专利名称：用于制备伊马替尼的方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明的目的是一种用于制备4-曱基-N-3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯 二胺及其类似物的方法，用于伊马替尼(Imatinib)或4-[(4-曱基-l-哌溱基)甲 基]-N-[4-曱基-3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]氨基]苯基]苯曱酰胺合成的中间体。
背景技术：
式9的分子甲磺酸伊马替尼是一种在慢性髓细胞白血病治疗中使用的重 要药物。
<formula>formula see original document page 18</formula>9
其制备最先描述于Novartis的EP 564409中，并概括于下列方案1中。该 文献没有报道各种制备性操作的收率。
方案1<formula>formula see original document page 19</formula>然而，WO 2006/071130报道了采用这种合成方法，伊马替尼的总收率不 超过15%。此外，许多步骤还存在耗时长且困难的检查处理(work-ups)，因此 它们不适合于工业应用。此外，N,N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛是一种昂贵的 反应物，使得这种合成方法非常不具经济优势。上述问题与式8的中间体4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺的合成尤其相关。
因此，鉴于现有技术要解决的技术问题是，提供一种具有高收率、能容 易地在工业规模上进行生产且具经济优势的用于制备4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺及其类似物的方法
发明内容
本发明涉及起始于(3-氧代-3-吡啶丙醛、其盐或其烯醇醚，或起始于p-氧 代-3-吡啶丙酸或其酯的4-甲基-N3-[4-(3-吡"定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其类
似物的制备。
具体实施例方式
已令人惊奇地发现一种用于制备式1化合物的方法<formula>formula see original document page 20</formula>
其中Ri为氨基、硝基、卤素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4,
R3为4-(卣曱基)苯基，4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4 -(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基为CrC4烷氧基，
R4为胺基的保护基，
该方法包括步骤
a)让式17的(3-氧代-3-吡啶丙醛、其盐或其烯醇醚
<formula>formula see original document page 20</formula>17
其中R2为氢、CrCt烷基、苄基或苯基，
与式3的芳基胍其中R!具有上述含义
反应以产生式19的化合物
19
其中&具有上述含义，和
b)在^^存在下环化式19的中间体。
Ri优选为氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4,更优选为氨基或硝基； R2优选为氢、异丙基或正丁基；
R3优选为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基；
R4优选为氨曱酰、氨^t酰或氨基曱酸酯，更优选为COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
当R!为NH(CO)R3基，其中R3为4-(卣曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基为d-C4烷氧基时，与 式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l,3-苯二胺化合物相比，在伊马替 尼合成中上述合成会产生更多高级中间体；按照文献(参见WO 2004108699、EP 52853、 WO 2005005414或爿n^.尸/zwmaca/27(11), 1093-1098 (2004)) 中已知的方法，这样的中间体将能被转化为伊马替尼。
当Ri为NH(CO)R3基，其中Rs为4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基时，上 述合成会直接产生伊马替尼。
环化反应b)需要使用碱，优选地选自氬氧化钠、碳酸钠、d-Q醇钠、氲 氧化钾、碳酸钾、Crd醇钾、氢氧化锂、碳酸锂、d-C4醇锂、氢氧化铯、 碳酸铯、氨水和4-二曱氨基吡啶，更优选氢氧化钾。在步骤a)中可不存在碱， 或碱也可存在于步骤a)中。
上述方法包含分离式19的中间体的任选步骤，前提是在步骤b)中使用的 碱不存在下进行步骤a);在该情况下，中间体19获得高收率和纯度。该合成 优选在溶剂中进行，所述溶剂选自曱醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二曱亚砜、 二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、曱苯和它们的混合物，更 优选异丙醇。步骤a)优选在0。C-50。C的温度下反应2-6小时，以及步骤b) 优选在80。 C -140 。 C的温度下反应6-24小时。
本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式8的4-曱基 ^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺的方法，
8
其包括步骤
a)让式20的P-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐(或其互变异构体)<formula>formula see original document page 23</formula>
与式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍
<formula>formula see original document page 23</formula>反应以产生式22的化合物;
<formula>formula see original document page 23</formula>
和b)在碱存在下环化式22的中间体。
实际上，与(2-曱基-5-硝基苯基)胍相比，(2-曱基-5-氨基苯基)胍与(3-氧代 -3-吡啶丙醛反应更快。
在室温下添加酸到式20的(3-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐和式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍的混合物中之后，就获得了可被滤出的式22的产物的沉淀。
粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l，3-苯二胺适于以80%的收率 和高于99。/。的纯度(HPLC)结晶自曱苯。这样质量的产物被用于EP 564409中 描述的伊马替尼的合成中。式17的(3-氧代-3-吡吱丙醛或其烯醇醚适于通过添加酸到P-氧代-3-吡咬 丙醛的盐18中而产生，
