4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物的制作方法

专利名称：4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物的制作方法
4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物
本申请要求2006年8月21日提交的美国临时专利申请60/839,018和 2006年10月13日提交的60/851,385的优先权，其在此整个引入作为参考。
本发明涉及新的化合物，包含该化合物的药物组合物，制备该化合物的 方法以及涉及该化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及某些4-取代 的笨氧基苯基乙酸衍生物，其用于治疗和预防变应性疾病如哮喘、过敏性鼻 炎和特应性皮炎和其它由前列腺素D2 (PGD》介导的炎性疾病。
国际专利申请，尤其是公开号WO 2004/058164,公开了某些2-取代的 苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2-选择性受体CRTH2 (在Th2细胞上表 达的化学引诱物受体-同源分子)，现更常称为DP2。据报导该化合物用于治 疗免疫性疾病如哮喘和过敏性炎症。
现在已经发现某些在乙酸部分间位上具有特定取代基的4-取代的笨氧 基苯基乙酸衍生物为DP2受体调节剂。在此使用的，术语"调节剂"包括拮抗 剂。
根据一方面，本发明提供了通式(i)的化合物，或其盐
其中
<formula>formula see original document page 11</formula>W为-CONR3a-或-NR3bCO-;
R3a和R3b各自为H或曱基；
L1为-(CRaRb)n-、 -(CENCH)-或-0(CRaRb)，条件是当W为-舰3(:0-时，则lJ不为-(CHK:H)-;
n和m独立J4为0、 1或2;
Ra、 Rb、 W和Rd各自独立地为H、 F、 0H、曱基或环丙基，或者Ra和 Rb或W和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下 列的取代基所取代F、 Cl、 CN、 CF3、 CHF2、 CH2F、 SF5、曱基、乙基、 环丙基、叔丁基或OMe,或Ar'为未被取代的或被曱氧基所取代的1,2,3,4-四氢萘基，
条件是当Ar1为萘基或1,2，3,4-四氢萘基时,则n为0;
R2为H、 d-Ce烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf;
q为1至6;
Re为H、曱基或乙基；
Rf为NRgRh,其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或d-C4烷基，或Rg 和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6 元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C,-C6烷基的基团所取
代；
A为CN、 CH2NH2、 CH2NR4aC(=0)R5或CH2NR4bS02R6、 Cl、 OMe、 (1-4C)烷基、环丙基、H、 F、 Br、 CH2NH(1-4C烷基)、CH2N(1-4C烷基)2、 噻吩基，或为未被取代的或被S02Me取代的苯基；
R"和R4b各自为H或曱基；
R5为C,-C6烷基、C广C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr'或Ar2;
R6为C,-C6烷基、NH(C-C6烷基)、N(d-C6烷基)2、 ArSXhetAr2;
hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卣素 原子和式-NRSaRSb的基团所取代，其中每个R"和R化独立地表示氢原子或 (l-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自 C,-Cj烷基的基团所取代；
A一为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、 SF5、环丙基、C广Q烷基、C-C4烷氧基和氟代C,-C4烷基的基团所取代；
Ar3浊。Ar2的定义；
F^和RS独立地为H、曱基或F;119为H或曱基；和 R^为H或F。
在某些实施方案中，式I化合物具有式<formula>formula see original document page 13</formula>其中
R1为Ar'-L'-W-L2-;
L、-(CRcRd)m-;
W为-CONR3a-或-NR3bCO-;
R3a和R3b各自为H或曱基；
L1为-(CRaRb)n-、 -(CH=CH>^-0(CRaRb)，条件是当W为-NR3CO-时， 则L1不为-(CH《H)-;
n和m独立地为0、 1或2;
Ra、 Rb、 Re和Rd各自独立地为H、 F、曱基或环丙基，或Ra和Rb或Re 和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；
Ar'为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下 列的取代基所取代F、 Cl、 CN、 CF3、 CHF2、 CH2F、 SF5、曱基、乙基、 环丙基，条件是当Ar'为萘基时，则n为0;
R"为H、 Q-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf;
q为1至6;
Re为H、曱基或乙基；
R/为NRgRh,其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C,-C4烷基，或Rg 和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6 元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C广C6烷基的基团所取 代；
A为CN、 CH2NH2、 CH2NR4aC(=0)R5或CH2NR4bS02R6、 Cl、 OMe、 (1-4C)烷基、环丙基；R4a和R4b各自为H或曱基；
R5为C广C6烷基、C广C6烷氧基、CrC6环烷基、hetAr'或Ar2;
R6为C广Cs烷基、NH(C-C6烷基)、N(C，-Q烷基)2、 Ar3或hetA一；
hetAr'为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卣素 原子和式-NRSaRSb的基团所取代，其中每个R化和R化独立地表示氢原子或 (l-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；
hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自 CrC4烷基的基团所取代；
A一为苯基其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卣素原子、CN、 SF5、环丙基、C广C4烷基、C广C4烷氧基和氟代C,-C4烷基的基团所取代；
Ar3长pAi"2的定义；和
R"和RS独立地为H、曱基。
现已发现根据本发明的化合物为DP2调节剂，且用于治疗免疫学疾病如 哮喘和过敏性炎症。
应当理解的是，根据本发明的某些化合物可包含一个或多个不对称中 心，且因此可以异构体的混合物如外消旋混合物的形式，或对映异构体纯的 形式制备和分离。
还应当理解的是，式(I)化合物或其盐可以溶剂合物的形式分离，且相应 地任一此类溶剂合物包括在本发明的范围内。
式I化合物包括其药学可接受的盐。此外，式I化合物还包括此类化合 物的其它盐，其不一定是药学可接受的盐，且其可用作中间体以用于制备和 /或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映异构体。
在此使用的术语"卣素"包括F、 Cl、 Br和I。
在此使用的术语"d-C4烷基"和"d-C6烷基"分别是指1-4个或1-6个碳 原子的饱和的直链或支链一价烃基。烷基的实例包括，但不限于，曱基、乙 基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-曱基-l-丙基、2-丁基、2-曱基-2-丙基、2,2-二曱基丙基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-曱基-2-丁基、3-曱基-2-丁基、3-曱基-l-丁基、2-曱基-l-丁基、l-己基、2-己基、3-己基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、3-曱基-3-戊基、2-曱基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3，3-二曱基-2-丁基。
在此使用的术语"杂芳基"是指5-、 6-或7-元环的一价芳香基团。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、咪唑基、咪唑并吡咬基、嘧咬基、吡唑基、 三唑基、吡,基、四唑基、呋喃基、漆吩基、异P恶唑基、漆唑基、喁唑基、 异瘗唑基和吡咯基。
在此使用的术语"氟代Q-C4烷基"是指其中一个或多个氬被氟原子替代
的C广C^克基。实例包:^CF3、 CH2F、 CHF2、 CH2CH2F、 CH2CH2F2、 CH2CF3、 CH2CH2CH2F、 CH2CH2CHF2、 CH2CH2CF3、 CHF(CH3)2、 CH2CHF(CH3)2等。
在此使用的术语"CrC6烷氧基"是指C广C6烷氧基基团。示例性的烷氧基 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。
在一个实施方案中，W为-CONR3、对于R^的具体实例为氢。在一个 实施方案中，W为-NR"CO-。在一个实施方案中，R"为氢。在另"个实施 方案中，R化为曱基。对于W的具体实例为CONH、 NHCO和N(CH3)CO。
在一个实施方案中，L"为-(CRaRb)n-。对于n的具体实例为0、 l和2。
在一个实施方案中，L'为化学键。
在一个实施方案中，L'为-(CRaR"。在某些实施方案中，Ra和Rb为氢。 在某些实施方案中，Ra为OH。在某些实施方案中，Ra和Rb与其相连的碳 原子一起形成亚环丙基(cydopropylidine)环。
在一个实施方案中，iJ为-(CRaRb)2。在某些实施方案中，Ra和Rb为氢。
在某些实施方案中，Ra和Rb与其相连的碳原子一起形成亚环丙基环。在某
些实施方案中，Ra和Rb连接至相同的碳上。在其它实施方案中，Ra和Rb连 接至不同的碳原子上。
对于L1的具体实例为化学键、-CH2-、 -012012-和亚环丙基CH2 (cyclopropylidene CH2)。
L'的其它实例包括CH(OH)CH2。 "的其它实例包括亚环丙基，其由下述结构表示
在一个实施方案中，"为-0(CR3Rb)-。示例性的实施方案为-OCH2-。 关于L2，对于m的具体实例为0和1。对于1^2的具体实例为化学键和 -CH2-。
在某些实施方案中，m和n的和为0、 1和2。尤其涉及的为其中m和 n的和为0或2的化合物。对于-L'-W-L2-的实例包括-CONH- 、 -CH2CONH- 、 -CH2CH2CONH-、 -CONHCHr、 -CH2CONHCH2-、 -NHCO-、 -CH2NHCO-、 -NHCOCH2-、 -CH2CH2NHCO- 、 -CH2NHCOCHr 、 -CH2CH2NHCOCH2-、 -CH2N(CH3)COCH2-、亚环丙基CH2NHCO和-CH20NHCO-。
对于-L'-W-L2-的其它实例包括-CH(OH)CH2NHCO-和-亚环丙基 NHCO-。
-L'-W-L2-具体为-CONH- 、 -NHCO- 、 -CH2NHCO- 、 -NHCOCH2-、 -CH2CH2NHCO-、 -CH2NHCOCH2-、 -CH2CH2NHCOCH2-、 -CH2N(CH3)COCH2-、亚环丙基CH2NHCO、《^0印012丽(:0-和-亚环丙 基NHCO扁。
在一个实施方案中，A—为萘基或苯基，其被1个或2个独立地选自F、 Cl、 CF3、 OMe、 Me和t-Bu的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar'为萘基或苯基，其为未被取代的或被1个或2 个独立地选自F、 Cl和CF3的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar1为萘基或苯基，其被1个或2个独立地选自OMe、 Me和t陽Bu的取代基所取代。
在一个实施方案中，Ar'为1，2，3,4-四氢萘基，其为未被取代的或被OMe 取代。在具体的实施方案中，A选自下列结构
对于Ar1的具体实例为萘基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、
3- 氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟 曱基笨基、3-氟-4-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、2,6-二氯苯基、2，4-二氯 苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、4-曱基苯基、 1,2,3,4-四氢萘—2-基和6-曱氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基。
在某些实施方案中，Ar'选自萘基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、
4- 三氟曱基苯基和3-氟-4-三氟曱基苯基。
在某些实施方案中，Ar'选自3-三氟曱基苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯 苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基和4-甲基苯 基和1,2,3,4-四氢萘-2-基和6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基。在一个实施方案中，A为CN。 在一个实施方案中，A为H。 在一个实施方案中，A选自F、 Br和Cl。
在一个实施方案中，A选自(1-4C)烷基。具体的实例包括曱基和乙基。 在一个实施方案中，A为环丙基。
在一个实施方案中，A选自CH2NH2、 CH2NH(1-4C烷基)和CH2N(1-4C 烷基)2 。具体的实例包括CH2NH2和CH2NMe2 。
在一个实施方案中，A为噻吩基。在具体的实施方案中，A为2-蓬呤基。
在一个实施方案中，A为未被取代的或被S02Me取代的苯基。具体的 实例包括苯基、3-曱基磺酰基苯基和4-曱基磺酰基苯基。
在一个实施方案中，A为CH2NR4aC(=0)R5。对于R化的具体实例为氢。 在一个实施方案中，W为hetAr1。对于由hetAr1表示的杂芳基的具体实例为 吡啶基。在杂芳基上的任选的取代基的实例为NH2、 Cl和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，RS为CrC6烷基；d-C6烷氧基；€3-06环烷基； 吡啶基，其为未被取代的或被卤素原子或式-NRSaRSb的基团所取代，其中每 个R"和R"独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成 吡咯烷基、哌。定基或吗啉代基团；或为未被取代的或被l个或2个卣素原子 取代的苯基。
对于RS的具体实例为曱基、曱氧基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、6-氯-p比啶-3-基、6-氨基-p比啶-3-基、6-吡咯烷-l-基吡啶-3-基或4-氟苯基。115的其它实例为6-二曱基氨基吡啶-3-基。
在一个实施方案中，A为CH2NR4bS02R6。对于R"的具体实例为氢。在 一个实施方案中，W为hetAr2。对于由hetA一表示的杂芳基的具体实例为咪 唑基和吡啶基。在杂芳基上的任选的取代基的实例为C,-C4烷基，例如曱基。
在另 一个实施方案中，R6为CrC6烷基、NH(C广Cs烷基)、N(C广C6烷基)2、 为未被取代的或被1个或2个卣素原子取代的苯基、为未被取代的或被CrC3 烷基取代的吡啶基或咪唑基。
对于W的具体实例为曱基、二曱基氨基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、吡 啶-3-基和l-甲基咪唑-5-基。R"的其它实例为吡啶-4-基。
对于A的具体实例为乙酰氨基曱基、环己基酰氨基曱基、曱氧羰基氨 基曱基、吡啶酰氨基曱基(picolinamidomethyl)、 烟酰氨基曱基(nicotinamidomethyl)、异烟酰氨基曱基(isonicotinamidomethyl) 、 6-氯。比咬-3-基酰氨基曱基、6-氨基吡啶-3-基酰氨基曱基、6-吡咯烷-l-基吡啶-3-基酰氨 基曱基、4-氟苯曱酰氨基曱基、曱基磺酰氨基曱基、N,N-二曱基氨磺酰基 氨基、4-氟苯基磺酰氨基甲基、2,4-二氯苯基-磺酰氨基甲基、1-曱基咪唑-5-基磺酰氨基曱基和吡啶-3-基磺酰氨基曱基，其分别可由下列结构表示<formula>formula see original document page 18</formula>
特别提及的为乙酰氨基甲基、环己基酰氨基甲基、曱氧羰基氨基曱基、 吡啶酰氨基甲基、烟酰氨基曱基、异烟酰氨基曱基、4-氟苯曱酰氨基曱基、 曱基磺酰氨基曱基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基曱基、2,4-二氯苯基磺酰氨基曱基和他啶-3-基磺酰氨基曱基。
对于A的具体实例还包括6-二曱基氨基吡啶-3-基酰氨基曱基、2-(4-氟 苯基磺酰氨基)乙酰氨基曱基、二曱基氨基曱基和(N-曱基甲基磺酰氨基)曱 基，其分别可由下列结构所表示
<formula>formula see original document page 18</formula>
当表示d-C6烷基时，对于W的具体实例为曱基、乙基、丙基、异丙基 和叔丁基。
在一个实施方案中，R2为CHRe(CH2)qRf d对于Re的实例为氢和曱基。 在一个实施方案中，Rf为二(1-4C)烷基氨基、吗啉代，或哌嗪基，其任选被 (l-4C)烷基取代。对于Rf的具体实例为二曱基氨基、二乙基氨基、吗啉代、 哌。秦基和1-曱基哌嗪基。其它实例包括NH2和NHMe。当表示CHRe(CH2)qR4t,对于R"的具体实例为:
在一个实施方案中，112为氪。
在一个实施方案中，117和118均为H。在某些实施方案中，R 为H且RS为曱基。在其它实施方案中，117和118各自为曱基。
根据另一方面，本发明提供制备前述式(I)化合物或其盐的方法，其包
括
(a)对于其中A为CN， 117和118独立地为H或Me，且R"为H或F的式(I)化合物，将相应的下式化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中P'表示氢原子或羧基保护基团，且zi表示离去原子或基团
