38mmol)氯曱酸苄基酯(3次)。最后一 次添加后30分钟将反应混合物冷却至0。C,加入22ml 2M的氨水溶液， 分层，水相用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。 残余物通过硅胶色镨纯化(环己烷/EtOAc 90/10到80/20),获得无色油状的 标题化合物。
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO， 121。C): 7.30-7.19 (m， 5H)， 7.17-7.11 (m， 3H)， 6.87-6.83 (m， 1H)， 5.91-5.82 (m， 2H)， 5.24-5.03 (m， 3H)， 4.29 (d， 1H)， 3.89 (d, 2H)， 3.74-3.67 (m， 1H)， 3.63-3.57 (m, 1H)， 3.44-3.39 (m， 3H)， 3.22-3.15 (m， 2H)， 1.77-1.69 (m， 1H)， 1.65-1.13 (m， 7H)， 1.37 (s, 9H)， 1.24 (s， 9H)， 1.11-1.03 (m, 1H), 0.86 (d， 3H)。d) ((2R，3S，5S)-7-烯丙基氧基-3-氨基-2-羟基-5-曱基-庚基)-[l-(3-叔丁基 -苯基)-环丙基]-氨基曱酸千基酯盐酸盐
向用冰预冷的2.05g (3.29mmol)的((2R，3S，5S)-7-烯丙基氧基-3-叔丁氧 基羰基氨基-2-羟基-5-甲基-庚基)-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基-氨基曱酸苄 基酯的25ml DCM溶液中加入4.75ml (33.7mmol) 7.1M HC1的Et20溶液， 将混合物搅拌4小时，同时使之加温至室温。蒸发溶剂获得微黄色泡沫状 的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
iH-NMR (400 MHz, d6画DMSO， 121。C): 7.69 (br s， 3H)， 7.29-7.11 (m， 8H)， 6.91-6.88 (m， 1H)， 5.93-5.82 (m， 1H)， 5.25-5.02 (m， 4H)， 4.10-4.05 (m， 1H)， 3.91 (d， 2H)， 3.61 (d， 1H), 3.43 (t， 2H)， 3.29-3.24 (m， 1H), 3.18-3.14 (m， 1H), 1.79-1.67 (m， 2H)， 1.64-1.20 (m， 6H)， 1.24 (s, 9H), 1.12-1.06 (m， 1H)， 0.87 (d， 3H)。
e) 烯丙基-(3-[lS,3S)-5-烯丙基氧基-l-((R)-2-(节氧羰基-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基-氨基}-1-羟基-乙基)-3-曱基-戊基氨基曱酰基卜5-甲氧基曱基-苯基}-氨基甲酸苄基酯
向用冰预冷的587mg (1.05mmol)的((2R，3S，5S)-7-烯丙基氧基-3-氨基 -2-羟基-5-甲基-庚基)-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基-氨基甲酸爷基酯盐酸盐、 410mg(1.15mmo1)的3-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-曱氧基曱基-苯曱酸 (A2)和227mg(1.47mmol)的HOBt.H20在6ml DCM的溶液中加入0.183ml (1.05mmol) DIPEA和246mg (1.26mmol) EDC.HC1,室温下搅拌混合物17 小时。反应混合物用lmlEtOH稀释，用1M碳酸氢钾水溶液、0.5M盐酸 水溶液和半饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，残余 物用硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc95/5到55/45)，获得孩支黄色树脂状产物。
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO， 1210C): 7.67 (d， 1H), 7.61 (d， 2H)， 7.31-7.18 (m, IIH)， 7.14-7.09 (m， 3H)， 6.84 (m， 1H), 5.91-5.77 (m， 2H)， 5.18-5.02 (m， 8H)， 4.47 (d， 1H)， 4.42 (s， 2H)， 4.29 (d, 2H)， 4.07-3.99 (m， 1H), 3.89-3.84 (m， 3H)， 3.68-3.63 (m, 1H)， 3.41 (t， 2H)， 3.31 (s, 3H)， 3.28-3.22 (m, 1H)， 1.77-1.72 (m， 1H), 1.69-1.35 (m， 6H), 1.29-1.17 (m， 1H)， 1.20 (s， 9H)，
321.09-1.03 (m， 1H)， 0.88 (d， 3H)。
f) (E/Z)-(10S，12S)-12-((R)-2-(苄氧羰基-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基I-氨 基}-1-羟基-乙基)-17-曱氧基甲基-10-曱基-14-氧代-7-氧杂-2，13-二氮杂画二 环[13.3.1十九-l(19)，4，15，17-四烯-2-甲酸千基酯
将774mg (1.0mmol)的烯丙基-(3-[lS，3S)-5-烯丙基氧基-l-((R)-2-(千氧 羰基-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基卜氨基}-1-羟基-乙基)-3-曱基-戊基氨基甲酰 基-5-曱氧基甲基-苯基}-氨基甲酸苄基酯的10ml DCM溶液在30分钟内滴 加到回流条件下的42mg [1，3-二-(2，4，6-三曱基苯基)-2-咪唑烷亚基)-二氯代 (苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](Grubbs II催化剂)的80ml DCM溶液中。 通过TLC控制反应，LCMS显示无原料剩余，将丁基乙烯基醚加入，持 续搅拌30分钟。反应混合物蒸发至体积为10ml，加载到硅胶柱上，色谱 分离(环己烷/EtOAc 80/20到40/60)，获得无色泡沫状的产物。
MS (ES+): 832.5 = [M+H+
g) (10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l-羟基-乙 基}-17-曱氧基甲基-10-曱基，7-氧杂-2，13- 二氮杂-二环[13.3.1]十九 画l(18),15(19)，16-三烯-14-酮
向458mg (0.55mmol)的(E/Z)-(10S，12S)-12-((R)-2-(节氧羰基-[l-(3画叔 丁基-苯基)-环丙基卜氨基}-1-羟基-乙基)-17-甲氧基甲基-10-甲基-14-氧代-7-氧杂-2，13-二氮杂-二环[13.3.1]十九-1(19)，4，15，17-四烯-2-甲酸千基酯的 10ml MeOH溶液中加入0.5ml 13.4N氨水和300mg的拉尼镍，将所述反应 混合物在氢气气氛下搅拌23小时。滤除催化剂，蒸发有机溶剂，用13.4N 氨水碱化水相，用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发。由于 反应未完全，将残余物溶于100ml MeOH，加入15ml 13.4N氨水溶液和 500mg的拉尼镍，将混合物在氢气气氛下搅拌1.75小时。按第一次氢化所 述进行后处理之后，将残余物用硅胶色谱纯化(EtOAc到EtOAc/EtOH 95/5),获得无色泡沫状的产物。
化匪R (400 MHz, d6-固SO): 7.81 (d， 1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.19-7.11 (m, 2H)， 7.01 (d， 1H)， 6.73 (d， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 5.95 (t， 1H)， 4.54 (d， 1H)，4.27 (s， 2H)， 3.95-3.87 (m， 1H)， 3.59-3.24 (m， 9H)， 3.26 (s， 3H)， 2.94-2.84 (m， 1H), 1.93-1.72 (m， 2H), 1.71-1.59 (m, 2H)， 1.49-1.21 (m， 5H), 1.25 (s, 9H)， 0.98-0.87 (m， 3H), 0.85-0.78 (m， 1H)， 0.80 (d， 3H)。
实施例9: (108，128)-12-{(11)-2-[1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基誦1-羟基-乙基}-17-曱氧基甲基-10-曱基-7-氧杂-2,13-二氮杂-二环[13.3.1十九 -1(18),15(19)，16-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例8类似的制备，在步骤b)中采用1-(4-叔丁基-吡咬-2-基)-环丙基胺(结构单元Cl)代替l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺(结构 单元C3),在步骤g中，在乙醇中用拉尼镍将双键氢化，随后用10%的Pd-C 的乙醇溶液除去Cbz。
力-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 8.27 (d， 1H)， 7.85 (d， 1H)， 7.67 (br s， 1H)， 7.06 (dd， 1H)， 6.76 (s， 1H), 6.71 (s， 1H)， 6.58 (s， 1H), 5.95 (t， 1H), 4.73 (d， 1H)， 4.26 (s， 2H)， 3.98-3.90 (m， 1H)， 3.60-3.50 (m， 2H)， 3.47-3.28 (m， 4H), 3.25 (s， 3H)， 2.94-2.85 (m， 1H)， 2.69-2.55 (m， 2H)， 1.93-1.60 (m, 4H)， 1.50-1.12 (m， 8H)， 1.23 (s， 9H)， 1.00-0.89 (m， 2H)， 0.81 (d， 3H)。
实施例10: (10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l-羟 基-乙基}-17-曱氧基甲基-10-甲基-7-氧杂-2，13，18-三氮杂-二环[13.3.11十九 國l(18)，15(19)，16-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例8类似的制备，在步骤e)中釆用2-烯丙基氨基 -6-曱氧基曱基-异烟酸(结构单元A10)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-曱氧基甲基-苯曱酸(结构单元A2)，在步骤g中，在乙醇中用拉尼镍氢化双 键，随后用10%的Pd-C的乙醇溶液去除Cbz。
^画NMR (400 MHz， d6-DMSO， 120。C): 7.57 (d， 1H)， 7.36-7.33 (m， 1H). 7,17-7.14 (m， 2H), 7.07-7.03 (m, 1H)， 6.70 (s， 1H)， 6.53 (s， 1H)， 6.19-6.15 (m， 1H)， 4.27 (s， 2H)， 4.07-4.03 (m, 1H)， 3.97-3.卯(m， 1H)， 3.57-3.50 (m， 2H)， 3.47-3.33 (m， 3H)， 3.36 (s, 3H), 3.11-3.02 (m， 1H)， 2.63-2.52 (m， 2H)，