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Z为碱金属或碱土金属，优选钠或钾。当式17的化合物中的R2不 为氢时，用于其制备的溶剂为式R20H的醇。酸优选为盐酸或乙酸。
式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐及式18的其类似物可才艮据DE 2125310 的教导制备，并可^皮分离或'原位，使用。
式21的(2-甲基-5-氨基苯基)胍及式3的其类似物可根据WO 2004110452
的教导制备。
本发明的另一个目的是式19的化合物
19
其中R！具有上述含义。 特别优选的是式22的化合物。
本发明的另 一个方面是起始于P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制备4-曱 基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其类似物的第二种方法。
已意外地发现一种用于制备式l'的化合物的方法其中R,为硝基、 、卤素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4, X为氢、氯、溴、碘、羟基或0115,
R3为4-(囟曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基为C广C4烷氧基，
R4为胺基的保护基，
Rs为羟基的活化基团，
包括式2的p-氧代-3-吡啶丙酸或其酯
O O
OR2
2
其中R2为氢、d-C4烷基、卡基或苯基，
与式3的芳基胍的反应
3
其中R4具有上述含义。其中R^具有上述含义，和X为氯、溴、碘、羟基或ORs。 X优选为氯、溴或羟基。
当x为羟基时，式r的化合物(如上所指以烯醇形式的)可处于互变异构的 酮式。
本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式4的6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
Ri优选为硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，更优选为硝基或氨基； X优选为氢、氯、溴或羟基； R2优选为曱基、乙基或异丙基；
R3优选为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基；
R4优选为氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，更优选为COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
Rs优选为羧酸酯或磺酸酯，更优选-CO-烷基(CrC4)或-S02R6基，其中 选自曱基、三氟曱基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、4-溴苯基。
本发明的另一个方面涉及式l'的化合物其包括式5的乙基P-氧代-3-吡^丙酸酯<formula>formula see original document page 27</formula>
该反应优选在选自二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、异丙醇、二乙二醇 二曱醚、二曱亚砜的溶剂中，更优选在N-曱基吡咯烷酮中，在优选100。 C -160' C的温度下以及优选6-18小时的时限内进行。
通过使用高温加速该反应，其使缩合的进行得以发生并蒸馏出反应过程 中产生的醇、水和副产物。
相对于式3的芳基胍，式2的(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯优选以1，2:1-2:1 的摩尔比率使用。式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯以及照此类推式2的化合物可根据^rc/2. ， 291, 12-22 (1958)和 /爿m. Cfem. 5bc, 63, 490-492 (1941)的教导制备。
通过根据本发明的操作，有可能以超过70%的收率和高于95%的纯度获 得式4的6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。这样的产物 被用于下文所述的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的合成中。
上述方法包括任选的卣化步骤，以便制备式l'的化合物，其中X为氯、 溴或碘，和R,具有上述含义，包括式l'的化合物与卣化剂的反应，其中X 为羟基或ORs，和115具有上述含义。
本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式7的6-氯-N-(2-曱基 -5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法，
其包括6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与卣化剂的 反应。
卣化剂优选地选自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚石克酰二氯、磷酰溴、 三溴化磷、五渙化磷和三碘化磷，其更优选为磷酰氯。
通过使用》咸加速反应，所述碱优选地选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、 氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢铯，更优选碳酸 钾，优选地以1-3当量的量添加。
该反应优选在选自曱苯和二曱苯的溶剂中或者是溶剂不存在的情况下进 行，更优选在溶剂不存在下进行。该反应优选在20。 C -100。 C的温度下和3-18 小时的时限内进行。量使用卣化剂加速反应，优选以8:1-20:1 的摩尔比率使用；这样的卣化剂过量加速了反应的进行，并且卣化剂可随后 通过减压蒸馏回收。
其中X为氯、溴或碘的式l'的化合物可通过结晶或粉碎自一种或多种溶 剂而得到纯化，所述溶剂优选地选自水、曱苯、二曱苯、乙酸乙酯、乙酸异 丙酯和异丙醇，更优选地选自水和曱苯。
通过根据本发明的操作，有可能以定量的收率和高于75%的纯度获得粗 制的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺盐酸盐。这样质量的 产物被用于下文所述的N-(2-曱基-5-氨基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧^胺的合成 中。
上述方法包括任选的还原步骤，以便制备式l'的化合物，其中X为氪且
R!具有上述含义，其包括式r的化合物与还原剂的反应，其中x为氯、溴或
碘，或-OS02R6，在此R6具有上述含义。
当&为硝基时，还原使得从嘧啶环中除去卣素和将苯环的硝基还原为氨 基相伴进行。本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l ,3-苯二胺的方法，
其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺与还原
剂的反应。
还原剂优选地选自氢、环己二烯、曱酸铵、二氯化锡、锡、氯化镍、镍、 氢化铝锂、氢化铝钠、亚硫酸氢钠，更优选氢。在使用氢、环己二烯和曱酸 铵的情况下，在催化剂存在下进行反应，优选基于钯或镍，更优选地选自碳载钯、硫酸钡载钯和碳酸钩载钯。催化剂优选以相对于待还原化合物摩尔数