应的下式化合物在^5威的存在下反应
与相
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中R"a为H或F;或
(b)对于其中A为-CH2NH2， R"为H，且117和118独立地为H或Me的式(I)化合物，还原相应的式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>其中pz如对于P1的定义；或
(c)对于其中A为-CH2NH2， R 和RS独立地为H或Me，且R1Q为H的式(I)化合物，裂解相应的式(V)化合物
(V)
其中pS如对于P!的定义；或
(d)对于其中A为CH2NR4C(0)R5或CH2NR4S02R6， R7和118独立地为H或Me，且R1Q为H的式(I)化合物，将相应的式(VI)化合物
■OP4
NHRfl
其中pA如对于P'的定义；分别与式RSCOZ"或RSS02^的化合物反应，其中22和23各自表示离去原子或基团；或
(e)对于其中117和118独立地为H或Me，且R1Q为H的式(I)化合物，将式(VII)化合物，或其活性衍生物(reactive derivative)
(VII)
式(VII)中ps如对于P1的定义，八2表示A或其保护形式，且R"表示H-Xa-L2-,其中xa表示HN或OC(O);与式(VIII)的化合物或其活性衍生物
偶联
Ar'-L'画Xb画H
(vm)
式(vni)中Xb表示C(O)O或NH,或
(f)对于其中A为H、 F或Cl, R7和R8独立地为H或Me，且R^为H的式(I)化合物，将相应的具有式(IX)的化合物
其中A"为H、 F或Cl,且pS如对于P)的定义，与相应的具有式(X)的化合物在碱的存在下偶联；以及视需要除去所述吸电子基团
其中E为吸电子基团；或
(g)对于其中A为OMe或(14C)烷基，R 和118独立地为H或Me，且R"为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XI)的化合物
其中A"分别地为OMe或(l-4C)烷基，且P〒如对于P'的定义，与相应的具有式(XII)的化合物在碱的存在下偶联<formula>formula see original document page 22</formula>
其中ZA表示离去原子或基团，且R"表示可转化为基团W的吸电子基团；或
(h)对于其中A为Br或环丙基，W和RS为H，且R1Q为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XIV)的化合物
(XIV)
其中ZS为离去基团或原子，与具有式(XV)的化合物在碱的存在下偶联,接着将羰基转化为羧基；
<formula>formula see original document page 22</formula>
或
(i)对于其中A为曱基、噻吩基、笨基或被S02Me取代的苯基，R"为H,117和f独立地为H或Me，且R"为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XVI)
的化合物
<formula>formula see original document page 22</formula>
与具有式A5-ZnX的化合物在钯(O)催化剂的存在下反应，或与具有式ASB(OH)2的化合物在碱和钇(0)催化剂的存在下反应，其中八5为曱基、p塞吩基、苯基或被S02Me取代的苯基，且X为卣素(halide);或
(j)对于其中W为F,RS为H，且R"为H的式(I)化合物，将具有式(XVII)
的化合物
用氟化氢处理；
(k)对于其中A为CH2NH(1-4C烷基)或CH2N(1-4C烷基)2， R7和118独立地为H或Me，且R'G为H的式(I)化合物，将相应的具有下式的化合物
与具有式HC(0)(1-4C烷基)的醛反应；以及除去任意一个或多个保护基团且，视需要，形成盐。
关于步骤(a)，由Z1表示的离去原子或基团可为，例如，卣素原子如氟原子。羧基保护基团可为任一适宜的羧基保护基团，例如在Greene &Wuts,eds.， "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc中描述的那些。羧基保护基团的实例包括(1-6C)烷基基团，如曱基、乙基和叔丁基。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，或叔胺，如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括酰胺、亚砜和腈，如DMF、 DMSO或乙腈。反应可在高温下进行，如在50至150。C的范围。
式(II)化合物为已知的或可从相应的3-卣代化合物，如3-溴化合物，通
(XVII)过用CuCN处理而制备。
关于步骤(b),式(IV)化合物在Vm族金属催化剂(如Raney Ni使用曱醇/氨)的存在下通过氢化反应而还原。该反应可在0至100 °C的温度范围下进行。
关于步骤(c)， 二氧代异二氢吲哚基可以使用HBr和乙酸或肼裂解。式(V)化合物可通过将式(XIII)化合物
其中^表示离去原子或基团，如氟原子，且R'x表示可转化为基团R1的吸电子基团，例如可被还原为氨基且然后酰化的硝基。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。
式(IX)化合物可通过将4-羟基苯基乙酸与2-(羟基曱基)异二氢吲哚-1,3-二酮在磺酸(如曱磺酸)的存在下反应，且接着视需要引入保护基团ps而制备。
关于步骤(d)，由ZS和^表示的离去原子或基团可为，例如，卤素原子如氟原子。该反应可在碱(如叔胺如二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下进行。适宜的溶剂包括卤代烃，如二氯曱烷。该反应可在0至100 。C的温度范围下进行。
酰胺键的条件进行，例如通过将胺与羧酸的活性衍生物(如酰卣(如酰氯))反应。当表示A的保护形式时，A"的实例为式-CH2NR"p6的基团，其中ps表示胺保护基团。该胺保护基团可为任一适宜的的胺保护基团，例如描述于Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley &Sons,Inc中的那些。胺保护基团的实例包括酰基和烷氧基羰基，如叔丁氧羰
<formula>formula see original document page 24</formula>(XIII)
与式(xn)化合物在碱的存在下反应而制备
<formula>formula see original document page 24</formula>(xn)基(BOC)。
关于步骤(f),吸电子基团的实例包括N02。在其中吸电子基团为N02的实施方案中，该基团可视需要除去，其通过使用任一适宜的还原条件(例如，Zn和NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着裂解氨基(例如，通过使用异丁腈处理氨基化合物)。
关于步骤(g)，碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。Z"基团表示合适的离去原子或基团，如氟原子，且R'x表示可转化为基团R'的吸电子基团，例如可被还原为氨基且然后酰化的硝基。
关于步骤(h),由ZS表示的离去原子或基团可为，例如，卣素原子如氟原子。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氬化钠、碳酸钠或碳酸钾。适宜的溶剂包括亚砜如DMSO。该反应可在高温下进行，例如在50-100 。C的温度范围下，例如在85。C下进行。羰基可通过用甲基^t酰基/二曱硫醚处理偶联产物而转化为羧基，从而提供具有式(XVIII)的中间体，<formula>formula see original document page 25</formula>接着通过用Hci的甲醇溶液处理，将中间体(xvin)转化为相应的甲基酯。该酯可在标准水解条件下转化为相应的酸。
关于步骤(i)，由X表示的卤素可为F、 Cl或Br。适宜的溶剂包括醚如THF或二,恶烷。合适的钇(0)催化剂包括Pd(PPh3)4和双(三-叔丁基膦)合钯(O)。当化合物(XVI)与硼酸试剂反应时，适宜的碱包括DBU。该反应可在高温下进行，例如在50-100 。C的范围内，例如在60 。C下进行。
关于步骤(j)。该反应适宜地在胺;成(例如吡。定)的存在下进行。关于步骤(k)，该反应适宜地在碱的存在下，例如氢化物如氰基硼氢化钠
于醇溶剂如曱醇中进行。该反应优选在催化量的酸(例如乙酸)的存在下进行。
反应适宜地在环境温度下进行。测试化合物作为DP2受体调节剂的能力通过实施例A中描述的测试来说明。
为DP2调节剂的化合物用于治疗由PGD2介导的疾病或病症，例如，与PGD2过量产生或失调相关的疾病或病症。
在此使用的，术语治疗包括存在病症的预防和治疗。
免疫性疾病的实例包括过敏性炎性疾病，如哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、季节性过敏、食物过敏、接触性过敏反应(例如，镍敏感性(镍sensitivity))、嗜酸性粒细胞增多综合征(hyper-eosinophilic syndromes)和过每丈
性结膜炎。
炎(Crohn，sdisease)、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎、血管炎、贝赫切特综合征、牛皮癬和炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)如皮炎、湿渗、荨麻渗、病毒性皮月夫病理症状(viral cutaneous pathologies)如源于人乳头瘤病毒、HIV或RLV传染、细菌、真菌和其它寄生虫性皮肤病理症状的那些疾病，和皮肤红斑狼疮，呼吸系统变应性疾病如超敏型(persensitivity)肺病、慢性阻塞性肺病等，自身免疫性疾病，如关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、曱状腺机能亢进、肾小球肾炎等，移植物排斥(包括同种移植物排斥和移植物抗宿主疾病)，例如皮肤移植物排斥、实体器官(solid organ)移植排斥、骨髓移植排斥，发热，心血管疾病如急性心力衰竭，低血压，高血压，心绞痛，心肌梗死，心肌病，充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，再狭窄，血栓形成和血管狭窄，脑血管疾病如外伤性脑损伤、中风、局部缺血再灌注损伤和动脉瘤，乳房、皮肤、前列腺、宫颈、子宫、卵巢、睾丸、膀胱、月申、肝、喉、口腔、结肠和胃肠道(例如食管、胃、胰)、脑、曱状腺、血液和淋巴系统的癌症，纤维化，结締组织病和结节病，生殖器和生育疾病(genitalandreproductive conditions)如勃起机能障碍，胃肠疾病如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；神经疾病如阿尔茨海默氏病，睡眠障碍如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和匹克威克综合征(Pickwick Syndrome),疼痛，肾脏疾病，眼病如青光眼，感染性疾病，病毒感染如HIV,和细菌感染如脓毒症，炎症，潮红(fluhsing)，鼻充血和中耳炎。因此，本发明的另一方面提供治疗哺乳动物的由PGD2介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物以有效治疗或预防所述障碍的量给药一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐或前药。
短语"有效量"是指化合物的量，当给药至有此治疗需要的哺乳动物时，其足以(i)治疗或预防由PGD2介导的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、緩解或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟前述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
相应于此量的式I化合物的量会随着各种因素变化，如具体的化合物、疾病状态和其严重程度、有此治疗需要的哺乳动物的鉴定(例如，体重)，但其可由本领域技术人员常规地确定。
在此使用的，术语"哺乳动物"是指已经患有此处所述的疾病或具有患有此处所述疾病的风险的温-血动物，且包括，但不限于，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类，包括人。
本发明还提供了式I化合物，其用于治疗PGD2-介导的病症。
本发明的另一方面为式I化合物在制备用于治疗(如用于治疗或预防PGD2-介导的病症)的药物中的用途。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合使用，例如通过不同作用机理的抗炎化合物。
本发明的化合物可通过任一适宜的途径给药，例如至胃肠道(例如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统或透皮。该化合物可以以任一适宜的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶嚢、溶液、分散液、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其它活性试剂。如果需要肠胃外给药，该组合物应为无菌的且以适于注射或输注的溶液或悬浮液的形式。此类组合构成了本发明的另一方面。
根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如前所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物包含式(I)化合物与药学可接受的稀释剂或载体。
根据另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗。
根据另 一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗如前所述的免疫性疾病的药物中的用途。
下列实施例示例性地说明本发明。在下述的实施例中，除非另有说明，
所有的温度以摄氏度给出。试剂购买自化合物供应商如Aldrich ChemicalCompany, Lancaster, TCI或Maybridge，且除非另有说明不用进一步纯化直接使用。四氢呋喃(THF)、 二氯曱烷(DCM、 二氯曱烷)、曱苯和二喁烷购买自Aldrich，在Sure密封瓶中，且直接使用。
下面阐述的反应通常在下列条件下进行在氮气或氩气的正压下或使用干燥试管(除非另有说明)，于无水溶剂中，且反应烧瓶通常配有橡胶反口塞以通过注射器加入底物和试剂。玻璃仪器烘箱干燥和/或加热干燥。
'丽MR波谱以CDC13、 CD3OD、 D20或d6-DMSO溶液(以ppm报导)，使用四曱基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm;D2〇4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)作为参考标准而获得。当报导峰多重性时，使用下列缩写s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰),dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，其以赫兹(Hz)报导。
实施例A
DP-2结合抑制实验
将人DP2的编码序列通过电穿孔引入至人白血病(Leukemic)细胞抹K562中，且通过有限稀释接着使用对人DP2特异性的大鼠单克隆抗体进行细胞表面染色而得到表达DP2的稳定的克隆(clones)。由这些表达DP2的克隆中的一个制备膜，并且用于通过下列步骤测定本发明化合物抑制前列腺素D2 (PGD2)结合至其受体DP2的能力。将膜(1.25 (ig/孔)与311-标记的PGD2与各种浓度的测试化合物于150 pL结合援沖液(50 mM Tris-HCl,pH 7.4, 40mM MgCl2, 0.1 %牛血清白蛋白，0.1 % NaN3)中在96-孔U-底聚丙烯板中混合。在室温下培育60分钟后，将测试物转移至过滤斧反^MAFB; MilliporeCorporation, Bedford,MA)中，并用结合緩沖液洗涤3次。放射性通过闪烁计数器(TopCount; PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA)测量。非特异性结合通过在1 未标记的PGD2或5 的已知的DP2拮抗剂的存在下孵育而确定。对于各个测试化合物，其抑制结合的IC5()值从拟合获得的值的标准4-参凄t只寸H曲纟戋(4-parameter logistical curve)的才另点(inflexion point)来石角定。在此公开的所有化合物的IC5。值小于1 mM。实施例1
2-(4-(4-(3，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)曱基)-苯基)
乙酸
步骤A:将2-(4-羟基苯基)乙酸(7.0 g, 46 mmol)用曱磺酸(100 mL)稀释并冷却至-10。C。经15分钟，滴加2-(羟基甲基)异二氢吲咮-l,3-二酮(8.2g, 46mmol)。将反应温热至室温并搅拌过夜。将反应倾倒至冰上并搅拌1小时。过滤反应混合物并用水淋洗。将该物质在空气下干燥过夜，然后置于高真空下5小时。然后将该物质溶于DMF,期间使用加热以确保所有的物质均在溶液中。加入少量的水直到沉淀持续出现为止。将该混合物过滤，该固体物质相应于二烷基化的物质。再加入水破碎(crash out)该2-(3-((l,3-二氧代异二氢吲。呆-2-基)曱基)-4-羟基苯基)乙酸，将其过滤并干燥。将该物质进行下一步而不用进一步纯化。
步骤B:将步骤A的产物(6.7 g, 22 mmol)用HBr (21 g, 258 mmol)和乙酸(20 mL)稀释。将反应混合物加热至回流并搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至0。C，并用固体NaOH颗粒中和至pH 10,得到2-(3-(氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸的溶液，其在下一步中使用而不用进一步纯化。
步骤C:向2-(3-(氨基曱基)-4-羟基笨基)乙酸(3.9g，21.5mmol)中加入于30mL二^恶烷中的Boc20 (5.40 g， 24.8 mmol)。搅拌4小时后，反应用乙酸乙酯和1N的HC1稀释。有机层用MgS04干燥，并浓缩。将固体溶于最小量的二氯曱烷中，过滤并用二氯曱烷淋洗。将滤液浓缩，得到3.0 g的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-羟基苯基)乙酸，为白色泡沫。
步骤D:将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-羟基苯基)乙酸(1.6 g, 5.69mmol)用THF (10 mL)和曱醇(5 mL)稀释，接着滴加TMSCHN2 (14.2 mL，28.4mmo1)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40S柱纯化，使 用己烷:乙S吏乙酯(4:1)洗脱，得到860mg的澄清油状物，其随后固化，得到 2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-羟基苯基)乙酸曱基酯。