3426 (m， 8H)， 1.29 (s， 9H)， 0.99-0.86 (m， 4H)， 0.84 (d，3H)。
实施例11: (10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l-羟基-乙基}-10，17- 二曱基-7-氧杂-2,13,18-三氮杂-二环[13.3.1十九-1(18)，15(19)，16-三烯-14-酮
a) (10S，12S)-2-乙酰基-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-l-羟基-乙基}-10，17- 二甲基-7-氧杂-2,13,18-三氮杂-二环[13.3.1十九-1(18)，15(19)，16-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例8类似的制备，在步骤e)中采用2-(乙酰基-烯丙基-氨基)-6-甲基-异烟酸(结构单元A9)代替3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-甲氧基甲基-苯曱酸(结构单元A2)，在步骤g)中用拉尼镍在乙醇中氢]匕双键和去除Cbz。
H-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 8.26 (d， 1H)， 7.38 (s， 1H)， 7.35-7.31(m， 2H), 7.18-7.12 (m， 2H)， 7.00-6.97 (m， 1H)， 4.70 (d， 1H)， 3.97-3.85 (m，2H)， 3.50-3.37 (m， 4H)， 3.30-3.24 (m， 2H)， 2.60-2.54 (m， 1H)， 2.48-2.41 (m，1H)， 1.98 (s， 3H), 1.71-1.63 (m, 2H)， 1.61-1.29 (m， 8H)， 1.23 (s， 9H)，0.96-0.79 (m， 4H)， 0.77 (d， 3H)。
b) (10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基H-羟基-乙基}-10，17-二曱基-7-氧杂-2，13，18-三氮杂-二环[13.3.1十九-1(18)，15(19)，16-三烯-14-酮
向69mg (0.12mmol)的(10S，12S)-2-乙酰基-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基1-1-羟基-乙基}-10,17-二甲基-7-氧杂-2，13，18-三氮杂-二环[13.3.1]十九-1(18),15(19)，16-三烯-14-酮的5mlEtOH溶液中加入0.6ml2M氢氧化钠水溶液，搅拌混合物，加热至60。C、 2小时。反应混合物用30ml水稀释，DCM萃取，有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过制备型硅胶薄层色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 90/9/1)获得无色树脂状物。
'H-NMR (400 MHz， d6画DMSO， 120。C): 7.49 (d， 1H)， 7.36-7.33 (m， 1H)
357.17-7.13 (m, 2H)， 7.07-7.03 (m, 1H)， 6.49 (s， 1H)， 6.42 (s， 1H)， 6.07-6.02 (m，1H)， 4.07-4.02 (m， 1H)， 3.96-3.87 (m， 1H)， 3.56-3.29 (m， 5H)， 3.10-2.99 (m，1H)， 2.62-2.52 (m， 2H)， 2.26 (s， 3H)， 1.85-1.70 (m， 2H)， 1.68-1.23 (m， 8H)，1.29 (s， 9H)， 0.99-0.85 (m， 4H)， 0.83 (d， 3H)。
实施例12: (10S,12S)-12-((R)-2-[l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基小羟基-乙基)-K)，17-二甲基-7-氧杂-2，13，18-三氮杂-二环[13.3.1十九-1(19)，15，17-三烯-14-酮
标题化合物根据实施例ll类似的制备，在步骤b)中采用1-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺(结构单元Cl)代替l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺(结构单元C3)，按实施例8)的合成方法在步骤g)中用拉尼镍在乙醇中氢化双键和去除Cbz。
iH-NMR (400 MHz, d6画DMSO): 8.28 (d， 1H), 8,05 (d， 1H)， 7.65 (d，1H), 7.07 (dd, 1H) 6.62-6.57 (m， 1H)， 6.47 (s， 1H)， 6.45 (s， 1H)， 4.78 (d， 1H),3.95-3.88 (m， 1H)， 3.60-3.50 (m， 2H)， 3.46-3.34 (m, 3H)， 2.99-2.88 (m， 1H)，2.69-2,52 (m， 3H)， 2.23 (s， 3H)， 1.84-1.58 (m， 4H)， 1.49-1.13 (m， 7H)， 1.23 (s，9H)， 1.01-0.92 (m， 2H)， 0.81 (d， 3H)。
实施例13: (E/Z)-(10S，12S)-12-((R)-2-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-1-羟基-乙基}-17-甲氧基曱基-10-甲基-7-氧杂-2，13-二氮杂-二环[13.3.11十九-l(18),4，15(19)，16-四烯-14画酮
向250mg (0.3mmol)的(E/Z)画(10S，12S)-12画((R)-2-(节氧羰基國[l-(3曙叔丁基-苯基)-环丙基-氨基}-1-羟基-乙基)-17-曱氧基曱基-10-曱基-14-氧代-7-氧杂-2，13-二氮杂-二环[13.3.1十九-1(19)，4，15，17-四烯-2-甲酸节基酯的5mlDCM溶液中加入0.88ml(6.0mmol)碘代三甲基硅烷，反应混合物搅拌10分钟，再过30分钟后加入3mlMeOH。加入13.4N氨水溶液和水后，混合物用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于甲醇，通过制备型HPLC纯化(Xterra RP18， 19x150 mm， 5 |iim, 10-100%AcCN(20 min)， 25ml/min)，获得无色固体。
^-匪R (400 MHz， d6曙DMSO): 7.70 (d， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.15-7.11(m， 2H)， 7.02-6.99 (m, 1H)， 6.89 (s， 1H)， 6.80 (s， 1H)， 6.67 (s, 1H)， 6.16 (t，1H), 6.05-5.97 (m， 1H)， 5.49-5.41 (m， 1H), 4.62 (d， 1H), 4.29 (s， 2H)，3.95-3.79 (m, 3H)， 3.78-3.69 (m， 2H)， 3.53-3.38 (m， 2H)， 3.26 (s， 3H)，2.48-2.42 (m， 2H)， 1.58-1.20 (m, 5H)， 1.23 (s， 9H)， 0.94-0.77 (m, 4H)， 0.82 (d，3H)。
实施例13a: (E/Z)-(10S，12S)-12-((R)-2-[l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基]-1-羟基-乙基}-17-曱氧基曱基-10-曱基-7-氧杂-2，13-二氮杂-二环[13.3.1十九-1(18),4，15(19)，16-四烯-14-酮
标题化合物根据实施例9类似的制备，在步骤g)中采用实施例13中所述条件，随后用制备型薄层色i瞽纯化(DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1)。
!H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.27 (d， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.15 (d， 1H),7.05 (d， 1H)， 6.91 (s， 1H)， 6.80 (s， 1H)， 6.71 (s， 1H)， 5.93-5.84 (m, 1H)，5.76-5.72 (m,lH)， 5.59-5.52 (m， 1H)， 4.30 (s， 2H)， 4.15-3.77 (m, 4H)，3.61-3.46 (m, 4H)， 3.38-3.33 (m, 2H)， 3.30 (s， 3H)， 2.74-2.64 (m， 2H)，1.65-1.11 (m， 7H)， 1.28 (s, 9H)， 1.02-0.95 (m， 2H)， 0.87 (d， 3H)。
结构单元Al: 3-(烯丙基-千氧羰基-氨基)-5-甲氧基甲基-苯甲酸a) 3-羟基曱基-5-硝基-苯甲酸甲酯
将5-硝基间苯二甲酸单曱酯(22.5g， lOOmmol， 1当量)和三乙胺(16.7ml，120mmo1, 1.2当量)溶于THF(200ml)中，在0。C下搅拌。在30分钟内加入氯曱酸异丙酯的甲苯溶液(140ml， 1N在甲苯中的溶液，140mmo1， 1.4当量)。于0。C下搅拌90分钟后，将反应混合物倒入冰和0.1M的盐酸水溶液中，随后用TBME稀释。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于300mlTHF中，室温下搅拌。将硼氢化钠(12.5g， 330mmo1， 3.3当量)溶于100ml水水中，在15分钟内加入。室温下搅拌反应物1小时，随
37后混合物用TBME和水稀释。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得产物。
1H画匪R (400 MHz， CDC13): 8.80 (s， 1H)， 8.48 (s， 1H)， 8.39 (s, 1H)，4.93 (s， 2H)， 4.01 (s， 3H)。
b) 3-曱氧基甲基-5-硝基-苯曱酸曱酯
将3-羟基甲基-5-硝基-苯甲酸曱酯(8.0g， 37.9mmo1， 1当量)溶于80mlDMF中。在0。C下加入氢化钠(2.15 g， 49.3mmo1， 1.3当量)。室温下搅拌该混悬液30分钟，随后加入碘甲烷(4,57ml， 49.3mmo1， 1.3当量)。室温下搅拌反应物3小时，随后加入1M的HC1和TBME猝灭反应。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用柱色语纯化(采用比例为1: 3的EtOAc/己烷)获得产物。
1H-醒R (400 MHz， CDC13): 8.80 (s， 1H)， 8.43 (s, 1H)， 8.38 (s， 1H)，4.61 (s， 2H)， 4.00 (s， 3H), 3.52 (s, 3H)。
c) 3-节氧羰基氨基-5-曱氧基甲基-苯曱酸甲酯