的0.02-0.1的量使用。反应优选在碱存在下进行，所述碱优选地选自三乙胺、 吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧 化铯、碳酸铯、碳酸氢铯，更优选三乙胺。
还原优选在选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氯呔 喃和二曱基曱酰胺的溶剂中进行，更优选在乙醇中进行，该还原优选在20-80。 C的温度下和2-18小时的时限内进^f亍。
被用作为反应物的其中X为氯、溴或珙的式l'的化合物可用作游离碱或 盐。添加上述碱能中和在反应过程中形成的酸，并且如果式l'的反应物以盐 形式存在的话，能使之溶解。
通过还原获得的其中X为氢的式l'的化合物适于通过结晶纯化，优选结 晶自曱苯或曱醇。
通过根据本发明的操作，有可能以高收率和纯度获得粗制的式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺。该粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺适于通过重结晶自曱苯或曱醇以80%的和高于99%的纯 度(HPLC)纯化。这样质量的产物被用于EP 564409中描述的伊马替尼的合成 中。
或者，还原步骤可在卣化步骤前进行。在该情况下，上述方法包括任选 的还原步骤，以便制备式l'的化合物，其中Ri为氨基和X为羟基或ORs,以 及R5具有上述含义，其包括Ri为硝基的式l'的化合物与还原剂的反应。然而， 为了制备式8的化合物4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺，需要 在囟化步骤后，再进行还原步骤，以便除去X基团。
当Ri为NHR4基，其中R4为胺基的保护基，或X为ORs基，其中Rj为 羟基的活化基团时，需要提供保护基或活化基团的另外的引入和除去步骤， 以便获得式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物。具体 而言，用于其中X为-OS02R6基和R6具有上述含义的式l'的化合物的合成方法包括其中X为羟基的式r的化合物与磺化剂(sulfonilating agent)的反应，所 述磺化剂优选R^S02Y，其中Y为氯、溴、碘、-OS02R6。
当R!为NH(CO)R3基，其中R3为4-(卣曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌唤基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基为Cl-C4烷氧基时， 与式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物相比，在伊马 替尼合成中上述合成会产生更多的高级中间体。
当Ri为NH(CO)R3基，其中R3为4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基时，上 述合成会直接产生伊马替尼。
本发明的另一个方面是起始于(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制备4-曱 基-N3-[4-(3-吡。定基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺及其类似物的第三种方法。
已意外地发现一种用于制备式1的化合物的方法
其中Ri为硝基、氨基、卣素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4，
R3为4-(卣曱基)苯基、4-((4-甲基哌溱基)羰基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-(烷 氧基羰基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基为d-C4烷氧基。
R4为胺基的保护基，
包括步骤
a)让式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯其中R2为氢、C广C4烷基、卡基或苯基，
与式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7为d-Q烷基、千基或苯基，反应以 产生式10的烯醇醚
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中R2和R7具有上述含义，
b)让式10的烯醇醚与式3的芳基胍 ,2 A
其中&具有上述含义，
反应以产生式11的化合物其中R4和R2具有上述含义，
c)除去COOR2基。
Rj优选为硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4,更优选硝基或氨基； R2优选为曱基、乙基或异丙基；
R3优选为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌唤基)甲基]苯基；
R4优选为氨甲酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，其更优选为COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
R7优选为曱基、乙基或苯基。
本发明的另一个方面涉及式10的化合物
<formula>formula see original document page 33</formula>
其中R2和R7具有上述含义。
本发明的又一个方面涉及式11的化合物其中&具有上述含义，和R2为氢、CpC4烷基、节基或苯基，或碱金属 或碱土金属。
R2优选为氢、曱基、乙基、异丙基、钠或钾。
本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡p定基)-2-嗜啶胺的方法，
13
其包括步骤
a)让式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯
5
与式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反应以产生式12的乙基a-(乙氧基亚曱 基)-P-氧代-3 -吡啶丙酸酯b)让式12的化合物与式6的芳基胍
6
反应以产生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-
羧酸酯
c)除去COOEt基。
在式2的化合物为|3-氧代-3-吡啶丙酸(112 =印的情况下，通过与式HC (OR7)3的原甲酸酯的反应，会获得其中&与R7相同的式10的化合物。
步骤a)优选但不是必须在酸酐或酸存在下进行。酸酐优选为乙酸酐，和 酸优选地选自对甲苯磺酸吡啶鑰、干盐酸、干氢溴酸、硫酸、曱磺酸、三氟 曱磺酸、苯磺酸，对曱苯磺酸，其更优选为对曱苯磺酸吡啶鎿。相对于式2的化合物，酸酐优选以1-3当量的量使用，同时酸优选以0.001-0.1当量的量使 用。
原曱酸酯优选作为溶剂使用，相对于式2的化合物具有1 -6倍体积的过量， 并可通过蒸馏在反应结束时回收剩余物。
通过蒸馏在缩合过程中产生的R7OH醇，反应优选在100。 C-140° C的温 度下和1-5小时的时限内进行。
式12的乙基a-(乙氧基亚曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯化合物一般以定量的 收率和高于80%的纯度获得。这样质量的产物被用于步骤b)中。