步骤E:将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(200 mg， 0.677 mmol)用ACN (2 mL)稀释，接着加入K2C03 (206 mg, 1.49 mmol) 和1-氟-4-硝基苯(0.103 mL, 0.948 mmol)。将该反应混合物加热至回流(约82 。C)并搅拌5小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，有 机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage40S纯化，使用己烷/乙 酸乙酯(3:1)洗脱，得到242 mg的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-(4-硝基苯 氧基)苯基)乙酸曱基酯，为澄清油状物。
步骤F:将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸曱 酯(242 mg, 0.581 mmol)用THF (3 mL)稀释，接着加入Zn粉(38.0 mg, 0.581 mmol)。滴加约2mL饱和氯化铵。搅拌反应10分钟后，将反应混合物用乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓 缩，得到225 mg的2-(4-(4-氨基苯氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)苯基)乙酸 曱基酯。
步骤G:将2-(4-(4-氨基笨氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)苯基)乙酸曱 基酯(IOO mg， 0.259 mmol)用二氯曱烷(3 mL)稀释，接着加入3,4-二氯笨曱酰 氯(81.3 mg, 0.388 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.0451 mL, 0.259 mmol)。 将反应搅拌3小时。将反应混合物用二氯曱烷和水稀释。分离各层，有机层 用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 12i纯化，使用己烷乙酸乙 酯(3:1)洗脱，得到130 mg的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-(4-(3,4-二氯苯曱
酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸曱基酯。
步骤H:将2-(3-((叔丁氧羰基)氨基曱基)-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧 基)苯基)乙酸曱基酯(130mg, 0.232 mmol)用HC1 (0.581 mL, 2.32 mmol)处理， 搅拌3小时后，将物质浓缩，得到100mg的2-(3-(氨基甲基)-4-(4-(3,4-二氯 笨曱酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸曱基酯。
步骤I:将步骤H的产物(30mg, 0.065 mmol)用二氯曱烷(lmL)稀释，接 着加入4-氟苯-1-磺酰氯(15 mg， 0.078 mmol)和D正A (0.024 mL， 0.14 mmol)。 搅拌反应4小时后，将反应混合物直接置于0.5mm制备型tlc板上，并使用 己烷乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到30 mg的2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基-磺酰氨基)曱基)苯基)乙酸曱基酯。
步骤J:将2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基-磺酰氨基) 曱基)苯基)乙酸曱基酯(40 mg, 0.065 mmol)用MeOH (1 mL)稀释，接着加入 NaOH (0.32 mL, 1.3 mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N 的HC1稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用0.5 mm制备型板纯化，使用二氯曱烷:MeOH:AcOH (90:9:1)洗脱，得到12 mg 的标题化合物，为固体。'H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) 8.1 (m, 1H), 7.85 (m， 1H)， 7.8 (m, 2H)， 7.7 (d， 1H), 7.6 (d， 1H), 7.25 (s， 1H), 7.2 (m， 3H), 6.85 (d, 2H), 6.7 (d， 1H)， 4.15 (s, 2H), 3.55 (s, 2H)。
实施例2
2-(4—(4-(3,4-二氣笨曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
<formula>formula see original document page 31</formula>
通过实施例1的方法制备，步骤H中的4-氟苯-l-磺酰氯用曱磺酰氯代 替。)H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 2H)， 7.55 (t, 1H)， 7.4 (m， 1H)， 7.19 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (d， 2H), 3.55 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例3
2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((2,4-二氯苯基磺酰氨基)曱基)-苯基)乙酸通过实施例1的方法制备，步骤H中的4-氟苯-l-磺酰氯用2,4-二氯千 基-l-磺酰氯代替。'H画R (400 MHz, CDC13/CD30D) 8,1 (s， 1H), 7.85 (m, 2H) 7.65 (m， 3H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (d， 1H), 7.2 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 2H)， 6.60 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.45 (s, 2H)。
实施例4
2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(烟酰氨基曱基)苯基)乙酸
步骤A:将4-氨基苯酚(1.9 g, 17 mmol)用DMF (40 mL)稀释，接着加入 于5 mL DMF中的吡咬(0.978) (1.4 mL, 17 mmol)和3,4-二氯苯曱酰氯(3.0 g, 14 mmol)。搅拌12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N的HC1稀释。 水层用乙酸乙酯萃取l次。合并有机物，用水，盐水洗涤，经MgS04干燥， 过滤并浓缩至硅月交上。物质使用biotage40M柱纯化，使用己烷乙酸乙酯(9:1) 2 L，然后(60:40) 1L洗脱，得到3,4-二氯-N-(4-羟基苯基)-苯曱酰胺(1.5 g, 37% 产率)，为白色固体。
步骤B:将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(2.0 g， 8.5 mmol)和步骤A 的产物(2.9 g, 10 mmol)用DMSO (22 mL)稀释，接着加入碳酸钾(1.4 g, 10 mmol)。将反应加热至125 。C并搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室 温，用乙酸乙酯和10%碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层再用10%碳酸 钠水溶液洗涤两次，接着用水和盐水洗涤。有机物质用MgS04干燥，过滤 并浓缩。物质使用biotage40M柱纯化，使用己烷乙酸乙酯(8:2)洗脱，得到 2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(2,5 g, 59% 产率)，为白色固体。
步骤C:将步骤B的产物(100 mg, 0.201 mmol)用7N氨/曱醇(10 mL)稀 释，接着加入乙酸乙酯(10 mL)。 一旦物质溶解，加入Raney镍(1.72 mg, 0.0201mmol)，并将该反应使用氢气球除气3次。搅拌12小时后，将反应混合物通 过GF/F过滤器过滤并浓缩。残余物使用biotage 12i柱纯化，使用二氯曱 烷:MeOH:NH40H (90:9:1)洗脱，得到2-(3-(氨基曱基)-4-(4-(3,4-二氯苯甲酰氨 基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg， 99.2%产率)，为澄清油状物。
步骤D:将步骤C的产物(0.050 g， 0.997 mmol)在小试管中溶于1 mL的 DCM中。加入吡。定(0. 017 g, 0.219 mmol)和烟酰氯(nicotinoyl chloride) (0.0195 g， 0.110 mmol)，并将反应混合物搅拌12小时。然后将反应混合物用二氯曱 烷和水稀释。分离二氯曱烷层，直接加载至biotage 12i柱上，使用二氯曱 烷:MeOH (95:5)洗脱，得到2-(4-(4-(3，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(烟酰氨基 曱基)苯基)-乙酸叔丁基酯(44 mg， 73%产率)，为澄清油状物。
步骤E:将步骤D的产物(44 mg, 0.073 mmol)用二氯曱烷:TFA (l:l)稀释， 并搅拌3小时。将反应混合物浓缩，溶于乙醚中并超声。将固体过滤，用乙 醚淋洗，并在真空下干燥，得到标题化合物(35mg, 88%产率)，为白色固体。 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 8.75 (m, 1H)， 8.65 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.0 (m， 1H)， 7.60 (m， 3H)， 7.45 (m, 1H)， 7.20 (m, 1H)， 6.95 (d, 2H): 6.90 (d, 1H)， 4.65 (m, 2H), 3.62 (s， 2H)。
2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((N，N-二曱基氨磺酰基氨基)曱 基)-苯基)乙酸
<formula>formula see original document page 33</formula>
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用二甲基氨磺酰氯代替。 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 8.05 (s， 1H), 7.80 (m， 1H), 7.65 (m,2H): 7.55 (d， 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H)， 7.00 (d, 2H)， 6.82 (d, 1H), 4.25 (s， 2H) 3.60 (s, 2H), 2.75 (s， 6H)。
实施例5实施例6
2_(4_(4_(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用曱磺酰氯代替。'HNMR (400 MHz， d6-DMSO) 12.4 (s， 1H)， 10.4 (s， 1H), 8.20 (m, 1H), 7.95 (m， 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 2H)， 7.55 (t, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (d， 2H), 6.8 (d, 1H)， 4.2 (d, 2H), 3.55 (s， 2H), 2.85 (s， 3H)。
2-(3-(环己烷曱酰氨基曱基)-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯基)-乙
酸
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用环己烷曱酰氯代替。]H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 8.10 (m, IH), 7.80 (m， IH), 7.65 (d, 2H)， 7.55 (d, IH), 7.25 (m, IH)， 7.15 (d, IH), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, IH), 2.10 (m, IH), 1.6-1.8 (m， 5H), 1.2-1.4 (m， 6H)。
实施例8
2-(3-(乙酰氨基甲基)-4-(4-(3,4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯基)乙酸
实施例7<formula>formula see original document page 35</formula>
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用乙酰氯代替。'HNMR (400 MHz， CDCl3/CD3OD) 8.10 (m, 1H)， 7.80 (m, 1H), 7.60 (m， 3H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m. 1H)， 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.95 (s， 3H)。
2—(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(异烟酰氨基曱基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 35</formula>通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用异烟酰氯代替。'HNMR (400 MHz， CDC13/CD30D) 8.62 (m， 1H), 8,05 (m， 1H)， 7.88 (m， 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 2H)， 7.58 (m, 3H)， 7.35 (m, 1H), 7.20 (m， 1H)， 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 1H)， 4.65 (d, 2H), 3.62 (s, 2H)。
实施例10
2-(4-(4-(3，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯曱酰氨基)曱基)苯基)乙
酸
实施例9通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用4-氟苯曱酰氯代替。〗H 丽R (400 MHz, CD3OD) 8.10 (s, 1H), 7.85 (m， 1H), 7.80 (m， 2H), 7.70 (d, 1H)， 7.62 (d, 2H), 7.35 (s, 1H)， 7.25 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.95 (d， 2H), 6.90 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)。
实施例11
2_(4-(4-(3，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(吡啶酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用吡啶酰氯(picolinoyl chloride)代替。'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.60 (d， 1H), 8.10 (m, 1H)， 8.05 (m， 1H)， 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 2H)， 7.55 (m, 1H), 7,35 (m， 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (d, 2H)， 6.85 (d, 1H), 4.64 (s， 2H), 3.60 (s, 2H)。
实施例12
2一(4—(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((曱氧羰基氨基)曱基)苯基)-乙
酸
36通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用氯曱酸曱酯代替。 NMR (400 MHz， CDC13) 8.10 (m， 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m， 2H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 1H)， 7.19 (m， 1H)， 6.95 (m， 2H), 6.85 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65 (s， 3H), 3.60 (s, 2H)。
2—(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺酰氨基)曱基)苯基)-乙酸
通过实施例4的方法制备，步骤D中的烟酰氯用吡啶-3-磺酰氯代替。'H NMR (400 MHz， CDC13) 8.95 (s, 1H)， 8.60 (m, 1H)， 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H)， 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (m, 1H)， 7.22 (m， 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (d， 2H) 6.62 (d, 1H)， 4.25 (s, 1H)， 3.55 (s， 2H)。