将3-曱氧基甲基-5-硝基-苯甲酸曱酯(3.80g, 16.9mmo1， 1当量)溶于EtOH(80ml)中。加入二水合二氯化锡(1.58g，7mmo1，7当量)，反应物加热至75。C、 90分钟，将反应混合物用EtOAc和碳酸氢钠水溶液稀释，分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得残余物。将粗产物溶于THF中，向反应混合物中加入CbzCl (0.4ml， 1.30mmo1， 1.2当量)，随后加入碳酸氢钠水溶液。室温下搅拌反应混合物1小时。有机层用EtOAc稀释后分离，用碌b酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用柱色谱纯化(采用EtOAc/己烷，比例为l: 4)获得产物。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.94 (s， 1H)， 7.84-7.70 (m, 2H)， 7.46-7.38(m, 5H)， 6.82 (s， 1H), 5.25 (s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 3.93 (s， 3H)， 3.42 (s， 3H)。
d) 3-(烯丙基-千氧羰基-氨基)-5-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯将3-苄氧羰基氨基-5-甲氧基甲基-苯曱酸曱酯(1.98g，6mmo1， 1当量)溶
于25ml DMF中，向反应混合物中加入氬化钠(327mg， 55%， 7.5mmo1， 1.25当量)，0。C下搅拌混合物40分钟。加入烯丙基溴(653 pi, 7.5mmo1,1.25当分钟。接着将混合物倒入水水中，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(采用EtOAc/己烷，比例为1: 4)获得产物。
1H-NMR (400 MHz， CDC13): 7.92-7.88 (m， 2H)， 7.48 (s， 1H)， 7.40-7.30(m, 5H)， 6.00-5.87 (m， 1H)， 5.20-5.17 (m， 4H), 4.50 (s， 2H)， 4.34 (d， 2H)， 3.94(s， 3H)，3.40 (s, 3H)。
e) 3-(烯丙基-节氧羰基-氨基)-5-曱氧基曱基-苯甲酸
将3-(烯丙基-苄氧羰基-氨基)-5-甲氧基曱基-苯曱酸曱酯(1.10g，2，68mmo1， 1当量)溶于甲醇(40ml)和1 N的氩氧化锂水溶液(6ml)中。室温下搅拌反应物1小时。反应混合物随后用1M HC1水溶液和DCM稀释，分离合并的有机溶剂，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩获得产物。
1H-醒R (400 MHz， CDC13): 7.94 0， 2H)， 7.55 (s， 1H)， 7.40-7.20 (m，5H), 6.00-5.88 (m， 1H)， 5.22-5.18 (m， 4H), 4.53 (s， 2H)， 4.37 (d， 2H)， 3.40 (s，3H)。
结构单元A2: 3-(节氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-甲氧基甲基-苯曱酸标题化合物根据结构单元Al的类似方法制备，在步骤d)中采用5-溴-
戊-l-烯代替烯丙基溴。
iH國醒R (400 MHz， d6-DMSO): 7.70 (br s， 1H)， 7.64 (br s, 1H)，
7.33-7.22 (m， 6H)， 5.77-5.66 (m, 1H), 5.07 (s， 2H)， 4.95-4.87 (m， 2H)， 4.42 (s，
2H)， 3.64 (t， 2H)， 1.97 (q， 2H)， 1.57-1.50 (m， 2H)。
结构单元A3: 3-(苄氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-噁唑-2-基-苯甲酸a) 3-硝基-5-噁唑-2-基-苯曱酸甲酯
向20g (87.9mmol)的5-硝基间苯二甲酸单曱基酯在300ml曱苯的混悬液中加入300pl DMF和12.93ml (175.9mmol)亚硫酰氯，反应混合物在80。C下搅拌7小时。浓缩反应混合物获得白色晶体。将所述晶体溶于200ml环丁砜中，随后加入13.4g (194mmol)三唑，接着加入12.3g (88.0mmol)碳酸
39钾。反应混合物在90。C下搅拌16小时。随后过滤反应混合物，用乙醚和 0.1N的HC1溶液稀释。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余 物用柱色谱纯化(采用丙酮/己烷1/6)获得产物。
!H-NMR (400 MHz, CDC13): 9.10 (s， 1H)， 9.04 (s， 1H)， 8.93 (s， 1H)， 7.83 (s, 1H)， 7.39 (s， 1H), 4.03 (s， 3H)。
b) 3-硝基-5-噁唑-2-基-苯甲酸
将3-硝基-5-噁唑-2-基-苯曱酸甲酯(2.50g， lO.Ommol, 1当量)溶于 MeOH(130ml)、 THF (50ml)和水(40ml)中。加入氢氧化锂一7JC合物(3.25g， 76.7mmo1， 7.69当量)，室温下搅拌反应混合物过夜。所述反应混合物用 EtOAc和1NHC1水溶液稀释，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤 并浓缩得到产物。
iH-匪R (400 MHz， d6画DMSO): 8.83 (s， 1H)， 8.80 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H), 7.58 (s， 1H)。
c) 3-氨基-5-噁唑-2-基-苯甲酸
将3-硝基-5-^恶唑-2-基-苯甲酸(lg， 4.23mmo1， 1当量)溶于MeOH (50ml) 和THF(25ml)的混合物中，加入把/炭(100mg， Engelhard 4505)，在l巴
的氢气中将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，浓缩获得 产物。
"H-匪R (400 MHz， d6-匪SO): 8.20 (s, 1H)， 7.70 (s， 1H)， 7.41 (s, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 5.70 (bs， 2H)。
d) 3-节氧羰基氨基-5-噁唑-2-基-苯曱酸
将3-氨基-5J懲唑-2-基-苯曱酸(800mg， 3.38mmo1， 1当量)混悬于THF (50ml)中，加入节氧甲酰氯(1.47ml，50o/o,4.40nmi01， 1.3当量)的甲苯溶液， 随后加入饱和的碳酸氢钠水溶液。反应物在室温下搅拌20小时。加入2N 的HCl水溶液和EtOAc,分层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠千燥，过滤并 浓缩。残余物通过柱色谱纯化(采用EtOAc/己烷/AcOH，比例为50/49/1) 获得产物。
MS: 339 (M+H)+， 337 (M-H)+。
40e) 3-节氧羰基氨基-5-噁唑-2-基-苯甲酸甲酯
于0。C下向亚硫酰氯(2.11ml， 28.7mmol， 7当量)在MeOH(20ml)和 THF(10ml)中的溶液中緩慢加入3-千氧羰基氨基-5-噁唑-2-基-苯曱酸(1.4g， 4.10mmo1， 1当量)的MeOH溶液(10ml)。搅拌反应混合物20小时，随后用 EtOAc和》灰酸氢钠水溶液稀释。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得产 物。
MS: 353 (M+H)+， 351 (M國H)屮
f) 3-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-噍唑-2-基-苯曱酸甲酯
将0.2g (0.57mmo1) 3-节氧羰基氨基-5-嗜、唑-2-基-苯曱酸曱酯、0.158mg (1.14mmol)碳酸钾和0.17ml (1.14mmo1) 5-溴-l-戊烯在3ml DMF中的混合 物搅拌16小时。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，硫酸 钠干燥，硅胶色镨(己烷/EtOAcll)纯化。
MS(ES+): 421 = [M+H]+
g) 3-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-5-噁唑-2-基-苯甲酸
用15.7ml 1N的氢氧化钠处理3.3g (7.87mmoI)的3-(千氧羰基-戊-4-烯 基-氨基)-5-噁唑-2-基-苯甲酸曱酯的30mlMeOH溶液。当原料消失后混合 物用1NHCl(pH3)中和，DCM萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并 蒸发。
，H画匪R (400 MHz， CDC13): 8.79 (s， 1H)， 8.19 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.80 (s, 1H)， 7.40-7.26 (m, 5H)， 5.83-5.72 (m， 1H), 5.21 (s， 2H)， 5.03-4.95 (m， 2H)， 3.81 (t， 2H)， 2.15-2.06 (m, 2H)， 1.77-1.70 (m， 2H)。
结构单元A4: 3-噁唑-2-基-5-戊-4-烯氧基-苯曱酸 a) 5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸二甲基酯
向5-羟基-间苯二曱酸二曱基酯的200ml丙酮溶液中加入17.97g (130mmol)碳酸钾和12.51ml (17.88g， 120mmol)的5-溴-l-戊烯，将混合物加 热回流16小时。再次加入6.25 (8.94g， 60mmo1) 5-溴-l-戊烯和9.67g (70mmol)碳酸钾，继续回流8小时。向混合物中加入130ml DCM、 130ml
411MHC1,分层。水相用DCM萃取，合并的有机层用半饱和的氯化钠水溶 液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发获得微黄色油状产物，其不需进一步纯化即用 于下一步骤。
'H-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 8.03 (s， 1H)， 7.63 (s， 2H)， 5.90-5.80 (m， 1H)， 5.06-4.96 (m， 2H)， 4.07 (t， 2H)， 3，86 (s， 6H)， 2.18 (q， 2H)， 1.85-1.79 (m,
2H)。
b) 5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸单曱基酯
于0°C下向20，6g (74mmol) 5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸二曱基酯的 243ml THF/MeOH(l/2)溶液中加入81ml (81mmol)的1M氢氧化钠7JC溶液， 混合物在0。C下搅拌2小时，室温下搅拌2小时。加入85ml 1M的HC1， 将反应混合物酸化至pH 3，蒸发有机溶剂。残余溶液用TBME和DCM萃 取，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶色谱純化 (DCM/MeOH 98/2到80/20)，获得无色固体状的产物。