步骤b)优选在高沸点有机溶剂中进行，所述高沸点有机溶剂优选地选自 曱苯、二曱苯、氯苯、二曱亚砜、N-曱基吡咯烷酮、乙酸异丙酯，更优选甲 苯。通过蒸馏出在反应过程中产生的醇和水，反应优选在100。C-150。C的温 度下和30分钟5个小时的时限内进行。
相对于式3的芳基胍，优选以摩尔过量使用式10的化合物。
可通过冷却反应混合物并过滤结晶产物，在反应结束时分离式11的化合 物。以大于85%的收率和高于97%的纯度(HPLC)获得式14的乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸酯。
步骤c)优选包括步骤
cl)水解式11的化合物以产生式15的化合物；
<formula>formula see original document page 36</formula>
c2)通过脱羧除去COOH基。本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方法，包括步骤
cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧 酸酯以产生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡^絲)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 37</formula>
c2)通过脱羧除去COOH基。
水解步骤cl)既可在酸存在下进行，又可在碱存在下进4亍。
酸优选为无机酸，优选地选自碌u酸、盐酸、氢溴酸和高氯酸，其优选为 盐酸。
石咸优选为无一几;咸，优选地选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、 碳酸锂、氢氧化锂，更优选碳酸钠，以及相对于式ll的酯，其优选以1:1-3:1 的摩尔比率使用。
步骤cl)优选在水或醇或它们的混合物中进行。醇优选地选自曱醇、乙醇、 异丙醇，其更优选为乙醇。
反应优选在80-100° C的温度下、1-18小时的时限内和适于完成转化的蒸 馏条件下进行。
可通过冷却反应混合物，以及在为了进行水解使用碱的情况下，通过用 酸来S吏化反应混合物，获得能通过过滤回收的作为结晶固体的产物沉淀，从 而分离式15的化合物。或者，尤其在碱水解的情况下，有可能分离式15的 化合物为相关的以大于95%的收率和高于95°/。的纯度获得式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基) 氛基]_4-(3-吡咬基)嗜啶-5-羧酸。
就步骤cl)而言，脱羧步骤c2)优选在高温下和酸存在下进行，或在铜基 催化剂存在下进行，所述铜基催化剂优选地选自金属铜和氧化铜(cupper(II) oxide)，更优选氧化铜。相对于式15的反应物，催化剂优选以0.01-0.1摩尔的 量使用。使用铜能更好的进行反应，使降解副反应减至最少。
脱羧优选在溶剂中进行，所述溶剂选自喹啉、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜， 更优选N-曱基吡咯烷酮。反应优选在160-200。C的温度下和0.5-4小时的时限 内进行。
通过用酸优选用盐酸处理式11的化合物，步骤cl)和c2)可在相同的反应 条件下进行。
在碱化和过滤后，以定量的收率和高于95%的纯度获得式13的N-(2-曱 基_5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。这样质量的产物被用于EP 564409中 描述的伊马替尼及其类似物的合成中。
起始于其中&为硝基的式1的化合物，有可能获得其中Rt为氨基的式1 的化合物，根据上述还原过程，具体而言可获得式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺。
最后，本发明提供了一种用于生产4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧啶 基]-l，3-苯二胺及其类似物的简单方法，具有如下优点
1) 不象EP564409，该方法不使用N,N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛(一 种昂贵的原料)；
2) 所描述的步骤容易且可易于转移到生产工厂；
3) 可能回收与循环许多过量使用的反应物，因此能增加收率而不影响 生产成本；4) 起始于|3-氧代-3-吡啶丙醛的盐21的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嗜咬基]-l,3-苯二胺的合成具有等于或大于80%的总收率，起 始于式12的乙基a-(乙氧基亚曱基乙氧基亚曱基)-!3-氧代-3-吡啶丙 酸酯的式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧咬胺的合 成具有等于或大于70%的总收率，以及起始于乙基P-氧代-3-吡啶 丙酸酯5的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡突二基)-2-嘧突」基]-l,3-苯二胺的 合成具有等于或大于60%的总收率，从而使得这些方法与文献中描 述的那些方法相比最具经济优势。
根据作为非限制性实施例给出的下列优选的示范性实施方案的描述，本 发明方法的更进一步的特征和优点将清楚可见。
实施例
实施例1: 4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺8
在惰性气氛下，在115 mL正丁醇中混悬16 g具有99%的HPLC纯度(A0/。) 和25%的含盐量(灼烧残渣)的p-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐和11.7g(2-曱基-5-氨 基苯基)胍。添加9mL乙酸，并在室温下搅拌混合物1小时。分批添加6g氢 氧化钾，并回流混合物18小时，用Dean Stark装置除去水。 一旦完成转化， 就冷却悬浮液并用水洗涤有机层。将有机层浓缩至小体积，并添加曱苯。过 滤沉淀物，在干燥下产生15.5g具有99.2。/。的HPLC纯度(A。/。)的产物，通过 LC-MS和iH-NMR进4亍鉴定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
iH-画R (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm)2.02 (s, 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.50 (m， 1H); 8.38 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.66 (bs, 1H); 9.22 (s， 1H)。
实施例2: l-(5-氨基-2-曱基苯基)-3-[(3-氧代-3-(3-吡基)-l-丙-l-烯基)胍22在惰性气氛下，在80 mL异丙醇中混悬10g具有99%的HPLC纯度(A0/。) 和25%的含盐量(灼烧残渣)的(3-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐。添加24 mL的15% 的盐酸异丙醇溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。分批添加7g(2-曱基-5-氨基苯基)胍，并在室温下搅拌混合物12小时。 一旦完成转化，就过滤沉淀物， 在干燥下产生13.5 g具有98%的HPLC纯度(A。/。)和30%的含盐量(灼烧残渣) 的产物，通过LC-MS进行鉴定。