实施例14
2-(4-(4-(3，4-二氯苯基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)-
乙酸
实施例13
37步骤A:将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(2.6 g, 11,1 mmol)和4_羟 基苯曱酸曱基酯(3.36 g， 22.1 mmol)用DMSO (22 mL)稀释，接着加入碳酸钾 (1.83 g, 13.3 mmol)。将反应混合物加热至125 。C并搅拌5小时。将反应混 合物用乙酸乙酯和10%碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层再用10%碳酸 钠水溶液洗涤两次，接着用水和盐水洗涤。有机物质用MgS04干燥，过滤 并浓缩。物质使用biotage40M柱纯化，使用己烷乙酸乙酯(9:1)洗脱，得到 4—(4—(2—叔丁氧基-2-氧代乙基)_2-氰基苯氧基)苯曱酸曱基酯(2.65 g, 65.3%产 率)，为澄清油状物。
步骤B:将步骤A的产物(2.5 g, 6.80 mmol)用7N氨/曱醇(30 mL)稀释， 接着加入Raney镍(0.0583 g, 0.680 mmol)。将反应混合物用氢气除气3次， 并搅拌12小时。然后将反应混合物通过GF/F过滤器过滤，并浓缩。残余物 使用biotage 40M柱纯化，使用二氯曱烷:MeOH:NH40H (90:9: l)洗脱，得到 4-(2-(氨基曱基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯曱酸曱基酯(1.87 g， 74.Qo/。产率)，为澄清油状物。
步骤C:将步骤B的产物(1.87g, 5.03mmol)用二氯曱烷(2mL)稀释，接 着加入吡咬(0.489mL，6.04mmol)和曱磺酰氯(0.779mL, 10.1 mmol)。搅拌12 小时后，将反应混合物用二氯曱烷和2N的HC1稀释，分离各层，有机层用 MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage40M柱纯化，使用己烷乙酸乙 酯(l:l)洗脱，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(曱基磺酰氨基曱基)苯氧 基)苯曱酸曱基酯(1.53 g, 67.6%产率)，为澄清油状物。
步骤D:将步骤C的产物(900mg,2.00mmol)用二P恶烷(10mL)稀释，接 着加入溶于水(2 mL)中的LiOH-H20 (126 mg, 3.00 mmol)。搅拌12小时后， 将反应混合物用乙酸乙酯和2N的HC1稀释。分离各层，有机层用MgS04 干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 40M柱纯化，使用二氯曱烷:MeOH (95:5) 洗脱，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(曱基磺酰氨基-曱基)苯氧基)苯曱酸(710mg, 81.4%产率)，为澄清油状物。
步骤E:将步骤D的产物(62mg,0.14mmol)用二氯曱烷(1 mL)稀释，接 着加入草酰二氯(oxalyl dichloride) (0.093 mL, 0.19 mmol)和1滴DMF。将反 应搅拌30分钟，接着加入3,4-二氯苯胺(46 mg, 0.28 mmol)。将该反应搅:泮1 小时。将反应混合物直才妾力口载至12i sim 上，并在horizon上纯化，使用二氯 曱烷:MeOH (99.5-0.5至95:5)洗脱，得到30 mg的2-(4-(4-((3,4-二氯苯基)氨 基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸叔丁基酯，为澄清油状 物。
步骤F:将步骤E的产物(22mg， 0.038 mmol)用二氯甲烷(lmL)稀释，接 着加入TFA(l mL)。搅拌1小时后，将反应浓缩，用乙醚稀释，超声并浓缩， 得到2-(4-(4-((3,4-二氯苯基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基) 乙酸(15 mg, 75%产率)，为白色固体。!HNMR(400 MHz, CDC13/CD30D) 7.92 (m, 1H), 7.90 (d， 2H)， 7.59 (m， 1H), 7.42 (m， 2H), 7.25 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.62 (s, 2H)， 2.85 (s, 3H)。
2—(4-(4-(3,4-二氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)-苯 基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用2-(3,4-二氯苯 基)乙胺代^^。 'H雇R (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.75 (d, 2H)， 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例16
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(萘-2-基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)-乙酸
实施例15通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用萘-2-胺代替。 'H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.83 (m, 3H)， 7.70 (d, 1H), 7.45 (m， 3H)， 7.25 (d, 1H)， 7.05 (d, 2H)， 6.95 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.62 (s, 2H),2.85 (s, 3H)。
实施例17
2-(4-(4-(4-氟苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)-乙
酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用2-(4-氟苯基) 乙胺代替。'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 1H)， 7.22 (m, 3H), 7.10 (m， 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.卯 (t, 2H), 2.85 (s， 3H)。
实施例18
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
40通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用苯乙基胺代替。 'H丽R (400 MHz， CDC13/CD30D) 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m， 1H): 7.25 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.68 (t， 2H)， 3.61 (s, 2H)， 2.90 (t, 2H)， 2.85 (s， 3H)。
实施例19
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(苯基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用苯胺代替。'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.92 (d， 2H), 7.65 (d， 2H), 7.45 (s， 1H), 7.38 (m， 2H), 7,25 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 2H)， 6.95 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例20
2-(4—(4-(千基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用千基胺代替。]H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, IH)， 7.35 (m, 4H)， 7.22 (d, 1H), 6.95 (m, 3H)， 6,90 (d, 1H), 4.62 (d， 2H), 4.30 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2,85 (s, 3H)。
实施例21
2—(4-(4—(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基>3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)-乙
41买施例22
2-(4-(4-(2-(4-氯千基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基甲基)-苯基)乙酸
、 /
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯曱酸曱基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸曱基酯代替，步骤E中的3,4-二氯苯胺用4-氯节基胺代替。'H 雇R (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.38 (m， 1H), 7.25 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.61 (s， 2H)， 3.55 (s, 2H)， 2.85 (s, 3H)。
实施例23
2—(4—(4—(2-(千基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)-乙酸
轳
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用2-(4-氯苯基) 乙胺代替。'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.7 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d， 2H)， 7.22 (d， 1H), 7.18 (d， 2H)， 6.95 (d， 2H)， 6.90 (d, 1H)， 6.82 (br t， 1H), 4.3 (s， 2H), 3,65 (t, 2H), 3.4 (br s, 2H), 2.9 (t， 2H), 2.85 (s, 3H)。通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯曱酸曱基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸曱基酯代替，步骤E中的3,4-二氯苯胺用千基胺代替。'HNMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 7.38 (m, 1H)， 7.15-7.30 (m， 8H)， 6.95 (d, 2H)， 6.85 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.82 (s, 3H)。
实施例24
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯乙基氨基)乙基)苯氧基)苯 基)-乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯曱酸曱基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯代替，步骤E中的3,4-二氯苯胺用苯乙基胺代替。& NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.38 (m, 1H), 7,28 (m, 1H)， 7.25 (m, 1H)， 7.18-7.22 (m, 2H)， 7.15 (d， 2H)， 7.10 (d, 1H)， 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 1H)， 4.38 (s， 2H), 3,62 (s, 2H), 3.48 (m, 4H)， 2.82 (s, 3H), 2.75 (t, 2H)。
实施例25
2—(4-(4-(2-(千基(曱基)氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)-苯基)乙酸
43通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯曱酸曱基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸曱基酯代替，步骤E中的3,4-二氯苯胺用N-曱基卡基胺代替。 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.10-7.40 (m, 9H), 6.94 (m, 2H)， 6.82 (m， 1H), 4.60 (d， 2H), 4.35 (m， 2H), 3.75 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.97 (d, 3H), 2,82 (s,
3H)。
实施例26
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)苯氧基)苯基)-乙酉臾
<formula>formula see original document page 44</formula>
通过实施例14的方法制备，步骤A中的4-羟基苯曱酸曱基酯用2-(4-羟基苯基)乙酸曱基酯代替，步骤E中的3,4-二氯苯胺用苯胺代替。'HNMR (400 MHz, CDC13/CD30D) 7.55 (d, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H)， 2.85
(s, 3H)。
实施例27
2-(4-(4-苯曱酰氨基苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)曱基)苯基)乙酸买施例28
2_(4_(4_(4-氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)曱基)苯基)-乙
睃
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯曱酰氯用4-氯苯曱酰 氯代替。'H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.85 (d， 2H), 7.70 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m， 2H)， 6.60-6.70 (m, 3H)， 4.55 (s, 2H)， 3.58 (s， 2H)。
实施例29
2_(4—(4-(3-氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-((4-氟苯基磺酰氨基)曱基)苯基)-乙
妒
i义
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3,4-二氯苯曱酰氯用3-氯苯曱酰 氯代替。NMR (400 MHz, CD3OD) 7.90 (s, 1H), 7.80 (d， 1H), 7.65 (m, 1H),
45
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3，4-二氯苯曱酰氯用苯曱酰氯代 替。MS+ 534.9 [M+ l]。
o=
\ 、7.52 (m, 4H)， 7,45 (t， 1H)， 7.35 (m, 1H), 7.15 (m， 2H), 6.60 (m, 4H)， 4.45 (s, 2H) 3.50 (br s, 2H)。
实施例30
2_(4—(4_(3,4-二氟苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3,4-二氯苯甲酰氯用3，4-二氟苯 曱酰氯代替，步骤I中的4-氟苯-l-磺酰氯用曱磺酰氯代替。NMR (400 MHz: CD3OD) 7.88 (m 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42 (m， 2H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.82 (m， IH)， 4.33 (s, 2H)， 3.62 (s， 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例31
2-(4-(4-(2-氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例1的方法制备，步骤G中的3,4-二氯苯曱酰氯用2-氯苯曱酰 氯代替，步骤I中的4-氟苯-l-磺酰氯用曱磺酰氯代替。'H NMR (400 MHz， CD3OD) 7.68 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.65 (br s， 2H), 2.85 (s， 3H)。
实施例322-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-曱氧基苯基)乙酸
根据实施例1的步骤E、 F、 G和J制备，步骤E中的2-(3-((叔丁氧羰 基)氨基甲基)-4-羟基苯基)乙酸曱基酯用2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲基酯 代替。'H NMR (400 MHz, CDC13) 9.64 (s， 1H), 8.17 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H)， 7.72-7.75 (m, 4H)， 7,13 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (m, 2H)， 3.80 (s, 3H)，3.66 (s, 2H)。
实施例33