iH-醒R (400 MHz, d6誦DMSO): 8.04 (t， 1H)， 7.64-7.63 (m， 1H)， 7.60-7.59 (m， 1H)， 5.90-5.80 (m， 1H)， 5.07-4.96 (m， 2H)， 4.07 (t, 2H), 3.86 (s， 3H)， 2.18 (q， 2H)， 1.86-1.79 (m， 2H)。
c) N-(2，2-二曱氧基-乙基)-5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸曱酯
向6.61g (25mmo1) 5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸单曱基酯的250ml DCM 溶液中加入2.41ml (3.56g, 27.5mmol)草酰氯和0.01ml DMF，混合物在室温 下搅拌4小时。于0。C下加入3.06ml(2.98g，27.5mmol)氨基乙醛缩二甲醇 的50ml DCM溶液，随后加入165ml 1M碳酸钠水溶液，继续在室温下搅 拌1小时。向反应混合物中加入125ml饱和的氯化钠水溶液，分层，水相 用DCM萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶色谱 纯化(DCM/MeOH 99/1到95/5)，获得无色油状的产物。
H-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 8.74 (t， 1H)， 8.01 (t， 1H)， 7.64 (dd， 1H), 7.54 (dd， 1H)， 5.91-5.81 (m， 1H)， 5.08-4.96 (m， 2H)， 4.51 (t， 1H)， 4.07 (t， 2H)， 3.87 (s， 3H)， 3.35 (t， 2H)， 3.28 (s， 6H)， 2.19 (q， 2H)， 1.86-1.80 (m， 2H)。
d) N-(2-氧代-乙基)-5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸曱酯
42向5.2g (14.8mmol) N-(2，2-二甲氧基-乙基)-5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸 曱酯的29.6ml THF溶液中加入14.8ml 2M HCl,混合物在室温下搅拌7 小时，随后在50°C搅拌30分钟。室温下加入150ml DCM，分层，水相 用DCM萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。得到粘稠油状的产物， 其不需进一步纯化即用于下一步骤。
iH-匪R (400 MHz, d6-DMSO): 9.51 (s， IH)， 9.10 (t， IH)， 8.05 (t， IH)， 7.68 (dd， IH)， 7.57 (dd， IH)， 5.91-5.81 (m， IH)， 5.07-4.97 (m， 2H)， 4.12-4.04 (m， IH)， 3.87 (s， 3H)， 3.84 (t， 2H)， 2.19 (q， 2H)， 1.87-1.78 (m, 2H)。
e) 3-噁唑-2-基-5-戊-4-烯氧基-苯曱酸曱酯
向4.71g (14.8mmol) N-(2-氧代-乙基)-5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸甲酯 的220ml AcCN溶液中加入7.36g (29.5mmol)六氯乙烷、7.86g (29.5mmol) 三苯基膦和4.23ml (4.15g, 59.1mmol)吡啶，混合物在室温下搅拌16小时。 加入450ml DCM和300ml饱和的氯化钠水溶液后分层，水层用DCM萃 取，合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱纯化(环己烷 /EtOAc 90/10)，获得无色油状的产物。
JH-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (s， IH)， 8.09-8.07 (m， 1H), 7.69-7.68 (m， IH)， 7.54-7.52 (m， IH)， 7.41 (s, IH)， 5.91-5.81 (m， IH)， 5.07-4.97 (m, 2H)， 4.11 (t， 2H)， 3.88 (s， 3H)， 2.20 (q， 2H)， 1.88-1.81 (m， 2H)。
f) 3-噁唑-2-基-5-戊-4-烯氧基-苯甲酸
于0°C下向1.37g (4.77mmol) 3-噁唑-2-基-5-戊-4-烯氧基-苯甲酸甲酯 的20.8ml THF/MeOH (1/1)溶液中加入5.2ml 1M氢氧化钠水溶液，搅拌 混合物72小时，升至室温。蒸发有机溶剂，残余水溶液用TBME洗涤， 加入1M的HCl酸化至pH2,用DCM/EtOH(80/20)萃取。合并的有机层 用硫酸钠干燥，蒸发获得无色固体状的产物。
'H-醒R (400 MHz， d6-DMSO): 13.37 (br， 1H)， 8.23 (d， 1H)， 8.07 (t， 1H)， 7.63 (dd， 1H), 7.52 (dd， 1H)， 7.40 (d， 1H)， 5.91-5.81 (m， 1H)， 5.08-4.97 (m， 2H), 4.10 (t， 2H)， 2.19 (q， 2H)， 1.88-1.81 (m, 2H)。
43结构单元A5: 5-(节氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-N，N-二曱基-间苯二曱酸
a) 5-节氧羰基氨基-间苯二曱酸单曱基酯
将5-硝基间苯二曱酸单甲基酯(50g， 220mmo1， 1当量)溶于650ml MeOH和350ml THF的混合物中。加入3g的Pd/C，反应物在1巴的氢 气下氢化过夜。接着过滤反应混合物，浓缩获得胺的粗产物，其随后溶解 于THF(200ml)和碳酸氢钠水溶液(400ml)的混合物中。向该反应混合物中 加入CbzCl (62ml， 50%的曱苯溶液，184mmo1， 0.9当量)，随后搅拌1小时。 加入CbzCl (31ml， 50%的甲苯溶液，92mmo1， 0.45当量)，搅拌反应物过夜。 析出的白色固体用水和乙醚洗涤，获得产物。
1H-NMR (400 MHz， dmso-d6): 8.40 (s， 1H)， 8.38 (s， 1H), 8.17 (s， 1H)， 7.50-7.37 (m， 5H)， 5.21 (s， 2H)， 3.92 (s， 3H)。
b) 5-苄氧羰基氨基-N,N-二曱基-间苯二甲酸甲酯
向10ml亚硫酰氯中加入3.29g (9.99mmo1) 5-千氧羰基氨基-间苯二曱 酸单曱基酯，将混合物加热回流l小时，蒸发过量的亚硫酰氯，将残余物 溶解于20ml DCM中。于0。C下滴加1.36g (30mmol)二曱胺的30ml THF 溶液，随后在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入80ml DCM 和100ml半饱和的氯化铵水溶液。分层，水层用DCM萃取，合并的有机 层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化2次(环己烷 /EtOAc 80/20至EtOAc)，获得无色油状的产物。
iH-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.13 (s， 1H)， 8.16 (t， 1H), 7.69 (t， 1H), 7.52 (t， 1H), 7.42-7.30 (m， 5H)， 5.16 (s, 2H)， 3.84 (s， 3H), 2.97 (br s， 3H)， 2.86 (br s， 3H)。
c) 5-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-N，N-二曱基-间苯二甲酸曱酯
于0°C下向803mg (2.25mmol) 5-节氧羰基氨基-N，N-二甲基-间苯二甲 酸甲基酯的4.5ml DMF溶液中加入177mg (4.06mmol)氢化钠(60。/。，在油 中)和0.412ml (519mg， 3.38mmol)的5-溴-l-戊烯，混合物加热至室温，在 室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入45ml曱苯和45ml饱和的氯化铵 水溶液，分层，水层用曱苯萃取。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物用珪胶色i普纯化2次(环己烷/EtOAc 90/10-50/50)，获得无色 树脂状的产物。
iH-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 7.86 (t， 1H)， 7.76 (t， 1H), 7.61 (t， 1H)， 7.33-7.23 (m， 5H)， 5.76-5.66 (m， 1H), 5.09 (s， 2H)， 4.95-4.87 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.71 (t, 2H)， 2.97 (br s， 3H)， 2.81 (br s， 3H), 2.01-1.95 (m， 2H), 1.58-1.51 (m， 2H)。
d) 5-(千氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-N，N-二甲基-间苯二曱酸
于0°C下向509mg (1.20mmo1) 5-(爷氧羰基-戊-4-烯基-氨基)-N，N-二曱 基-间苯二甲酸曱酯的7.2ml THF/MeOH (1/1)溶液中加入1.8ml 1M的氢 氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌3小时。加入1M的HC1，将混合物 酸化至pH3，蒸发有才几溶剂。残余的水溶液用DCM/EtOH(80/20)萃取，合 并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发获得无色固体状的产物。
^-醒R (400 MHz， d6-DMSO): 13.32 (br， 1H)， 7.83 (t， 1H)， 7.74 (t， 1H)， 7.53 (br s， 1H), 7.33-7.23 (m， 5H)， 5.77-5.67 (m， 1H)， 5.09 (s， 2H)， 4.95-4.87 (m， 2H)， 3.69 (t， 2H)， 2.96 (br s， 3H)， 2.81 (br s, 3H)， 1.98 (q， 2H)， 1.58-1.51 (m， 2H)。
结构单元A6: N,N-二曱基-5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸 a) N，N-二曱基-5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸曱酯
向12.6ml亚硫酰氯中加入3,33g (12.5mmo1) 5-戊-4-烯氧基-间苯二曱 酸单甲基酯(见结构单元A4)，混合物加热回流l小时，蒸发过量的亚硫酰 氯，将残余物溶解于26ml DCM中。于0。C下滴加1.72g (37.8mmol)二甲 胺的38mlTHF溶液，随后在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中 加入80mlDCM和100ml半饱和的氯化铵水溶液。分层，水层用DCM萃 取，合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶色谱纯 化(DCM/MeOH 99.5/0.5至95/5),获得无色油状的产物。