LC画MS: [M+l]+ = 296。
实施例3: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺1 (1^= N02)
在惰性气氛下，在50 mL曱苯中混悬5 g具有99%的HPLC纯度(A。/。)和 25%的含盐量(灼烧残渣)的P-氧代-3 -吡啶丙醛的钠盐和8 mL盐酸异丙醇。添 加3.7g(2-曱基-5-硝基苯基)胍，并在室温下搅拌混合物1小时。回流混合物 18小时，用Dean Stark装置除去水。 一旦完成转化，就将悬浮液冷却至10° C, 并过滤沉淀物；在温水中粉碎沉淀物，在过滤并干燥下产生2.5 g具有96%的 HPLC纯度(A。/。)的产物，通过GC-MS进行鉴定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+)(100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
实施例4:乙基a-(乙氧基亚曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性气氛下，将20 g乙基|3-氧代-3-吡啶丙酸酯溶解于100 mL原曱酸 三乙酯中。添加0.2 g对曱苯磺酸吡啶鎗，并回流混合物3小时，蒸馏出约13 mL的副产物。 一旦完成转化，就在室温下冷却混合物并减压蒸馏出原曱酸三 乙酯。再用80mL曱苯溶解残留物，并用脱色炭处理混合物。溶液减压浓缩 得残留物，产生26 g具有80% HPLC滴定度(A。/。)的深色油状产物。通过GC-MS 鉴定产物。
MS m/e (int. rel.): 249 (M+)(8); 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106(100)。
实施例5:乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸酯14在惰性气氛下，将19 g乙基a-(乙氧基亚曱基)-(3-氧代-3-吡啶丙酸酯和14.8 g (2-曱基-5-硝基苯基)胍(通过用碳酸钠THF水溶液处理获得自各自的硝酸盐) 溶解于200mL曱苯中，并回流溶液蒸馏出约25mL顶馏分。 一旦完成转化， 就用脱色炭处理热溶液，冷却至0。C,并过滤沉淀物。在干燥下，获得25.5g 具有97°/。的HPLC纯度(A。/。)的产物，通过GC-MS和^-NMR进行鉴定。
MS m/e (int. rel.): 379 (M+)(100); 364 (37); 350 (60); 332 (23); 304 (18)。
& NMR (300 MHz， CDC13): 5 (ppm)= 1.20 (t, J = 7， 1 ， 3H); 2.47 (s， 3H); 4.25 (q: J = 7,1, 2H); 7.37 (sa, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (m， 1H); 7.90 (dd， J = 8,4, J = 2,4， 2H); 8.05 (m， 1H); 8.71 (dd, J = 4，8， J = 1,6， 1H); 9.01 (s， 1H); 9.27 (d， J = 2,2, 1H)。
M.p. = 125-130。 C。
实施例6: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸16
在由150 mL水和150 mL乙醇组成的混合物中混悬23 g乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和19 g碳酸钠。回流3小时蒸 馏出乙醇，并用水补充体积损失。 一旦完成转化，就冷却至50。C并用乙酸调 节至pH 6。过滤悬浮液，在干燥下产生20 g具有95%的HPLC纯度(A。/。)的产 物，其通过iH-NMR进行鉴定。
& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm)= 2.42 (s, 3H); 3.3 (sa， 2H); 7.49 (m, 1H); 7.55 (m， 1H); 7.98 (m, 2H); 8.57 (m, 1H); 8.65 (dd, J = 4,6, J = 1，5, 1H); 8.73 (d, J =1,7, 1H); 8.96 (s, 1H)。
M.p. = 299.5-302.0°C,伴随气体发生。
实施例7: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺13
向25 mL N-曱基吡咯烷酮添加5.0 g 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-p比 咬基)嘧啶-5-羧酸和0.2g氧化铜。将混合物加热至180。C,持续2小时，然后 冷却至60。C，并添加30%氨水1 mL和50 mL水。冷却至25° C,并过滤沉淀物，在干燥下产生4.3 g具有97% HPLC纯度(A。/。)的产物，其通过GC-MS 进行鉴定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
实施例8: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2嘧咬胺13
在由1050 mL水和560 mL乙醇组成的混合物中混悬140 g乙基2-[(2-曱 基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和109g碳酸钾。混合物回流 l小时，然后緩慢地蒸馏出700mL溶剂。 一旦完成转化，就将混合物冷却至 80。 C并用95 mL乙酸调节至pH 7。添加560 mL N-曱基吡咯烷酮和0.9 g CuO。 减压蒸馏出所存在的水，并将混合物加热至175-180。 C,持续2小时。 一旦完 成转化，就将混合物冷却至80- 90。 C,緩慢地添加1000 mL水和5 g EDTA， 在室温下搅拌混合物，过滤产物并用水洗涤。在干燥下，获得108g具有950/0 的HPLC纯度(A。/。)的产物。其可重结晶自10倍体积的95:5 二曱苯/N-甲基吡 咯烷酮以80%产率产生具有98。/。纯度(A。/。)的产物。
实施例9: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸钠
在20 mL乙醇和4 mL水中混悬1.0 g乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和0.8g碳酸钠。回流混合物4小时，蒸馏出乙 醇并用水补充体积损失。在室温下冷却混合物，并过滤沉淀物，产生0.84g 产物。
M.p. = 363。C,伴随分解。
实施例10:乙基a-(乙氧基亚曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性气氛下，将100 g乙基(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯溶解于130 g原曱酸 三乙酯和400mL二曱苯中。回流混合物并搅拌约6小时，蒸馏出顶馏分。一 旦完成转化，就将混合物冷却至室温并减压蒸馏出过量的原曱酸三乙酯。再 用50mL二曱苯溶解残留物，并减压浓缩混合物得残留物，产生129g具有 85%HPLC滴定度(A。/。)的油状产物。实施例11: 6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺4