2-(4-(4-(苄氧基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(甲基磺酰氨基曱基)苯基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用0-千基羟基胺 盐酸盐代替。'H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,76 (d, J=8.6 Hz， 2H), 7.50 (t， J = 6.3 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H)， 7.23 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.10 (d, J=6.3 Hz， 2H), 3.60 (s， 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例34
2-(3—氯—4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸步骤A:将2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸(5.0 g, 26.8 mmol)溶于30 mL的 MeOH中，并在环境温度下滴加H2S04 (0.744 ml, 13.4 mmol)。将反应回流4 小时，然后在真空下浓缩。残余物用150 mL的EtOAc稀释，并依次用饱和 NaHC03、水和盐水洗涤，经H2S04干燥，并真空下浓缩，得到2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸曱基酯(5.16g，96.0。/o产率)，为半透明稠油状物。
步骤B:将2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸曱基酯(177 mg, 0.885 mmol)用 DMSO (3 mL)稀释，接着加入K2C03 (122 mg, 0.885 mmol)和N-(4-氯苯乙 基)-4-氯-3-硝基苯曱酰胺(300 mg, 0.885 mmol)(在步骤C中合成)。将该反应 加热至85 。C并搅拌12小时。将反应冷却，用DCM稀释，并用10%碳酸钠
水溶液，水和盐水洗涤。分离各层，有机层用H2S04干燥，过滤并浓缩。物
质使用biotage 40S柱纯化，使用DCM:MeOH (99:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸曱基酯(206 mg， 46.3%
产率)。
步骤C:将2陽(4-氯苯基)乙胺(2.3 ml, 16 mmol)用DCM (40 mL)稀释，接 着加入于10 mL DCM中的D正A (2.9 ml, 16 mmol)和4-氯-3-竭基苯曱酰氯 (3.0 g, 14 mmol)。搅拌30分钟后，将该反应直接加载至biotage 40M柱上， 并使用己烷乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯曱酰胺 (4.0 g, 86%产率)，为白色固体。
步骤D:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氯苯基) 乙酸甲基酯(110mg, 0.219 mmol)用THF(l mL)稀释，接着加入Zn粉(14.3 mg: 0.219 mmol)和饱和NH4C1(1 mL)。搅拌1小时后，反应用DCM和10%碳酸 钠水溶液稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到 2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氯笨基)乙酸曱基酯(102
48mg, 98.6%产率)。
步骤E:将异丁腈(0.0751 ml, 0.634 mmol)用DMF (1 mL)稀释，置于氮 气下并加热至60 。C。滴加于DMF (1 mL)中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰 基)-2-氨基苯氧基)-3-氯苯基)乙酸甲基酯(100 mg, 0.211 mmol)，并将反应搅 拌1小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并用2N的HC1，饱和碳酸氬钠 和盐水洗涤。有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage 12i柱 纯化，使用DCM:MeOH(99:l)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基) 苯氧基)-3-氯苯基)乙酸曱基酯(70 mg, 72.3%产率)。
步骤F:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氯苯基)乙酸曱 基酯(33 mg， 0.0720 mmol)用THF (500 pL)稀释，接着加入NaOH (0.144 ml, 0.720 mmol)和100 pL水。搅拌2小时后，将反应用DCM和2N的HC1稀释。 分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基) 氨基曱酰基)苯氧基)-3-氯苯基)乙酸(19 mg, 59.4%产率)，为白色固体，'H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) S 7.65 (d, 2H)， 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d， 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (t， 2H)。
实施例35
2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸
步骤A:在-78 。C下，向二异丙基胺(357 2.55mmol)于THF (3 ml)中 的搅拌的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.02 ml， 2.55 mmol)。将反 应搅拌30分钟，其后滴加乙酸酯(500 mg, 2.13 mmol)于THF (3.5 ml)中的溶 液，并在-78 。C下搅拌20分钟，然后温热至0 。C。加入MeI (133 |il， 2.13 mmol)，并将反应再搅拌30分钟。将反应使用2M的HC1酸化，并用EtOAc 萃取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，并经MgS04干燥。残余物在Biotage
49Horizon (40+M, 5%至50% B:EtOAc, 21 ml-1008 ml)纯化，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(0.368 g， 1.48mmol,70%)。 'H NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.50-7.60 (m, 2H), 7.17 (t， J=8.7 Hz， 1H)， 3.63 (q， J=7.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H)。
步骤B:向4-氨基苯酚(2.50 g， 22.9 mmol)于DMF (55 ml)中的搅拌溶液 中加入吡口定(1.85 ml, 22.9 mmol)，接着加入于DMF (7 ml)中的3,4-二氯苯曱 酰氯(4.0 g, 19.1 mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜，然后用2M的HC1 和EtOAc稀释。然后水层用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经MgS04 干燥。残余物在Biotage Horizon (65+M 5°/。至75% B:EtOAc， 51 ml-2448 ml) 纯化。收集3,4-二氯-N-(4-羟基苯基)苯曱酰胺，为白色固体(3.91 g， 13.9 mmol， 73%)。 'H丽R (400 MHz, CD3OD) 5 8.09 (s， 1H)， 7.84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz， 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz， 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
步骤C:将步骤A的2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(360mg， 1.44mmol)和步骤B的3,4-二氯-N-(4-羟基苯基)苯曱酰胺(488 mg, L73mmo1) 于DMSO (4ml)中的搅拌的溶液中加入K2C03 (240 mg， 1.73 mmol)。将反应 在125 。C下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并用EtOAc和10%碳酸钠水 溶液稀释。水相用EtOAc萃取，合并的有机物用10%碳酸钠水溶液和盐水 洗涤，经MgS04干燥，浓缩并在Biotage Horizon (40+M 5%至50% B:EtOAc, 21 ml-1008 ml)纯化。然后合并适宜的级份并浓缩，得到2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸叔丁基酯(0.476 g, 0.797 mmol, 55%)。 NMR (400 MHz， CDC13 ) 5 7.99 (s， 1H)， 7.84 (bs, N-H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.67 (d， J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (m， 2H)， 7.42 (d, J=8.6 Hz， 1H), 7.11 (d， >7.7, 2H)， 6.83 (d， J=8.7 Hz, 1H), 3,61 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.45 (d， J=7.5 Hz, 3H)， 1.42 (s, 9H)。
步骤D:向2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯基)丙酸叔丁 基酯(25 mg, 0.049 mmol)于DCM (1 ml)中的搅拌的溶液中加入TFA (250 pl)。 将反应在环境温度下搅拌4小时，然后浓缩。粗产物通过制备型TLC (5。/。MeOH/DCM)纯化，得到2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯甲酰氨基)苯氧基)苯 基)丙酸(0.0174g, 0.0382 mmol, 78%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13 ): 8.04 (bs, N-H)， 7.96 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H)， 7.61 (s， 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.6， 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 2H)， 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.74 (q,J=7.4 Hz, 1H)， 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3H)。 实施例36
2-(4-(4-(3 ，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸
通过实施例14的方法制备，步骤B中的4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯 曱酸曱基酯用2-(3-氰基-4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)苯 基)丙酸叔丁基酯代替，并按照步骤C和F。 NMR (400 MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.70 (m， 3H), 7.50 (s， 1H), 7.20 (d, 1H), 7.1 (d, 2H)， 6.80 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.75 (q， 1H), 2.80(2, 3H), 1.45 (d, 3H)。
实施例37
2-(4-(4-(3,4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基甲基)苯基)-2-曱 基丙酸
步骤A:在0 。C下，向NaH (60%于油中,195 mg, 4.88 mmol)于DMF (10 ml)中的搅拌的溶液中滴加2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(500 mg, 2.125 mmol)和Mel (330 jil, 5.31mmol)于DMF (1 ml)中的溶液。将反应温热至环境 温度，搅拌过夜，然后用1N的HC1和EtOAc稀释。水溶液用EtOAc萃取， 合并的有机物用盐水洗涤，经MgS04干燥。然后将粗浓缩产物在Biotage Horizon (40+M 5%至50% B:EtOAc, 18 ml-864 ml)上纯化，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0,423 g, 1.602 mmol, 75%)。 'HNMR (400 MHz,CDC13) S 7.56-7.63 (m， 2H)， 7.17 (t, J=8.1 Hz， 1H)， 1.54 (s, 6H), 1.38 (s， 9H)。
步骤B: 2-(4-(4-(3，4-二氯苯曱酰氨基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯 基)-2-曱基丙酸通过实施例35的方法从2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁 基酯制备，步骤B中的2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯用2-(3-氰基-4-氟 苯基)-2-曱基丙酸叔丁基酯代替，并按实施例14的步骤B、 C和F。 ^NMR (400 MHz, CD3OD): 8.15 (s， 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65-7.75 (m， 3H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d， 2H), 6.80 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.80 (s, 3H)， 1.55 (s, 6H)。
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(4-(三氟曱基)苯基氨基曱酰基)苯氧基)苯 基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用4-三氟甲基苯 胺代替。'H NMR (400 MHz， CD3C13, CD3OD) 7.95 (d, 2H)， 7.82 (d， 2H), 7.62 (d 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, 1H)， 7,05 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 3.62 (s, 21-I), 2.82 (s, 3H)。
实施例39
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(3-(三氟曱基)苯基氨基曱酰基)苯氧基)苯 基)乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用3-三氟曱基苯
实施例38
H
N、S, ' 、、
o o
H
o o
52胺代替。'H NMR (400 MHz, CD3C13， CD3OD) 8.05 (s， 1H)， 7.90 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H)， 7.40 (m, 1H)， 7.25 (d, 1H), 7.05 (d， 2H), 6.85 (d， 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例40
2-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)
乙酸
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用4-氯-3-氟苯胺 代替。'H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.90 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
2-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基曱基)苯基)
乙酸
<formula>formula see original document page 53</formula>
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用3-氯-4-氟苯胺 代替。(H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.93 (d, 2H), 7,85 (m, 1H)， 7.55 (m， 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s， 2H), 2.85 (s, 3H)。
实施例41实施例42
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
步骤A:将2-(4-羟基苯基)乙酸(1.0g, 6.57mmol)用THF(4mL)稀释，接 着加入试剂(Reactant)2 (2.63 g, 13.1 mmol)。将反应搅拌12小时。将反应过 滤，并直接加载至biotage40M柱上，使用己烷乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到2-(4-羟基苯基)乙酸叔丁基酯(800mg, 58.4%产率)，为澄清油状物，其随后固化为 白色固体。