力-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.47-7.45 (m， 2H)， 7.20 (dd, 1H)， 5.91-5.81 (m， 1H)， 5.08-4.97 (m， 2H)， 4.06 (t， 2H), 3.86 (s， 3H)， 2.98 (br s，3H)， 2.88 (br s， 3H)， 2.18 (q， 2H)， 1.86-1.79 (m， 2H)。 b) N，N-二曱基-5-戊-4-烯氧基-间苯二曱酸
于0°C下向2.2g (7.57mmol) N，N-二曱基-5-戊-4-烯氧基-间苯二甲酸曱 酯的16.6ml THF/MeOH(l/l)溶液中加入8.3ml 1M的氢氧化钠水溶液，混 合物在室温下搅拌3小时。加入1M的HC1，将混合物酸化至pH3，蒸发 有机溶剂。残余的水溶液用DCM萃取，合并的有机层用半饱和的氯化钠 水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发获得无色固体状的产物。
'H-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 13.18 (br， 1H)， 7.44 (s, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.14 (t, 1H), 5.卯-5.80 (m， 1H)， 5.07-4.95 (m， 2H)， 4.04 (t, 1H)， 2.97 (br s， 3H)， 2.88 (br s， 3H)， 2.17 (q， 2H)， 1.85-1.78 (m， 2H)。
结构单元A7: 2-氯-6-戊-4-烯氧基-异烟酸
向2.35g (12.0mmol)的2,6-二氯异烟酸在25ml 4-戊烯-l-醇中的溶液中 分批加入l.lg (25.2mmol)氢化钠(55。/。)，混合物加热至120°C、 17小时。 再加入314mg(7.2mmol)氬化钠(55。/。)， 7小时后，于120。C加入157mg (3.6mmol)氢化钠(55。/。)，继续在120°C下搅拌16小时。反应混合物冷却 至室温后緩慢加入192ml水，混合物用TBME萃取。水相用15.6ml 4M HCl酸化至pHl,用EtOAc萃取。合并的有机层用硫酸钠千燥并蒸发。残 余物通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 85/13.5/1.5)，获得褐色泡沫状的 产物。
力國匪R (400 MHz， d6-DMSO): 7.22 (s， 1H)， 7.18 (br， 1H)， 6.97 (s， 1H)， 5.90-5.76 (m， 1H)， 5.07-4.93 (m， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 2.15 (q， 2H)， 1.82-1.75 (m， 2H)。
结构单元A8: 3-甲氧基-5-戊-4-烯基氨基-苯甲酸 a) 3-甲氧基-5-硝基-苯曱酸曱酯
向12.82g (68.6mmo1) 3-羟基-5-硝基苯曱酸的70ml DMF溶液中加入 28.7g(206mmol)粉末状碳酸钾，混合物冷却至0。C，加入9.46ml (151mmo1)
46碘曱烷。反应混合物加热至室温，继续搅拌16小时。加入350ml水，混合物用甲苯萃取。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发获得黄色固体状的产物。
iH-画R (400 MHz， d6-DMSO): 8.19 (dd， 1H)， 7.95 (t， 1H)， 7.81 (q，1H)， 3.94 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)。
b) 3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在2.64g的10% Pd/C存在下、在氢气气氛中，将13.2g (61.0mmo1) 3國甲氧基-5-硝基-苯曱酸曱酯的915ml MeOH溶液在室温下搅拌3小时。滤出催化剂，蒸发滤液获得无色固体状的产物。
!H-NMR (400 MHz， d6画DMSO): 6.81 (t， 1H), 6.61 (dd， 1H), 6.35 (t，1H)， 5.38 (s， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.69 (s， 3H)。
c) 3-甲氧基-5-戊-4-烯基氨基-苯甲酸曱酯
向544mg (3.0mmo1) 3-氨基-5-曱氧基-苯曱酸甲酯的30ml MeOH溶液中加入0.035ml (0.6mmol)冰醋酸和0.367ml (3.6mmo1) 4-戊烯醛。室温下搅拌15分钟后将混合物冷却至0°C，加入273mg (3.9mmol)氰基硼氢化钠，继续搅拌16小时，使反应混合物升至室温。通过加入1MHC1将pH调节至7，蒸发有机溶剂，混合物用DCM萃取。合并的有机层用半饱和的氯化铵溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过珪胶色谱纯化(DCM)，获得无色固体的产物。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 6.79 (t， 1H)， 6.63 (dd， 1H)， 6.31 (t，1H), 5.94 (t, 1H)， 5.89-5.79 (m， 1H), 5.06-4.95 (m， 2H)， 3.79 (s， 3H)， 3.72 (s，3H)， 3.00 (q， 2H)， 2.12 (q， 2H), 1.66-1.58 (m, 2H)。
d) 3-曱氧基-5-戊-4-烯基氨基-苯曱酸
于0°C下向420mg (1.68mmo1) 3-甲氧基-5-戊-4-烯基氨基-苯曱酸曱酯的llml THF/MeOH (1/1)溶液中加入3.7ml (3.7mmol) 1M氢氧化钠的水溶液，搅拌16小时，并4吏混合物升温至室温。通过加入1MHC1调节pH至3，蒸发有机溶剂，混合物用DCM萃取。合并的有机层用半饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到微黄色固体的产物。
47'H-匪R (400 MHz， d6画DMSO): 12.64 (br s， 1H)， 6.76 (t， 1H), 6.62 (dd，1H), 6.26 (t， 1H)， 5.88-5.77 (m， 2H), 5.05-4.94 (m， 2H)， 3.69 (s， 3H)， 2.99 (q，2H)， 2.10 (q, 2H)， 1.65-1.57 (m， 2H)。
结构单元A9: 2-(乙酰基-烯丙基-氨基)-6-曱基-异烟酸
a) 2-(N'-亚异丙基-肼基)-6-曱基-异烟酸乙基酯
将7.35g (42.86mmo1) 2-氯-6-甲基-异烟酸、10.75g (250mmol)7JC合肼和10.7ml 4N的氢氧化钠水溶液的混合物在125。C下搅拌24小时。蒸干混合物，用35ml水、35mlEtOH和50ml丙酮溶解，搅拌1小时。再次浓缩混合物，在20ml亚硫酰氯的200mlEtOH溶液中回流。在1.5小时后冷却混合物，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，10%碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用EtOAc/丙酮(4:l)萃取3次。合并的有机层用硫酸钠干燥，珪胶色谱分离(EtOAc/己烷=1:2)，获得褐色油状物，其从EtOH/水中结晶。
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.05 (br， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.14 (s， 1H)，4.39 (q， 2H), 2.46 (s， 3H)， 2.07 (s， 3H)， 1.93 (s， 3H)， 1.41 (t, 3H)。
b) 2-氨基-6-甲基-异烟酸乙基酯
在25g拉尼镍存在下，将8.37g (35.6mmo1) 2-(N，-亚异丙基-肼基)-6-甲基-异烟酸乙基酯的150ml EtOH溶液在80°C、 6巴的氢气下氢化11个小时。冷却后，混合物用硅藻土过滤并蒸发。产物从EtOH/水中重结晶，获得白色晶体。
iH-NMR (400 MHz， CDC13): 7.08 (s， 1H), 6.93 (s， 1H), 4.61 (br， 2H)，4.19 (q， 2H)， 2.46 (s， 3H)， 1.41 (t， 3H)。
c) 2-乙酰基氨基-6-甲基-异烟酸乙基酯
将4.50g(25mmol)2-氨基-6-甲基-异烟酸乙基酯、30ml乙酸酐和40ml吡啶的混合物搅拌60小时。蒸发混合物，分离得到白色固体的标题化合物，不需进一步纯化即可使用。
iH-醒R (400 MHz, CDC13): 8.54 (s， 1H)， 8.2 (br， 1H)， 7.50 (s， 1H),4.42 (q, 2H)， 2.53 (s, 3H)， 2.23 (s， 3H)， 1.42 (t， 3H)。
48d) 2-(乙酰基-烯丙基-氨基)-6-曱基-异烟酸
将5.0g(22.5mmol)的2-乙酰基氨基-6-曱基-异烟酸乙基酯、4.7g(33.7mmol)碳酸钾和3.8ml (45mmol)烯丙基溴的混合物于20ml DMF中搅拌。15小时后TLC分析显示反应未完全。加入烯丙基溴(1.9ml， 22.5mmo1)、碳酸铯(7.38，22.511111101)和碘化四丁基铵(8.38， 22.5mmo1)，将混合物搅拌2天。所述混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用疏酸钠干燥，硅胶色i普分离(梯度曱苯/TBME 8-2:1)，获得5.79g乙基酯，其含10%不能分离的烯丙基酯。将产物溶于50ml甲醇中，用26.5mllN的氢氧化钠水溶液处理。当原料消失后，混合物用1N的HCl(pH3)中和，乙酸乙酯萃取。蒸发产物，从MeOH水溶液中结晶，获得白色晶体状的标题化合物。
^-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 7.73 (s， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 5.93-5.82 (m，1H)， 5.16-5.07 (m, 2H)， 4.52-4.46 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H) ， 2.07 (s， 3H)。
结构单元A10: 2-烯丙基氨基-6-甲氧基曱基-异烟酸
a) 2-氯-6-甲基-l-氧-异烟酸
将2-氯-6-甲基-异烟酸(6.86g, 40mmo1,1当量)溶于AcOH(40ml)中。向反应混合物中加入2ml过氧化氢(35%的水溶液)，于95。C下搅拌反应物76小时。在反应时间内，按正常间隔加入2ml过氧化氢(35。/。的水溶液)共5次。浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发获得产物。
1H曙NMR (400 MHz， dmso-d6): 8.05 (d, 1H), 7.96 (d， 1H)， 2.46 (s, 3H)。
b) 2-氯-6-羟基甲基-异烟酸