将40g(2-曱基-5-硝基苯基)胍溶解于160mLN-曱基吡咯烷酮中。将混合 物加热至150。 C并在5小时的时限内分批添加总计50 g的乙基|3-氧代-3-吡啶 丙酸酯，在氮流下蒸馏出约15g副产物。反应结束时，冷却混合物并用乙醇 稀释。过滤沉淀物，在干燥下产生46.4 g具有99% HPLC纯度(A。/。),的产物， 通过LC-MS和iH-NMR进行鉴定。
LC-MS: [M+l]+ = 324。
iH國NMR (300顧z， DMSO-d6): 5 (ppm)= 2.37 (s， 3H); 6.59 (s， 1H); 7.47 (m, 2H); 7.85 (dd, 1H); 8.36 (dt, 1H); 8.40 (s， 1H); 8.63 (dd, 1H); 9.20 (d， 1H); 9.30 (s, 1H)。
实施例12: 6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺7
在惰性气氛下，在125mL磷酰氯中混悬27g6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯 基)—4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，并分批添加11.5g碳酸钾。在搅拌下将混合物加 热至50。C，持续6小时。反应结束时，浓缩悬浮液得残留物，用水稀释，冷 却并过滤沉淀物。在干燥下，获得26.6 g具有80%HPLC纯度(A。/。)的产物， 通过LC-MS和^-NMR进行鉴定。尽管这样的粗制产物还包含约15%(A%) 的量的副产物，但在以下的还原反应中，仍会产生期望产物(4-曱基^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1，3-苯二胺)。因此，该原料被用于实施例13中。
LC-MS: [M+l]+ = 342; [M+2+l]+ = 344。
!H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.37 (s, 3H); 7.49 (d, 1H); 7.83 (m, 2H); 7.92 (dd， 1H); 8.6 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.84 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)。
实施例13: 4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺8
在高压釜中，装入5 g 6-氯-N-(2-曱基-S-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)J-嘧咬胺， 0.5 g具有50%水分的5%碳载钇，50 mL乙醇和5 mL三乙胺。在5巴和室温 下氢化混合物40小时。 一旦完成转化，就滤出催化剂并在真空中浓缩滤液。再用乙酸异丙酯和碳酸盐水溶液溶解残留物。分层，并浓缩有机层，在干燥
下产生3 g具有85% HPLC纯度(A。/。)的产物，通过LC-MS和！H- NMR进行鉴定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
^國NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.02 (s， 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d， 1H); 7.33 (d， 1H); 7.50 (m, 1H); 8.38 (d， 1H); 8.43 (d， 1H); 8.66 (bs， 1H);9,22(s， 1H)。
权利要求
1.一种用于制备式1化合物的方法，其中，R1为氨基、硝基、卤素、羟基、NH(CO)R3、NHR4，R3为4-(卤甲基)苯基、4-(羟甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基，其中烷氧基为C1-C4烷氧基，R4为胺基的保护基，该方法包括步骤a)让式17的β-氧代-3-吡啶丙醛、其盐或其烯醇醚其中R2为氢、C1-C4烷基、苄基或苯基，与式3的芳基胍其中R1具有上述含义，反应以产生式19的化合物其中R1具有上述含义，和b)在碱存在下环化式19的中间体。
2. 根据权利要求l的方法，其中Ri为氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4，优选氨基或硝基。
3. 根据权利要求l-2的方法，其中R2为氢、异丙基或正丁基。
4. 根据权利要求1-3的方法，其中R3为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基) 曱基]苯基。
5. 根据权利要求l-4的方法，其中R4为氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，优选 COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基。
6. 根据权利要求1-5的方法，其中步骤b)中使用的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、 C广C4醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、d-C4醇钾、氢氧化锂、碳酸锂、d-C4醇锂、 氢氧化铯、碳酸铯、氨水和4-二曱氨基吡啶，优选氢氧化钾。
7. 根据权利要求l-6的方法，其中所述碱也存在于步骤a)中。其包括步骤a)让式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的钠盐(或其互变异构体)<formula>formula see original document page 4</formula>与式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍<formula>formula see original document page 4</formula>反应以产生式22的化合物，
8. 根据权利要求l-6的方法，其中所述碱不存在于步骤a)中，还包括式19的 中间体的分离步骤。
9. 根据权利要求l-8的方法，其中合成在溶剂中进行，所述溶剂选自曱醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、二曱亚砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基 败咯烷酮、曱苯和它们的混合物，优选异丙醇。
10. 用于制备式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡p定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方法，和b)在碱存在下环化式22的中间体。 11.式19的化合物， 其中Ri为氨基、硝基、卣素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4，R3为4-(卤曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基为d-C4烷氧基，和R4为胺基的保护基。
11.