步骤B:将2-(4-氯笨基)乙胺(0.321 ml, 2.27 mmol)用DCM (10 mL)稀 释，接着加入DIEA (d 0.742) (0.395 ml， 2.27 mmol)和4-氟苯曱酰氯(0.231 ml: 1.89 mmol)。搅拌30分钟后，将反应直接加载至biotage 40S柱上，并使用 己烷乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-氟苯曱酰胺(393 mg， 74.8% 产率)，为白色固体。
步骤C:将2-(4-羟基苯基)乙酸叔丁基酯(200 mg， 0.960 mmol)用DMSO (4 mL)稀释，接着力口入K2C。3 (133 mg, 0.960 mmol)和N-(4-氯苯乙基)-4-氟 笨曱酰胺(267 mg, 0.960 mmol)。将反应在85°C下搅拌过夜，然后在138 。C 下搅拌12小时。将反应冷却至环境温度，用DCM和10%碳酸钠水溶液稀 释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱 纯化，使用己烷乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基) 笨氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(20mg,4.47。/o产率)，为灰白色固体。
步骤D:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯 (20 mg, 0.043 mmol)用DCM (1 mL)稀释，接着加入TFA (1 mL)。搅拌2小 时后，将反应浓缩，用乙醚稀释并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰 基)苯氧基)苯基)乙酸(17 mg, 97%产率)，为白色固体。& NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.70 (d， 2H), 7,30 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (m， 4H), 3.62 (m, 4H), 2.卯(t， 2H)。
54实施例43
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸<formula>formula see original document page 55</formula>
步骤A:将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(1.0 g, 5.88 mmol)用THF:MeOH (3:l)(10mL)稀释，接着加入TMSCHN2 (5.88 ml, 11.8 mmol)。搅拌1小时后， 将反应用2N的HC1终止，并用DCM稀释。分离各层，有机层用MgS04 干燥，过滤并浓縮。物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱， 得到2-(3-氟4-羟基苯基)乙酸曱基酯(700mg， 6《7%产率)，为澄清油状物。
步骤B:将2-(4-氯苯基)乙胺(2.3 ml, 16 mmol)用DCM (40 mL)稀释，接 着滴加于10 mL DCM中的DIEA (2.9 ml, 16 mmol)和4-氯-3-滩基苯曱酰氯 (3.0 g, 14 mmol)。搅拌30分钟后，将反应直接加载至硅胶柱上，并使用己烷: 乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基笨曱酰胺(4.0 g, 86%产 率)，为白色固体。
步骤C:将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸曱基酯(在步骤A中制备；163 mg, 0.885 mmol)用DMSO (3 mL)稀释，接着加入K2C03 (122 mg, 0.885 mmol)和 N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-滩基苯曱酰胺(在步骤B中制备；300 mg， 0.885 mmol)。将反应在80。C下搅拌12小时。将反应冷却，用DCM稀释，并用 10%碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤 并浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，使用己烷:丙酮(2:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸曱基酯(200 mg, 46.4% 产率)。
步骤D:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-3-氟苯基) 乙酸曱基酯(IOO mg， 0.205 mmol)用THF (2 mL)稀释，接着加入Zn粉(13.4 mg: 0.205 mmol)和饱和NH4C1水溶液(l mL)。搅拌1小时后，将反应用乙酸乙酯 和10%碳酸钠水溶液稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩， 得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)-2-氨基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸甲基酯(93 mg， 99.1%产率)。
步骤E:将异丁腈(0.060 ml, 0.51 mmol)用DMF (2 mL)稀释，并放置在 氮气下，加热至60°C，接着加入于500 |iL的DMF中的2-(4-(4-((4-氯苯乙 基)氨基曱酰基)_2-氨基苯氧基)-3-氟苯基)乙酸曱基酯(93 mg, 0.20 mmol)。将 反应搅拌30分钟，然后冷却。将反应用乙酸乙酯稀释，并用2N的HC1和 饱和碳酸氢钠洗涤。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质 通过硅胶色谱纯化，使用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基) 氨基曱酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸曱基酯(35 mg, 39%产率)。
步骤F:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氟苯基)乙酸曱基 酯(32 mg, 0.072 mmol)用二"恶烷(1 mL)稀释，接着加入NaOH (0.072 ml, 0.36 mmol)和200 |iL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HC1稀释。 有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基) 苯氧基)-3-氟苯基)乙酸(15 mg， 48%产率)，为白色固体。'H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.70 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)， 7.19 (m, 3H)， 7.10 (m, 2H)， 6.95 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.90 (t, 2H)。
实施例44
2-(3-氰基-4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
步骤A:向烧瓶中加入2-(3-氰基4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(9.410 g, 40.00 mmol), 4-羟基苯曱酸曱基酯(7.303 g, 48.00 mmol), K2C03 (6.634 g, 48.00 mmol)和DMSO (160 mL)。在氮气下将该混合物加热至卯°C,持续17小时。 将混合物冷却至环境温度，并倾倒至EtOAc (250 mL)和10% K2C03溶液(250 mL)的混合物中。将得到不溶残余物溶于水中，并加至EtOAc-水溶液混合物 中。将混合物搅拌l小时，并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的萃取物 用饱和K2C03,水和盐水洗涤，经MgS04干燥，通过Celite垫过滤，减压下浓缩，得到14.7 g粗产物，为油状物。粗物质通过硅胶色谱纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸曱基酯(11.6 g, 79%)，为白色固体。
步骤B:将4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸曱基酯 (11.60 g, 31.57 mmol)溶于二P恶烷(160 mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却至 10。C。向该溶液中加入LiOH-H20, 1M (37.89 ml, 37.89 mmol),并将该混合 物在环境温度下搅拌5小时。混合物用2N的HC1 (100mL)和CH2C12 (200 mL) 稀释。分离各层，水层用CH2Cb萃取。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤， 经MgS04干燥，通过Celite垫过滤，减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化， 得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸(7.29 g),为白色固 体。
步骤C:向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸(0.34 g, 0.962 mmol)， 2-(4-氯苯基)乙胺(0.165 g, 1.06 mmol)于DMF (5 ml)中的溶液中 加入二异丙基胺(0.200ml， 1.15 mmol)和HBTU (0.149 g, 1.15mmo1)。将该反
应在环境温度下搅拌90分钟。将反应用水稀释，且产物萃取至乙酸乙酯中。 将合并的有机层干燥(MgS04),过滤并浓缩，柱色谱后，得到2-(4-(4-((4-氯 苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.40 g， 85%)，为白色固体。
步骤D:向于DCM (20 ml)中的2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧 基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(4.40g，8.96mmol)用TFA(20ml)处理。搅拌2 小时后，将反应混合物浓缩，粗物质通过硅胶色谱纯化，使用0.5% MeOH/DCM(含有0,5% AcOH)至10。/o MeOH/DCM(含有0.5% AcOH)的梯度 洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸(3.30 g， 84.7%产率)。'H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.85 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, II-1), 7.35 (s， 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d， 1H), 3.62 (m, 4H)， 2.90 (t, 2H)。
实施例45
2-(3—氰基-4-(4-(2，4-二氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸通过实施例44的方法制备，步骤D中的2-(4-氯苯基)乙胺用2-(2,4-二氯 苯基)乙胺代替。'H丽R (400 MHz， CD3C13, CD3OD) 7.79 (d， 2H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 2H)， 7.10 (d, 2H), 6.85 (d, 1H)， 3.65 (m. 4H)，3.05 (t， 2H)。
实施例46
2-(3-溴—4-(4-(2,4-二氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
步骤A:将N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯曱酰胺(1.5 g, 5.4 mmol)用DMSO (15 mL)稀释，接着加入K2C03 (0.89 g, 6.4 mmol)和3-溴-4-氟苯曱醛(l.O g, 4.9mmo1)。将该反应在85。C下搅拌过夜，然后冷却至环境温度。将反应混 合物用乙酸乙酯稀释，并用10%碳酸钠，水和盐水洗涤两次，然后浓缩。粗 物质通过硅胶色i普纯化，使用己烷乙酸乙酯(l:l)，然后100%乙酸乙酯洗脱， 得到N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-曱酰基苯氧基)苯曱酰胺(l.6 g, 71%产率)。
步骤B:将N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-曱酰基苯氧基)苯曱酰胺(1.6 g, 3.5 mmol)用THF (10 mL)稀释，接着加入N，N,N-三曱基(苯基)曱铵氢氧化物(0.79 ml, 1.7 mmol)和曱基亚磺酰基(曱硫基)曱烷(0,87 g, 7.0 mmol)。将反应在70 。C下搅拌2小时。将反应混合物直接加载至硅胶柱上，并使用DCM:MeOH (98:2)洗脱，得到(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-(2-(曱基亚磺酰基)-2-(曱硫基) 乙烯基)苯氧基)苯曱酰胺(1.9 g, 96%产率)。
步骤C:将(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-溴-4-(2-(曱基亚磺酰基)-2-(曱硫基)
58乙烯基)苯氧基)苯曱酰胺(2.0 g, 3.5 mmol)用HC1 (8.9 ml, 18 mmol)的乙醇溶 液处理。将该反应在70。C下搅拌2小时。将反应冷却，并直接加载至硅胶 柱上，使用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基) 笨氧基)-3-溴苯基)乙酸乙基酯。
步骤D:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(30 mg， 0.058 mmol)用二P恶烷(500 pL)稀释，接着加入NaOH (0.093 ml, 0.46 mmol)和200 ^iL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HC1稀 释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯 乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸(24mg,85。/。产率)，为白色固体。]H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,70 (d， 2H), 7.60 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.19 (d, 2H)， 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.90 (t, 2H)。
实施例47
2—(4—(4—(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)3,5-二曱基苯基)乙酸
通过实施例46的方法制备，步骤A中的3-溴-4-氟苯曱醛用4-氟-3,5-二 曱基苯曱醛代替。'H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7,60 (d, 2H), 7,25 (d 2I-I), 7.15 (d， 2H)， 7,05 (s, 2H)， 6.78 (d， 2H)， 3,65 (t， 2H), 3.58 (s, 2H), 2.卯(t: 2H)，2.丄5 (s， 6H)。
实施例48
2_(4-(4-(4_氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)3-曱基苯基)乙酸
59步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(实施例46步骤C; 30 mg, 0.058 mmol)用THF (1 mL)稀释，接着加入双 (三-叔丁基膦)合钯(O) (3.0 mg, 0.0058 mmol)和曱基氯化锌(0.087 ml, 0.17 mmol)。搅拌2小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，使用己烷:酸乙酯(3:1) 洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-曱基苯基)乙酸乙基 酯(20mg，76。/。产率)，为澄清油状物。
步骤B:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-甲基苯基)乙酸 乙基酯(20 mg, 0.0443 mmol)用二嗜烷(500 iaL)稀释，接着加入NaOH (0.0885 ml, 0.443 mmol)和200 水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的 I-IC1稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-曱基苯基)乙酸(16.0 mg, 85.3%产率)。'H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.10-7.22 (m， 4H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.65 (t， 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.15 (s， 3H)。
实施例49
2-(4—(4—(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸
<formula>formula see original document page 60</formula>