将2-氯-6-曱基-l-氧-异烟酸(7.3g，39mmo1，1当量)溶于醋酸酐中，将反应混合物在100°C搅拌2小时。随后将反应混合物冷却至40°C,在2小时内加入水(40ml)。浓缩混合物，柱色语纯化(采用DCM/MeOH/AcOH，比例为360/39/1)1U寻乙酰化的产物。将所述乙酰化产物溶于MeOH(50ml)，加入2 N氢氧化钠水溶液(25ml)。搅拌反应4小时，随后用2N HC1稀释。浓缩混合物，接着用DCM稀释。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得产物。MS (ES-): 186 = [M画HI。
c) 2-氯-6-甲氧基曱基-异烟酸
将2-氯-6-羟基甲基-异烟酸(4.6g， 24,5mmol， 1当量)溶于100ml DMF中。在0。C下加入氢化钠(3.53g，73.5mmo1，3当量)，将反应混合物在10。C搅拌l小时，随后在15分钟内加入碘曱烷(7.63ml， 123mmo1, 5当量)。将反应物在室温下搅拌4小时，随后用10ml 4N的氢氧化钠水溶液猝灭反应。反应混合物随后用4N的盐酸稀释，浓缩。残余物用9/1的DCM/MeOH稀释，浓缩有机层。残余物通过柱色镨纯化(采用DCM/EtOH/AcOH，比例为180/19/1)获得产物。
MS (ES+): 202 = [M+H+。
d) 2-氯-6-曱氧基曱基-异烟酸叔丁基酯
将2-氯-6-甲氧基甲基-异烟酸(3.48 g， 15.5mmo1,1当量)溶于曱苯(60ml)中，加热至80°C。在8小时内分批加入N，N-二曱基曱酰胺-二-叔丁基缩醛(7.53ml, 31mmol， 2当量)。反应混合物随后用TBME稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物。
MS (ES+): 258 = [M+H〗+
e) 2-烯丙基氨基-6-曱氧基曱基-异烟酸叔丁基酯
将Pd(OAc)2 (97mg， 0.42mmo1， 0.05当量)、(+/-)-BINAP(269mg，0.42mmol， 0.05当量)、叔丁醇钠(1.66g, 17mmol， 2当量)和烯丙基胺(784mg，12.7mmol， 1.5当量)溶于曱苯(80ml)中，在50。C搅拌20分钟。将2-氯-6-曱氧基甲基-异烟酸叔丁基酯(l,38g， 5.4mmo1， 1当量)溶于曱苯(20ml)中，在50。C下于20分钟内加入反应混合物中。在50。C搅拌反应物1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰和TBME(200ml)中。加入4g氯化铵，搅拌混合物20分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得产物。
1H-醒R (400 MHz， CDC13): 7.18 (s， 1H)， 6.87 (s， 1H)， 6.02-5.92 (m，1H)， 5.37-5.19 (m， 2H)， 4.88-4.82 (m， 1H)， 4.47 (s， 2H)， 4.01-3.97 (m， 2H),3.50 (s， 3H)，1.62 (s， 9H)。
f) 2-烯丙基氨基-6-曱氧基甲基-异烟酸
50将2-烯丙基氨基-6-甲氧基甲基-异烟酸叔丁基酯(270mg， 0.97mmol， 1当量)溶于4N HC1的二巧恶烷溶液中(4.9ml)。反应物在室温搅拌83小时，随后浓缩反应物，与曱苯共蒸发获得产物。
MS (ES+): 223 = [M+Hj十
结构单元Bl: [(1S，3S)-5-烯丙基氧基-l-((S)-2-氯-l-羟基-乙基)-3-曱基-戊基卜氨基曱酸叔丁基酯
a) 4-烯丙基氧基-丁酸
将13.77g (160mmo1) y-丁内酯和40ml 4N氢氧化钠水溶液回流10分钟并蒸发。残余白色固体在80。C、高真空下干燥。产物用200ml无水DMSO溶解，随后加入6.38(15011111101)无水氯化锂和12g(150mmol)叔丁醇锂。在水冷却下以一定速度加入25，4ml(300mmol)烯丙基溴，该速度使反应物的温度不超过35。C。搅拌混合物3小时，加入2N的氢氧化钠水溶液(300ml)。搅拌1小时后，用100ml TBME洗涤混合物，用6N的HC1和水酸化，EtOAc萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。蒸馏获得无色液体状的产物。
'H-NMR (400 MHz， CDC13): 6.00-5.87 (m， 1H)， 5.30 (dt， 1H)， 5.21 (dt，1H), 4.00 (m， 2H)， 3.54 (t， 2H), 2.53 (t， 2H), 1.96 (q, 2H)。
b) (R)J-((R)4-烯丙基氧基_2-甲基-丁酰基)4-异丙基-5，5-二苯基-噍唑烷-2-酮
在-30。C下，向搅拌下的13.78g(95.66mmo1) 4-烯丙基氧基-丁酸的400ml THF溶液中加入11.54g (95.66mmol)新戊酰氯和34.7ml (248.7mmo1)三乙胺。将混合物在-20。C下搅拌1.5小时，加入26.9g (95.66mmolW々(R)-4-异丙基-5，5-二苯基- 恶唑烷-2-酮，随后加入4.66g (110mmol)氯化锂。混合物搅拌过夜，同时使温度緩慢升至20°C。加入10。/。的氯化铵水溶液(300ml)和300mlTBME。有才几相用1N HC1、 1N的氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物用TBME/己烷溶解，搅拌1小时后，过滤除去1.68g (R)-4-异丙基-5，5-二苯基-噁唑烷-2-酮。得到无色油状的产物。
力-醒R (400 MHz， CDC13): 7.53-7.30 (m， IOH)， 5.95-5.85 (m， 1H),5.41 (d， 1H)， 5.26 (dt， 1H)， 5.18 (dt， 1H)， 3.92 (d， 2H)， 3.42 (t， 2H)， 309-2.99 (m, 1H)， 2.91-2.82 (m， 1H)， 2.05-1.83 (m， 3H)， 0.92 (d， 3H)， 0.89 (d， 3H)。
c) (R)-3-((R)-4-烯丙基氧基-2-甲基-丁酰基)-4-异丙基-5，5-二苯基-噁唑 烷-2-酮
于-70。C下，历经30分钟向34.2g (84mmol)的(R)-3-((R)-4-烯丙基氧基 -2-甲基-丁酰基)-4-异丙基-5，5-二苯基-噁唑烷-2-酮的250ml THF溶液中加 入100ml (lOOmmol) 1M的六甲基二硅基氨基钠的THF溶液。混合物在 -70。C搅拌1.5小时，加入26.2ml(420mmol)碘曱烷。继续搅拌，在不移去 冷却浴的情况下，混合物緩慢升温。2小时后TLC分析显示反应完全。将 反应物倒入400mllO。/。氯化铵水溶液和300mlTBME中。有机相用5%的 斗宁檬酸洗涤并用水充分洗涤。除去所有溶剂后得到无色油状的(R)-3-((R)-4-烯丙基氧基-2-甲基-丁酰基)-4-异丙基-5，5-二苯基-噁唑烷-2-酮，其纯度足够 用于进一步转化。
iH-NMR (400 MHz, CDC13): 7.56-7.29 (m, IOH)， 5.77-5.67 (m， 1H), 5.46 (d， 1H), 5.15 (dt， 1H)， 5.09 (dt， 1H), 3.83-3.75 (m， 1H)， 3.64-3.56 (m， 2H), 3.22-3.16 (m， 1H)， 3.09-3.02 (m， 1H), 2.04-1.88 (m， 2H)， 1.61-1.53 (m， 1H)， 1.30 (d， 3H)， 0.91 (d， 3H)， 0.80 (d， 3H)。
d) (R)-i烯丙基氧基-:2-曱基-丁酸曱酯
于10。C下向36g (85.5mmol)的(R)-3-((R)-4-烯丙基氧基-2-曱基-丁酰 基)_4-异丙基-5，5-二苯基-噁唑烷-2-酮在180ml THF和450ml MeOH中的 溶液中加入35.7g (410mmol)无水溴化锂。5分钟后混合物变均匀，加入13g (85.5mmo1) DBU。 5小时后在冷却条件下加入180ml 10%氯化铵水溶液和 500ml水。过滤混合物，滤饼用水和TBME洗涤。回收到13.4g手性原料。 滤液用TBME萃取2次，合并的有机层用1N的HC1和盐水洗涤。产物用 硫酸镁干燥，在lmmHg下蒸馏，沸点40-41。C,为无色液体。
iH-NMR (400 MHz， CDC13): 5.99-5.87 (m， 1H)， 5.29 (dt， 1H)， 5.20 (dt, 1H), 3.98 (d， 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.51-3.45 (m, 2H)， 2.71-2.62 (m， 1H)， 2.08-1.98 (m， 1H)， 1.76-1.67 (m, 1H), 1.21 (d, 3H)。
52e) (R)4-烯丙基氧基J-曱基-丁-l-醇
向回流下的2.85g(75mmol)氢化铝锂在100ml乙醚的混悬液中滴加 12.9g(75mmol)的(R)-4-烯丙基氧基-2-甲基-丁酸曱酯的10ml乙醚溶液。混 合物在室温下搅4半1小时，通过小心添加2.9ml水、2.9ml 4N的氢氧化钠 水溶液和6.5ml水去除过量的氢化铝锂。室温下搅拌l小时后，过滤混合 物并蒸发，得到无色液体状的标题化合物，其纯度足够用于进一步转化。
iH-NMR (400 MHz， CDC13): 6.00-5.89 (m, 1H)， 5.32 (dt， 1H), 5.22 (dt， 1H)， 4.03 (d， 2H)， 3.62-3.45 (m， 2H)， 1.卯-1.58 (m， 3H)， 0.98 (d， 3H)。
f) 2-((S)4-烯丙基氧基-2-曱基-丁基)-丙二酸二乙酯
于+10。C下，向15.2g(105mmol)的(R)-4-烯丙基氧基-2-甲基-丁-l-醇的 150ml无水吡咬溶液中分批加入21.9g (115mmol)曱苯磺酰基氯。混合物在 室温下搅拌过夜。过量的TsCl通过添加0.5ml水并搅拌1小时除去。混 合物用EtOAc稀释，5%的柠檬酸水溶液洗涤，直到TLC分析显示所有的 吡啶均已去除。随后用水洗涤(4x),蒸发获得28.35g轻微带色的油状的粗 的曱苯磺酸盐。该产物溶解于10ml THF中，加入到搅拌下的丙二酸二乙 酯钠溶液(由21.6ml(142mmol)丙二酸二乙酯和5.68g(142mmo1， 60%,在 矿物油中)氢化钠在100ml THF中制备)中。向该均一溶液中加入lg (2.7mmol)碘化四丁基铵和35ml DMF。混合物在75。C下加热过夜。在反 应过程中曱苯磺酸钠这种磺酸盐析出。冷却后混合物用5。/。的氯化铵稀释， EtOAc萃取。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。过量的丙二酸二乙酯 通过高真空下蒸馏除去，残余物用硅胶色i脊纯化(EtOAc/己烷4:20; 1:8和 1:3)，获得无色油状的标题化合物。
H腸NMR (400 MHz， CDCI3): 6.00-5.89 (m， 1H)， 5.29 (dt， 1H)， 5.20 (dt， 1H)， 4.22 (q， 4H)， 3.99 (d， 2H)， 3.48 (q， 2H)， 2.05-1.98 (m， 1H)， 1.78-1.60 (m， 2H), 1.53-1.47 (m， 1H)， 1.30 (t， 6H) 0.97 (d， 3H)。
g) (S)-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-曱基-己酸乙酯