12. 根据权利要求11的化合物，其中R!为氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4， 优选氨基或硝基，更优选氨基。
13. 根据权利要求11-12的化合物，其中尺3为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)曱基]苯基。
14. 根据权利要求11-13的化合物，其中R4为氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯， 优选为COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me画Ph)基。
15. —种用于制备式r的化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula> 其中Ri为硝基、 、卤素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4， X为氢、氯、溴、；f典、羟基或ORs,R3为4-(囟曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基为C广Q烷氧基，R4为胺基的保护基，Rs为羟基的活化基团，其包括式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 6</formula>其中R2为氢、d-C4烷基、千基或苯基，与式3的芳基胍的反应<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri具有上述含义。
16. 根据权利要求15的方法，其中Rs为羧酸酯或磺酸酯，优选-CO-烷基C广C4 或-S02R6基，其中R6选自曱基、三氟甲基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、 4-溴苯基。
17. 根据权利要求15或16的方法，其中&为硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4, 优选硝基或氨基。
18. 根据权利要求15-17任一项的方法，其中X为氢、氯、溴、或羟基。
19. 根据权利要求15-18任一项的方法，其中R2为曱基、乙基或异丙基。
20. 根据权利要求15-19任一项的方法，其中R3为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-派溱基)甲基]苯基。
21. 根据权利要求15-20任一项的方法，其中R4为氨曱酰、氨磺酰或氨基曱 酸酯，优选COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me画Ph)基。
22. 根据权利要求15-21任一项的方法，进一步包括卣化步骤，以便制备式l' 的化合物，其中X为氯、溴或碘，和R^具有权利要求15的含义，该步骤包 括式l'的化合物，其中X为羟基或OR5， Rs具有权利要求15的含义，与卣化 剂的反应。
23. 根据权利要求22的方法，其中所述由化剂选自磷酰氯、三氯化磷、五氯 化磷、亚硫酰二氯、磷酰溴、三溴化磷、五溴化磷和三碘化磷，优选磷酰氯。
24. 根据权利要求22或23的方法，其中所述卣化步骤在碱存在下进行，所述 碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢 氧化铯、碳酸铯、碳酸氬铯，优选碳酸钾。
25. 根据权利要求15-24任一项的方法，进一步包括还原步骤，以便制备式l' 的化合物，其中X为氢，R!具有权利要求15的含义，该步骤包括式l'的化合 物，其中X为氯、溴或碘，或-OS02R6， R6具有权利要求2的含义，与还原 剂的反应。
26. 根据权利要求25的方法，其中当R,为硝基时，所述还原步骤使得卣素从 嘧啶环中的去除和将苯环的硝基还原为氨基相伴进行。
27. 根据权利要求25或26的方法，其中所述还原剂选自氢、环己二烯、曱酸 铵、二氯化锡、锡、氯化镍、镍、氲化铝锂、氬化铝钠、亚硫酸氬钠，优选 氢。
28. 根据权利要求27的方法，其中在使用氢、环己二烯和曱酸铵的情况下， 在催化剂存在下进行反应，优选基于钯或镍，更优选地选自碳载钯、硫酸钡 载4巴和-友酸钾载4巴。
29. 根据权利要求25-28任一项的方法，其中所述还原步骤在碱存在下进行， 所述碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸 钾、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢铯，优选三乙胺。
30. 根据权利要求25-29任一项的方法，其中被用作反应物的X为氯、溴或碘 的所述式l'的化合物被用作游离碱或处于盐式。
31. 根据权利要求15-30任一项的方法，进一步包括还原步骤，以便制备式l' 的化合物，其中K4为氨基，和X为羟基或ORs,以及115具有权利要求15的 含义，该步骤包括其中R4为硝基的式l'的化合物与还原剂的反应。
32. 根据权利要求31的方法，其中式l'的化合物，在R为氨基，和X为羟基 或ORs,以及Rs具有权利要求15的含义下，经历根据权利要求22-24任一项 的卣化步骤和随后进一步的还原步骤，以产生其中Ri为氨基和X为氬的式r 的化合物。
33. 根据权利要求15-32任一项的方法，其中当R,为基团NHR4，其中R4为 胺基的保护基，或X为ORs基，其中Rs为羟基的活化基团时，其进一步包括 保护基或活化基团的引入和去除步骤，以便获得其中R^为氨基和X为羟基的 式l'的化合物。
34. 用于制备式4的6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，其包括式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯<formula>formula see original document page 9</formula>与式6的(2-曱基-5-硝基苯基)胍的反应
35. —种用于制备式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的 方法，其包括式4的6-羟基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺与卣化剂的反应。
36. —种用于制备式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡。《羞)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方 法，<formula>formula see original document page 10</formula>其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺与还原 剂的反应。
37.式l'的化合物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中Ri为硝基、氨基、鹵素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4， X为氯、溴、碘、羟基或ORs,R3为4-(卤曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基为d-C4烷氧基，R4为胺基的保护基，Rs为羟基的活化基团。
38.根据权利要求37的化合物，其中R5为羧酸酯或磺酸酯，优选-CO-烷基 d-C4或-S02R6基，其中R6选自曱基、三氟曱基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基 苯基、4-溴苯基。
39. 根据权利要求37或38的化合物，其中R！为硝基、氨基、NH(CO)R3、NHR4， 优选硝基或氨基。
40. 根据权利要求37-39任一项的化合物，其中X为氢、氯、溴或羟基。
41. 根据权利要求37-40任一项的化合物，其中R2为曱基、乙基或异丙基。