步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(实施例46步骤C; 24 mg, 0.046 mmol)用THF (1 mL)稀释，接着加入双 (三-叔丁基膦)合钇(O) (2.4 mg， 0.0046 mmol)和2-噻吩基溴化锌(0.23 ml, 0.12 mmol)。搅拌2小时后，将反应通过硅胶色谱纯化，使用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸 乙基酯(20 mg, 83%产率)，为澄清油状物。
步骤B:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基) 乙酸乙基酯(20 mg, 0.038 mmol)用二^恶烷(500 pL)稀释，接着加入NaOH (0.052 ml, 0.26 mmol)和200 pL水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N 的HC1稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)乙酸(7 mg, 37%产率)，为 白色固体。'H画R (400 MHz, CD3C13， CD3OD) 7.69 (s， 1H), 7.64 (d， 2H), 7.45 (d， 1H)， 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, 2H)， 3.65 (m, 4H), 2.90 (t, 2H)。
实施例50
2—(6—(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸
步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(实施例46步骤C; 24 mg, 0.046 mmol)用THF (1 mL)稀释'接着加入双 (三-叔丁基膦)合钯(O) (2.4 mg, 0.0046 mmol)和苯基碘化锌(0.23 ml, 0.12 mmol)。搅拌2小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，并使用己烷乙酸乙酯 (3:1)洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸乙 基酯(15mg, 63%产率)，为澄清油状物。
步骤B:将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸乙 基酯(IO mg, 0.0195 mmol)用二^烷(1 mL)稀释，接着加入NaOH (0.0389 ml， 0.195 mmol)和200 水。搅拌2小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HC1 稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-(4-(4-氯苯 乙基氨基曱酰基)苯氧基)联苯基-3-基)乙酸(1.6mg, 16.9%产率)，为白色固体。 MS ESI负(negative) M-H = 485 。
61实施例51
2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3 ，-(曱基磺酰基)联苯基-3-基)乙
酸
步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(实施例46步骤C; 100 mg, 0.193 mmol), 3-(曱磺酰基)苯基硼酸(58.1 mg, 0.290 mmol)， K2C03 (80.2 mg， 0.580 mmol)和Pd(PPh3)4 (22.4 mg, 0.0193 mmol) 用二嚅烷(2 mL)和水(l mL)稀释。将该使用氮气除气3次，并在60 。C下搅 拌过夜。将反应冷却，并直接加载至硅胶柱上，使用己烷乙酸乙酯(2:1)洗脱， 得到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3'-(曱基磺酰基)联苯基-3-基)乙 酸乙基酯(80 mg, 69.8%产率)。
步骤B:将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3'-(曱基磺酰基)联苯 基-3-基)乙酸乙基酯(80 mg， 0.135 mmol)用二哺烷(l mL)稀释，接着加入 NaOH (0.270 ml， 1.35 mmol)和300 pL水。搅拌2小时后，将反应用乙酸乙 酯和2N的HC1稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质 使用biotage 12i柱纯化，使用1-4%曱醇/DCM洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙 基氨基曱酰基)苯氧基)-3'-(曱基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸(5 mg, 6.56%产率)。 'H NMR (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50-7.60 (m， 3H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d， 1H), 7.25 (d， 2H), 7.19 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (q, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.90 (t, 2H)。
实施例52
2—(4—(4—(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸
62步骤A:向烧瓶中加入环丙基溴化镁(29.6 ml, 14.8 mmol),并置于氮气 下。加入氯化锌(14.8 ml, 14.8 mmol),将反应搅拌20分钟。将3-溴-4-氟苯 曱醛(l.O g， 4.93 mmol)和双(三-叔丁基膦)合钇(O) (0.126 g, 0.246 mmol)稀释 于600 的THF中，并加至反应混合物中。搅拌4小时后，将反应加热至 50°C并搅拌过夜。将反应冷却，并使用饱和NH4C1终止，用DCM萃取。 有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。物质使用biotage40M柱纯化，使用己 烷乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到3-环丙基-4-氟苯甲醛(400mg,49.5。/。产率)。
步骤B:将N-(4-氯苯乙基)-4-轻基苯曱酰胺(504 mg, 1.83 mmol)用 DMSO (8 mL)稀释，并加入K2C03 (379 mg, 2.74 mmol)和3-环丙基-4-氟苯曱 醛(300 mg， 1.83 mmol)。将反应在85 。C下搅拌过夜。将反应冷却至环境温 度，用乙酸乙酯稀释，并用10%碳酸钠，水和盐水洗涤两次，浓缩。粗物质 通过硅胶色"i普纯化，使用己烷乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基—4—曱酰基苯氧基)苯曱酰胺(160 mg, 20.9%产率)。
步骤C:将N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-曱酰基苯氧基)苯曱酰胺(160 mg, 0.381 mmol)用THF (3 mL)稀释，接着加入N,N，N-三甲基(苯基)曱铵氢氧 化物(0.0866 ml, 0.191 mmol)和曱基亚磺酰基(甲硫基)曱烷(94.7 mg， 0.762 mmol)。将反应加热至70°C并搅拌2小时。将反应冷却，并直接加载至硅胶 柱上，使用乙酸乙酯洗脱，得到(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-(2-(曱基亚 磺酰基)-2-(曱硫基)乙烯基)苯氧基)苯曱酰胺(IOO mg, 49.9%产率)。
步骤D:将(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(2-环丙基-4-(2-(曱基亚磺酰基)-2-(曱硫 基)乙烯基)苯氧基)苯曱酰胺(IOO mg, 0.190 mmol)用HC1 (0.950 ml， 1.90 mmol) 稀释，加热至70。C并搅拌4小时。将反应冷却，并直接加载至biotage 25 柱上，使用己烷乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基) 笨氧基)—3-环丙基笨基)乙酸乙基酯(70 mg, ".0。/。产率)，为白色固体。
步骤E:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸乙基酯(70 mg, 0.146 mmol)用二嗜、烷(1 mL)稀释，接着加入NaOH (0.293 ml, 1.46 mmol)和水(300 jiL)。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HC1 稀释。分离各层，有机层用MgSG)4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯 苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-环丙基苯基)乙酸(50 mg, 75.9%产率)，为白色 固体。画R (400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.65 (d, 2H), 7.30 (d, 2H)， 7.15 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (m, 4H)， 3.65 (t, 2H)， 3.60 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2.05 (m, 1H)， 0.80 (m, 2H), 0.62 (m， 2H)。
实施例53
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸
步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酉旨(实施例46步骤C; 30 mg, 0.058 mmol)用THF (1 mL)稀释，接着加入 l,l'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II) (4.8 mg, 0.0058 mmol)和二乙基锌(0.13 ml, 0.15mmo1)。搅拌4小时后，将反应直接加载至硅胶柱上，使用5-50%乙 酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-乙基苯 基)乙酸乙基酯(IO mg, 37%产率)。
步骤B:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-乙基苯基)乙酸 乙基酯(IO mg, 0.0215 mmol)用二嚅烷(500 ^L)稀释，接着加入NaOH (0.0429 ml, 0.215 mmol)和5滴水。搅拌3小时后，将反应用乙酸乙酯和2N的HC1 稀释，分离各层。有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色 傳纯化，使用10。/。MeOH/DCM洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基) 笨氧基)-3-乙基苯基)乙酸(2 mg， 21.3%产率)。(400 MHz, CD3C13, CD3OD) 7.65 (d， 2H)， 7.30 (d, 2H), 7.10-7.25 (m， 4H)， 6.90 (m， 3H), 3.62 (m， 2H), 3.40 (s, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.55 (q, 2H)， 1.15 (t, 3H)。
64实施例54
2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-4，-(曱基磺酰基)联苯基-3-基)乙
酸
步骤A:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-溴苯基)乙酸乙 基酯(实施例46步骤C; 40 mg, 0.077 mmol), K2C03 (32 mg, 0.23 mmol)和 4-(曱基磺酰基)苯基硼酸(23 mg， 0.12 mmol)用二嗜烷(l mL)/水(300 pL)稀 释，接着加入Pd(PPh3)4 (8.9 mg, 0.0077 mmol)。将反应用氮气除气，并在 55°C下搅拌12小时。将反应冷却并浓缩。将残余物溶于最小量的DCM中， 并通过硅胶色谱纯化，使用己烷乙酸乙酯(l:l)洗脱，得到2-(6-(4-(4-氯苯乙 基氨基甲酰基)苯氧基)-4'-(甲基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸乙基酯(20 mg， 44% 产率)，为澄清油状物。
步骤B:将2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-4'-(曱基磺酰基)联苯 基—3-基)乙酸乙基酯(20 mg， 0.0338 mmol)用二-恶烷(l mL)稀释，接着加入 NaOH (0.0676 ml， 0.338 mmol)和300 水。搅拌3小时后，将反应用乙酸 乙酯和2N的HC1稀释。分离各层，有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得 到2-(6-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-4'-(曱基磺酰基)联苯基-3-基)乙酸 (10 mg, 52.5%产率)。(400 MHz， CD3C13, CD3OD) 7.90 (d， 2H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (s， 1H), 7.35 (d， 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.55 (t, 1H)， 3.63 (m， 4H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (t, 2H)。
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)—4-(4-(3-(三氟曱基)苯乙基氨基甲酰基)苯氧基) 苯基)乙酸
实施例55
65<formula>formula see original document page 66</formula>通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用2-(3-三氟曱基 苯基)乙胺代替。MS+551.1 [M+1〗。
实施例56
2-(3-(曱基磺酰氨基曱基)-4-(4-(4-三氟曱基)苯乙基氨基曱酰基)苯氧基) 笨基)乙酸<formula>formula see original document page 66</formula>
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3,4-二氯苯胺用2-(4-三氟曱基 苯基)乙胺代替。MS+ 550.9 [M+l]。
实施例57
2-(4-(4-(( 1 -(4-氯苯基)环丙基)曱基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(曱基磺酰氨基 曱基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 66</formula>
通过实施例14的方法制备，步骤E中的3，4-二氯苯胺用(1-(4-氯苯基) 环丙基)曱胺代替。MS - 541.1 [M-l]。实施例58
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基曱基)苯基)乙酸
步骤A:将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(1.32g, 5.59mmol), N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯曱酰胺(1.85 g, 671 mmol)和碳酸钾(0.93 g， 6.70 mmol)于 DMSO(10ml)中的混合物在90°C下搅拌1天。将反应冷却，用乙酸乙酯稀 释，并用10%Na2CO3水溶液洗涤。水层再用乙酸乙酯反萃取。合并有^/L洗 涤物，用10% Na2C03和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗物质通过硅 胶色谱纯化，使用5%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到 2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(l.09 g， 40%)。
步骤B:在环境温度下，向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(1.09 g, 2.22 mmol)于6 ml 7 N氨的曱醇溶液中加入 Raney-Ni (0.019 g),并将反应在氢气球下在环境温度下搅拌。将反应过滤并 浓缩，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(氨基曱基)苯基)乙酸 叔丁基酯(0.160g, 15%)。
步骤C:将2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(氨基曱基)苯基) 乙酸叔丁基酯(0.015 g, 0.030 mmol),烟酰氯盐酸盐(0.007 g, 0.039 mmol)和三 乙胺(0.013 ml, 0.091 mmol)于二氯曱烷(l ml)中的混合物在环境温度下搅拌1 小时。将反应加载至硅胶上，产物使用0.5%曱醇/二氯曱烷至5%曱醇/二氯 曱烷的梯度体系洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(烟 酰氨基曱基)苯基)乙酸^f又丁基酯(0.005 g, 275%)。
步骤D:向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基曱基) 苯基)乙酸叔丁基酯(0.005 g, 0.008 mmol)于二氯曱烷(l.O ml)中的溶液中加入 TFA (1.0 ml)，并将反应在环境温度下搅拌。1小时后，将反应浓缩，得到 2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-(烟酰氨基曱基)苯基)乙酸(0.0Q5