向2.01g (87.4mmol)金属钠的75ml EtOH溶液中加入25g (87.4mmo1) 2-((S)-4-烯丙基氧基-2-甲基-丁基)-丙二酸二乙基酯。将混合物冷却至
53-20。C，加入12.2ml亚硝酸异戊酯(87.4mmo1)。于-10。C下搅拌混合物，直 至原料消失。加入水，混合物用2N的HCl酸化至pH5， EtOAc萃取。有 机相用硫酸钠干燥，蒸发获得18.2g粗的(S)-6-烯丙基氧基-2-[(Z)-羟基亚氨 基-4-甲基-己酸乙基酯。中间体將用20g (306mmo1) Zn粉的250ml AcOH 溶液处理。反应放热，温度升至45。C。混合物在室温下搅拌过夜，经硅藻 土过滤，蒸发并立即用23g酸酐和31ml三乙胺处理。2小时后混合物用 200ml乙醇/水稀释，搅拌l小时。混合物用EtOAc萃取，有机相用10% 的碳酸钠水溶液、5%的柠檬酸水溶液和盐水洗涤。硅胶色谦(EtOAc/己烷 1:2; l:l)分离后得到标题化合物的1: 1的非对映异构体混合物。 MS(ES+): 272 = [M+H十
h) (2&45)-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-曱基-己酸乙酯
在pH固定条件下，用160jnl Alcalase Typ DX (Lot: PMN0466)处理 15.87g(58.48mmo1)的(2S，4R/S)-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-曱基-己酸乙 酯在pH7.5的60g磷酸盐緩沖液中的混悬液。当转化到达49.1%时，将反 应混合物调节至pH8，用DCM萃取。有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶 剂，获得黄色油状的非所需异构体。
(2R，4S)-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-甲基-己酸乙酯 92.92% d.e. (HPLC Chiralpak AD-H 1192, 250x4.6mm， 5^1，己烷 /EtOH/MeOH 96/2/2， lml/min)，寸呆留时间=12.53min (2及，4S)， 17.63min (2S，4S)。
iH匪NMR (400 MHz, CDC13): 1.00 (d， 3H)，1.30 (t, 3H)， 1.40-1.80 (m， 5H)， 2.00 (s， 3H)， 3,45 (m， 2H)， 3.95 (d, 2H)， 4.20 (q， 2H)， 4.60 (q，lH)， 5.20 (dd， 2H)， 5.90 (m， 2H)， 6.10 (d， 1H)。
含有产物的水溶液不经进一步纯化直接用于下一步骤。 (2S，4S)-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-扣曱基-己酸乙酯 Rf: (AcCN/EtOH/乙^7H20 = 70/20/5/5): 0.67。
i) (2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-氨基-4-曱基-己酸
向含有(25*，4 ^-2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-甲基-己酸乙酯的水相中
54加入CoCl2至终浓度为10"M。加入250mg Acylase Amano (Lot: ACV12502) 后于室温下搅拌混合物，直至(2&45>2-乙酰基氨基-6-烯丙基氧基-4-曱基-己酸乙酯完全消失。该溶液不经进一步纯化即用于下一步骤。 Rf: (AcCN/EtOH/乙^7H20 = 70/20/5/5): 0.21。 j) (2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱基-己酸 在0。C向(2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-氨基-4-曱基-己酸的水溶液中加入 100ml THF，随后加入7.9g (57.1mmol)碳酸钠和9.4g (43.7mmol) Boc20。 室温下搅拌过夜后，真空除去THF，含水的反应混合物用DCM洗涤3次。 将PH调节至3，水溶液用DCM萃取。有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶 剂，获得无色油状的产物。
力-NMR (400 MHz, CDC13): 1.00 (d, 3H)， 1.45 (s， 9H)， 1.50-1.80 (m， 4H)， 3.50 (m， 2H)， 4.00 (d， 2H)， 4.30 (m， 1H)， 5.00 (d， 1H)， 5.25 (m， 2H)， 5.卯(m， 1H)。
k) (2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱基-己酸曱酯 将5.3g (17.2mmol)的(2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱 基-己酸的17.2ml DMF溶液冷却至0。C，加入4.81g (34.5mmol)碳酸钾(粉 末状)和1.73ml(3.94g，27.7mmol)碘甲烷，将混合物搅拌2.5天，同时升至 室温。加入85ml水后，混合物用甲苯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干 燥，蒸发获得无色油状的产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.19 (d， 1H)， 5.91-5.82 (m, 1H)， 5,25-5.19 (m, 1H)， 5.13-5.09 (m， 1H)， 4.04-3.97 (m， 1H), 3.91-3.88 (m， 2H)， 3.61 (s， 3H)， 3.39 (t， 2H), 1.66-1.48 (m， 3H)， 1.43-1.30 (m， 2H)， 1.38 (s， 9H)， 0.84 (d， 3H)。
1) [(1S，3S)-5-烯丙基氧基-l-(2-氯-乙酰基)-3-甲基-戊基-氨基甲酸叔丁
基酯
将315mg (1.00mmol)的(2S，4S)-6-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱基-己酸曱酯的10ml THF溶液冷却至-78。C，加入0.30ml (4.0mmol)氯 缺曱烷。滴加LDA(5.94ml，5.0mmol)的0.84M THF溶液，期间反应混合物温度维持在-73。C以下，混合物继续搅拌30分钟。小心地用1.1ml(19.2mmo1) 冰醋酸终止反应，期间温度维持在-65。C以下。在-78。C下搅拌15分钟后， 将混合物升至0°C，加入15ml半饱和的氯化钠水溶液。混合物用TBME 萃取，有才;L层用1M的碳酸氢钠水溶液和1M亚石克酸钠水溶液洗涤，硫酸 钠干燥并蒸发。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。 MS (LC/MS): 355.8 = [M+Na广
m) [(18，38)-5-烯丙基氧基-1-((8)-2-氯-1-羟基-乙基)-3-曱基-戊基-氨基
曱酸叔丁基酯
将77mg (2.0mmol)硼氬化钠的22ml EtOH溶液冷却至-78。C，滴加粗 的605mg (l.OOmmol) [(18，38)-5-烯丙基氧基-1-(2-氯-乙酰基)-3-甲基-戊基画 氨基甲酸1k丁基酯的 6mlEtOH溶液，期间维持内部温度在-75。C以下。 继续在-78。C下搅拌30分钟，滴加4.0ml 0.5M的HC1，期间维持内部温度 在-70。C以下。将混合物升至室温，pH调节至7，蒸发乙醇。残余物用EtOAc 溶解，用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶 色谱纯化(环己烷/EtOAc卯/10至80/20),获得浅褐色无定形固体的产物。
JH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 6.56 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H)， 5.24-5.18 (m， 2H)， 5.12-5.08 (m, 1H)， 3.90-3.86 (m， 2H)， 3.56 (d， 1H)， 3.47-3.40 (m， 2H), 3.37 (t， 2H)， 1.61-1.42 (m， 2H)， 1.40-1.28 (m， 4H)， 1.36 (s， 9H)， 0.81 (d， 3H)。
下述化合物按照类似的已知方法从相应的腈类获得。所述腈类可从商 业上获得，或可按照类似的已知方法制备。
结构单元C1: l-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺
!H-匪R (400 MHz， d6-DMSO): 8.26 (d, 1H)， 7.77 (d, 1H)， 7.08 (dd， 1H)， 1.29 (s， 9H)， 1.21-1.16 (m， 2H)， 0.95-0.91 (m, 2H)。
结构单元C2: l-(4-异丙基-吡啶-2-基)-环丙基胺
56'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (d， 1H), 7.61 (d， 1H)， 6.95 (dd， 1H), 2.19-2.80 (m， 1H)， 1.21 (d， 6H)， 1.17 (q， 2H)， 0.91 (q， 2H)。
结构单元C3: l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基胺
iH-NMR (400 MHz， d6-DMSO): 7.40-7.37 (m， 1H), 7.28-7.26 (m， 2H), 7.16-7.12 (m， 1H), 1.35 (s， 9H)， 1.10-1.06 (m， 2H)， 1.02-0.98 (m， 2H)。
结构单元C4: l-(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺
力-匪R (400MHz， d6-DMSO): 8.42 (t， 2H)， 7.94 (t， 1H)， 1.01 (d， 4H)。
结构单元C5: l-f5-(2,2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-基l-环丙基胺
a) (Z)-:2-幾基4力-二曱基-4-氧代-庚-2-烯酸乙酯
在氮气气氛下，向水冷却的乙醇钠(128.5g， 1.79mol)的EtOH (2500ml) 溶液中加入4，4-二曱基-戊烷-2-酮(195.0g， 1.71mol)。半个小时后，加入草 酸二乙酯(231.5g, 1.71mol)。室温下搅拌24小时后，反应混合物用水稀释， 用6N的盐酸水溶液酸化至pH2.0。混合物浓缩至约1L， DCM萃取。合 并的萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩获得褐色液体的产物。
iH-匪R (300 MHz, CDC13): 6.32 (s， 1H)， 4.35 (q， 2H)， 2.33 (s， 2H)， 1.60 (t， 3H)，1.04 (s， 9H)。
b) 5-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-3-甲酸