42. 根据权利要求37-41任一项的化合物，其中113为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
43. 根据权利要求37-42任一项的化合物，其中R4为氨曱酰、氨磺酰或#^ 曱酸酯，优选COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4腳Me-Ph)基。
44. 用于制备式1的化合物的方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其中&为硝基、氨基、卤素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4，R3为4-(卣曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基派基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基为d-C4烷氧基，R4为胺基的保护基，包括步骤a)让式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 11</formula>其中R2为氢、d-C4烷基、千基或苯基，与式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7为C广C4烷基、节基或苯基，反应以 产生式10的烯醇醚<formula>formula see original document page 0</formula>其中112和117具有上述含义；b)让式10的烯醇醚与式3的芳基胍其中R4具有上述含义，反应以产生式11的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R,和R2具有上述含义;12c)除去COOR2基。
45. 根据权利要求44的方法，其中Ri为硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，优 选硝基或氨基。
46. 根据权利要求44或45的方法，其中112为曱基、乙基或异丙基。
47. 根据权利要求44-46任一项的方法，其中R3为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-哌溱基)曱基]苯基。
48. 根据权利要求44-47任一项的方法，其中R4为氨甲酰、氨磺酰或氨基甲 酸酯，优选COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O画t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4國Me國Ph)基。
49. 根据权利要求44-48任一项的方法，其中R7为甲基、乙基或苯基。
50. 根据权利要求44-49任一项的方法，其中所述步骤a)在酸酐或酸存在下进 行。
51. 根据权利要求44-50任一项的方法，其中所述步骤c)包括步骤 cl)水解式11的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>以产生式15的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
52. 根据权利要求51的方法，其中所述水解步骤cl)既可在酸存在下进行，又 可在碱存在下进行。
53. 根据权利要求52的方法，其中所述酸为无机酸，选自硫酸、盐酸、氬溴 酸和高氯酸，优选盐酸；和所述碱为无机碱，选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸 钾、氢氧化钾、碳酸锂、氢氧化锂，优选碳酸钠。
54. 根据权利要求51-53任一项的方法，其中所述脱羧步骤c2)在酸或在铜基 催化剂存在下进行。
55. 根据权利要求54的方法，其中所述铜基催化剂选自金属铜和氧化铜 (cupper(II) oxide)，优选氧化铜。
56. 根据权利要求51-55任一项的方法，其中通过用酸优选用盐酸处理式11 的化合物，cl)和c2)步骤在相同的反应条件下进行。
57. —种用于制备式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，包括步骤a)让乙基(3-氧代-3-吡啶丙酸酯5<formula>formula see original document page 15</formula>与式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反应以产生式12的乙基a-(乙氧基亚曱 基)-(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯；O O12b)让式12的化合物与式6的芳基胍<formula>formula see original document page 15</formula>反应以产生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯；<formula>formula see original document page 15</formula>c)除去COOEt基。
58.根据权利要求57的方法，其中步骤c)包括步骤cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧 酸酯以产生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 16</formula>c2)通过脱羧除去COOH基。
59.式10的化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>其中R2为氢、d-C4烷基、千基或苯基，和R7为CVC4烷基、千基或苯基。
60. 根据权利要求59的化合物，其中R2为曱基、乙基或异丙基。
61. 根据权利要求59或60的化合物，其中R7为曱基、乙基或苯基。
62. 式11的化合物，<formula>formula see original document page 17</formula>其中R4为硝基、氨基、卤素、羟基、NH(CO)R3、 NHR4，R3为4-(卣曱基)苯基、4-(羟曱基)苯基、4-((4-曱基派溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基为C广C4烷氧基，R4为胺基的保护基，R2为氢、Q-Q烷基、节基或苯基，或碱金属或碱土金属。
63. 根据权利要求62的化合物，其中Rj为硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4， 优选硝基或氨基。
64. 根据权利要求62或63的化合物，其中R2为氢、曱基、乙基、异丙基、 钠或钾。
65. 根据权利要求62-64任一项的化合物，其中R3为4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
66. 根据权利要求62-65任一项的化合物，其中R4为氨曱酰、氨磺酰或氨基 曱酸酯，优选为基团(CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)COCH3。
67. 用于合成伊马替尼或曱磺酸伊马替尼的方法，包括根据权利要求1-10、 15-36或44-58任一项的步骤。
全文摘要
本发明的目的是一种用于制备4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1，3-苯二胺及其类似物的方法，用于伊马替尼或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺合成的中间体。
文档编号C07D213/55GK101528700SQ200780039244
公开日2009年9月9日 申请日期2007年11月15日 优先权日2006年11月16日
发明者亚历桑德拉·法尔基, 恩尼奥·格伦迪历, 罗卡多·莫特利, 马里诺·斯帝瓦雷罗 申请人:意大利合成制造有限公司