向(Z)-2-羟基-6，6-二甲基-4-氧代-庚-2-烯酸乙酯(298.5g， 1.39mol)的 EtOH(1600ml)溶液中加入盐酸羟胺(106.5g， 1.53mol),将所得溶液在室温 下搅拌24小时。向反应物中加入2N氢氧化钠(1740ml， 3.48 mol)水溶液， 所得溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用6N的盐酸酸化，浓缩至约 3L， EtOAc(2000ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，疏酸镁干燥并浓缩。 所得固体用乙醚洗涤并干燥，获得产物。
'H-NMR (300 MHz， DMSO- d6): 6.61 (s, 1H)， 2.72 (s， 2H)， 0.94 (s,
9H)。c) 5-(2，2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-曱酸叔丁基酰胺
向5-(2，2-二甲基-丙基)-异5恶唑-3-甲酸(125.4g， 0.685mol)在THF (1500ml)和MeCN(1500ml)的溶液中加入HOBT (101.75g， 0，753mol)和 EDCI (144.3g， 0.753mol)。搅拌30分钟后，在氮气气氛下滴加^又丁基胺 (86.7ml， 0.821mol)，室温下搅拌反应1.5小时。减压蒸发溶剂，残余物用 DCM(2000ml)溶解。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(500ml x 2)，有机 层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物適过硅胶色谱纯化(DCM)，获得白色固体 状的产物。
MS (LC/MS): 239 =M+H十
d) 5-(2,2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-甲腈
在氮气气氛下将5-(2，2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-曱酸叔丁基酰胺(58.0g， 0.243mol)和氯氧化磷(III)(156ml， 1.70mol)的混合物在回流温度下加热2小 时。将反应混合物冷却至室温，浓缩除去过量的氯氧化磷(III)。残余物用 DCM稀释(2000ml)，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(500ml x 2)。有机层 用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶色傳纯化(DCM/己烷1/1), 获得黄色液体的目的化合物。
，H-NMR (300 MHz, CDC13): 6.36 (s， 1H)， 2.74 (s, 2H)， 1.00 (s， 9H)。
e) l-[5-(2，2-二曱基-丙基)-异噁唑-3-基]-环丙基胺
于-70。C下，向5g (30.4mmol)的5-(2，2-二甲基-丙基)-异唾、唑-3-曱腈和 10.1ml (34.1mmol)异丙醇钛(IV)在150ml无水乙醚中的混合物中加入22ml 乙基溴化镁(3M的乙醚溶液，66.0mmo1)。反应混合物在2小时内加热至室 温，加入7.6ml(60.6mmol)三氟化硼-乙醚配合物，继续搅拌1小时。加入 90mllM的盐酸7jC溶液和450ml乙醚，获得澄清的两相，用300mll0。/o的 氢氧化钠水溶液处理。水相用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸 发得到暗橙色油状物。经ClS-键洗脱柱(Varian)过滤后(采用THF/MeCN)， 所述油用HPLC纯化(溶于6ml四氢呋喃中，进样25次，XBridge C18柱， 19x150 mm， 5 ^M，梯度95% MeCN/水至10% MeCN/水，含有0.02% 的氢氧化铵)。将合并的产物流分浓缩，产物用DCM萃取，获得橙色固体
58H-匪R (360 MHz， CDC13): 5.50 (s， 1H)， 2.50 (s， 2H), 1.80 (br s， 2H)， 1.10-1.05 (m， 2H)， 0.95画0.卯(m， 2H)， 0.90 (s， 9H)。
权利要求
1. 游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物，其中R1为(CH2)kN(Ra)Rb，其中k为0、1或2；Ra为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，且Rb为(C3-8)环烷基，其中(a)所述(C3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是与带有Ra的氮原子相连接的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rc)-的环杂原子所替换，其中Rc为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，(b)所述(C3-8)环烷基被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基以及任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，以及(c)所述(C3-8)环烷基任选地在两个相邻的环碳原子上被两个取代基所取代，所述取代基与其所连接的两个相邻的环碳原子一起构成(C3-8)环烷基基团，其中(i)由此形成的(C3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是任选地连接着所述的两个取代基的那两个相邻的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rd)-的环杂原子所替换，其中Rd为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-4)烷基，以及(ii)由此形成的(C3-8)环烷基任选的被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基以及任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂革-5-基基团；R2为氢或(C1-8)烷基；R3为氢、(C1-8)烷基或任选地被取代的(C1-8)烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；U为键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、环丙-1，2-亚基、(C1-3)亚烷基氧基、(C1-3)亚烷基氨基、(C1-8)亚烷基、NRe或芳环或杂芳环，该环任选地被卤素、(C1-8)烷氧基、羟基或(C1-8)烷基取代，其中Z和V彼此在邻位或间位，其中Re为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；V为CH＝CH、环丙-1，2-亚基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRfRfCRfRf，其中每个Rf独立的为氢、氟或(C1-8)烷基；V1为氢，并且V2为羟基，<u>或者</u>V1和V2一起形成氧代；W为(C1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝o)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)NRg或NRg，其中Rg为氢或(C1-8)烷基；X为任选地被取代的芳环或杂芳环，其中Y和C(＝O)NR2彼此在间位；Y为键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRh、N(Rh)S(＝O)2、NRh、C(Rh)OH、C(＝O)NRh、N(Rh)C(＝O)、C(＝O)N(Rh)O或ON(Rh)C(＝O)，其中Rh为氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；Z为O、CH2、CF2、CHF、CH＝CH、环丙-1，2-亚基或键；并且n为0至5，包括在大环中的环原子数目为14、15、16或17。
2.制备如权利要求1所定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合 物的方法，该方法包括下列步骤a)为了制备其中为N(Ra)Rb、 V,为氢且V2为羟基的式I化合物， 将下式的化合物，其中R2、 R3、 U、 V、 W、 X、 Y、 Z和n如式I所定义，与式HN(Ra)Rb (III)的化合物反应，其中Ra和Rb如式I所定义，或者b)在催化剂例如釕、鴒或钼络合物存在下，通过将合适的开链前体化 合物进行转化而环化，在各种情况下，所述的开链两端都具有碳石友双键，在各种情况下，随后任选地将所得化合物还原、氧化或进行其他官能 化和/或将任选的存在的任何保护基团除去，并将由此获得的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物回收。
3. 如权利要求1所定义的游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I 化合物，其用作药物。
4. 如权利要求1所定义的游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I化合物，其用于治疗与P-淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病 症。
5. 药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求l所定义的游离碱 形式或可药用的酸加成盐形式的式I化合物以及药用载体或稀释剂。
6. 如权利要求1所定义的游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I 化合物作为治疗与(5-淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症的 药物的用途。
7. 如权利要求1所定义的游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I 化合物在制备治疗与p-淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症 的药物中的用途。
8. 在需要此类治疗的个体中治疗与p-淀粉样蛋白产生和/或聚集有关 的神经或血管病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权 利要求1所定义的游离碱形式或可药用的酸加成盐形式的式I化合物。
9. 组合产品，其包括治疗有效量的如权利要求l所定义的游离碱形式 或可药用的酸加成盐形式的式I化合物以及第二药物，它们用于同时或先 后给药。
全文摘要
本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的大环化合物，其中所有的变量如说明书中所定义，还涉及它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。
文档编号C07D245/06GK101490018SQ200780027488
公开日2009年7月22日 申请日期2007年7月20日 优先权日2006年7月20日
发明者K·劳门, M·廷特尔诺特-布洛莱伊, R·马绍尔, S·J·费恩德塔尔 申请人:诺瓦提斯公司