67g)。 MS-449.1 [M —C02H]。 实施例59
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯基)
乙酸
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用吡啶-3-磺酰氯 盐酸盐代替。MS -578.1 [M - l]。
实施例60
2一(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-((l-曱基-lH-咪唑-5-磺酰氨基)
曱基)笨基)乙酸
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用l-曱基-lH-咪 唑-4-磺酰氯代替。MS -581.2 [M - l]。
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-((6-二曱基氨基)烟酰氨基)曱 基)苯基)乙酸
实施例61通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用6-(二曱基氨基) 烟酸代替。MS -585.2 [M - l]。
实施例62
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-((2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰 氨基)甲基)苯基)乙酸
o
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用2-(4-氟苯基磺 酰氨基)乙酸代替。MS-608.4 [M-C02H]。
实》4例63
2-(3-((6-氨基烟酰氨基)甲基)-4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)
乙酸
通过实施例58的方法制备，步骤C中的烟酰氯盐酸盐用6-氨基烟酸代 替。MS -557.1 [M- l]。实施例64
2-(4-(4-(4-氯苯乙氨基曱酰基)苯氧基)-3-((二曱基氨基)曱基)苯基)乙酸
步骤A:向2-(3-(氨基曱基)-4-(4-(苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸 叔丁基酯(0.015 g, 0.030 mmol)于曱醇(l ml)中的搅拌的溶液中加入乙酸 (0.012 ml, 0.212 mmol),氰基硼氢化钠(O.OIO g， 0.152 mmol)和多聚曱醛 (0.007 g， 0.152 mmol)。将该反应在环境温度下搅拌1小时。将反应直接加载 至硅胶上，产物使用0.5%曱醇/二氯曱烷至5%曱醇/二氯曱烷的梯度洗脱， 得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((二曱基氨基)甲基)苯基)乙 酸叔丁基酯(0.005 g， 0.010 mmol)。
步骤B:向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((二曱基氨基) 曱基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.005 g, 0.010 mmol)于二氯曱烷(l.O ml)中的溶液 加入TFA (1.0 ml),并将该反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，得 到2—(4—(4—((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((二曱基氨基)曱基)苯基)乙酸 (0.005 g)。 MS -465.1 [M - l]。
2_(4-(4-(4-氯苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)-3-((N-曱基曱基磺酰氨基)曱基) 苯基)乙酸
步骤A:向2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(1.00 mg， 4.25 mmol)和4-羟基苯甲酸曱基酯(776 mg, 5.10 mmol)于DMSO (20 ml)中的搅拌的溶液中加 入K2C03 (704 mg, 5.10 mmol)。将反应通过油浴加热至90 °C过夜。将反应
实施例65用乙酸乙酯和10%碳酸钠水溶液稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层 用10%碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯
化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸曱基酯(1.08 g)。
步骤B:在氮气下，向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯 曱酸曱基酯(1.086 mg, 2.96 mmol)于7N氨/曱醇(30 ml)中的搅拌的溶液中加 入Raney镍(25.3 mg, 0.296 mmol)。将反应使用氩气球除气，并在氢气下搅 拌过夜。反应通过GF纸过滤，固体结晶使用曱醇和乙酸乙酯淋洗。将滤液 浓缩，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(2-(氨基曱基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧 代乙基)苯氧基)苯曱酸甲基酯(0.69 g)。
步骤C:向4-(2-(氨基甲基)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯曱酸曱 基酯(690 mg, 1.86 mmol)于二氯曱烷(6 ml)中的搅拌的溶液中加入吡啶(225 (iL, 2.78 mmol),接着加入曱磺酰氯(287 pL， 3.71 mmol)。将反应在环境温度 下搅拌4小时，其后再加入吡啶(1.5当量)和曱磺酰氯(2当量)。将反应再搅 拌1小时，然后用乙酸乙酯和1M的HC1稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并 的有机物用盐水洗涤，经MgS04干燥。然后将粗产物在Biotage Horizon (40+M， 5%至75% B:乙酸乙酉旨)上纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙 基)-2-(甲基磺酰氨基曱基)苯氧基)苯曱酸曱基酯(0.754 g)。
步骤D:向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(曱基磺酰氨基曱基)笨氧基) 苯曱酸曱基酯(745 mg， 1.65 mmol)于DMF (10 ml)中的搅拌的溶液中加入 Mel (155 )jL, 2.48 mmol),接着加入K2C03 (343 mg, 2.48 mmol)。将反应在环 境温度下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和2M的HC1稀释。水相用乙酸乙酯 萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥。将粗混合物通过硅胶色 谙纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-曱基甲烷-2-基磺酰氨基) 曱基)苯氧基)苯曱酸曱基酯(0.368 g)。
步骤E:向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-甲基曱烷-2-基磺酰氨基) 曱基)苯氧基)苯甲酸曱基酯(370 mg, 0.797 mmol)于二P恶烷(8 ml)中的搅拌的 溶液中加入LiOH单水合物(43.5 mg, 1.04 mmol)于水(2 ml)中的溶液(0.1M溶 液4:1 二嘈、烷/水)。将反应搅拌5小时，然后用二氯曱烷和2N的HC1稀释。 水相用二氯曱烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥。将粗产 物通过硅胶色语纯化，得到4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-曱基曱烷-2-基磺酰氨基)曱基)苯氧基)苯曱酸(0.253 g)。
71步骤F:向4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-((N-曱基曱烷-2-基磺酰氨基) 曱基)苯氧基)苯曱酸(50 mg, 0.111 mmol)和HATU (46.5 mg, 0.122 mmol)于 DMF (1 ml)中的搅拌的溶液中加入DIEA (23.2 0.133 mmol),接着加入 2-(4-氯苯基)乙胺(11.2 nL, 0.111 mmol)。将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgS04干燥。将粗产物通过硅胶色谱 純化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((N-曱基曱烷-2-基磺 酰氨基)曱基)笨基)乙酸叔丁基酯(0.0115 g)。
步骤G:向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((>}-甲基曱烷-2-基磺酰氨基)曱基)苯基)乙酸叔丁基酯(11.5mg, 0.019mmol)于二氯曱烷(lml) 中的搅拌的溶液中加入TFA (500ul)。将反应在环境温度下搅拌4小时，然 后浓缩。然后将粗产物通过制备型TLC (20%曱醇/二氯曱烷/0.5% AcOH)纯 化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-((N-曱基曱烷-2-基磺酰 氨基)曱基)苯基)乙酸(0.0123 g)。 MS+531.0 [M+ l]。
步骤A:将2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(0.122 g)， N-(4-氯苯乙 基)—4-羟基笨曱酰胺(0.150 g)和碳酸钾(0.086 g)的混合物溶于2 ml的DMSO 中，并在90。C下搅拌。l天后，将反应冷却，加载至硅胶上，产物使用0.5% 曱醇/二氯曱烷至5%曱醇/二氯曱烷的溶剂梯度体系洗脱，得到2-(3-氰基 -4-(4-(苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(0.120 g)。
步骤B:向2-(3-氰基-4-(4-(苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸叔丁基 酯0.120 g)于2 ml 二氯曱烷中的溶液中加入2 ml的TFA,并将反应在环境 温度下搅拌。1小时后，将反应浓缩，并在真空下干燥，得到2-(3-氰基-4-(4-(苯 乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸(0.100g)。 MS-355.3 [M-C02H]。实施例67
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)-3-(三氟曱基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 73</formula>
步骤A:向4-氟-3-(三氟曱基)苯曱醛(177 1.30mmol)和N-(4-氯苯乙 基)-4-羟基苯曱酰胺(359 mg, 1.30 mmol)于DMSO (3 ml)中的溶液中加入 K2C03 (270 mg, 1.95 mmol)。将反应在95。C下搅拌2小时，然后直接通过硅 胶色谱纯化，得到N-(4-氯苯乙基)-4-(4-曱酰基-2-(三氟曱基)苯氧基)苯曱酰胺 (0.541 g)。
步骤B:向N-(4-氯苯乙基)-4-(4-曱酰基-2-(三氟曱基)苯氧基)苯曱酰胺 (0.225 g, 0.502 mmol)于THF (5 ml)中的溶液中加入曱基亚磺酰基(曱硫基)曱 烷(0.125 g, 1.00 mmol),接着加入千基三曱基铵氢氧化物(O.l 14 ml, 0.251 mmol)，并将该反应在70 。C下搅拌l小时。将反应冷却，加载至硅胶上， 产物使用0.5%曱醇/二氯曱烷至15%曱醇/二氯曱烷的梯度洗脱。将分离的 (Z)-N-0-氯苯乙基)-4-(4-(2-(曱基亚磺酰基)-2-(曱硫基)乙烯基)-2-(三氟曱基) 笨氧基)苯曱酰胺(0.220 g, 79.0%产率)由TLC显示为烯烃异构体的4:1混合 物。该粗物质在下一步中直接使用。
步骤C:向(Z)-N-(4-氯苯乙基)-4-(4-(2-(曱基亚磺酰基)-2-(曱硫基)乙烯 基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苯曱酰胺(0.220 g, 0.397 mmol)中加入HCl (于乙醇 中)(0,993 ml， 1.99mmo1)，并将反应加热至70°C,持续1小时。将反应浓缩， 加载至硅胶上，产物使用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗 脱。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(三氟曱基)苯基)乙酸 乙基酯(0.165g, 82.1%产率)，为白色固体。
步骤D:向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-(三氟曱基)苯基) 乙酸乙基酯(0.165 g, 0.326 mmol)于曱醇/THF (1:1) 5 ml中的溶液中加入 LiOH-H20 (0.0684 g, 1.63 mmol)和3滴水，并将反应搅拌1小时。将反应用 乙酸乙酯稀释，用2N的HC1和盐水洗涤，用石克酸镁干燥并浓缩。将粗物质 通过硅胶色语纯化，使用0.5%曱醇/二氯曱烷(含有0.5% AcOH)至7%曱醇/
73二氯曱烷(含有0.5% AcOH)的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰 基)苯氧基)-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(0.112 g)。 MS +478.3 [M + l]。 NMR (400 MHz, CD3OD) S 8.49 (bt， NH), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 2.90 (t， J = 7.3 Hz， 2H)。
实施例68
2_(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸
步骤A:在-78 。C下，向二异丙基胺于2 ml THF中的搅拌的溶液中加 入正丁基锂(0.61 ml)。将反应搅拌30分钟，其后在-78。C下，经20分钟滴 加2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(0.300 g)于THF (2 ml)中的溶液。将反应 温热至0 。C,然后转移至含有2 ml THF和Mel (0.080 ml)的烧瓶中。将反应 使用2M的HC1酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机物用盐水洗涤， 经MgS04干燥。浓缩的产物通过硅胶色譜纯化，使用5%至50%乙酸乙酯/ 己烷的溶剂体系，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯(0.140g)。
步骤B:向烧瓶中加入于1 mlDMSO中的2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁 基酯(0.070 g)， N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯曱酰胺(0.105 g)和碳酸钾(0.047 g)， 并在95 。C下搅拌1天。将反应溶于二氯曱烷中，并用水洗涤。收集有机层， 经MgS04干燥。过滤，并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用5%-80% 乙酸乙酯/己烷的溶剂洗脱，得到2-(4-(4-((2,4-二氯苯乙基)氨基甲酰基)苯氧 基)-3-氰基苯基)丙酸叔丁基酯(0,102)。
步骤C:向烧瓶中加入于1 ml 二氯曱烷和1 ml TFA中的2-(4-(4-((4-氯 笨乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸叔丁基酯(0.098 g),并将反应搅 拌1小时。将反应浓缩，并在真空下干燥。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基 甲酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)丙酸(0.080 g)。 MS+449.1 [M+l]。实施例69
2-(3_氰基-4-(2,4-二氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)丙酸
通过实施例68的方法制备，步骤B中的N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯曱酰 胺用N-(2,4-二氯苯乙基)-4-羟基苯曱酰胺代替。MS+483.0 [M+l]。
实施例70
2_(4_(4-(4_氯苯乙基氨基曱酰基)-3-曱氧基苯基)乙酸
步骤A:将2-(4-羟基-3-曱氧基苯基)乙酸曱基酯(0.204 g, 1.04 mmol)， N-(4-氯笨乙基)-4-碘苯曱酰胺(0.200 g, 0.519 mmol), 2，2,6,6-四甲基-3,5-庚二
酮(0.00956 g, 0,0519 mmol), Cu(I)Cl (0.0257 g， 0.259 mmol)禾口 Cs2C03 (0.338 g: 1.04mmol)—起在NMP(2ml)中搅拌1小时。将反应加载至硅胶上，产物使 用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。分离出2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-曱氧基苯基)乙酸曱基酯(0.105 g, 44.6%产
率)，为黄色固体。
步骤B:向2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-曱氧基苯基)乙 酸曱基酯(0.065 g， 0.143 mmol)于曱醇/THF (1:1, 3 ml)中的溶液中加入NaOH (0.100 ml, 0.500 mmol)。 5分钟后，将反应用10 ml 2N的HC1终止，并将产 物萃取至乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将粗物 质通过硅胶色谱纯化，使用0.50/。曱醇/二氯曱烷(含有0.5o/oAcOH)至7.5。/o曱 醇/二氯曱烷(含有0.5% AcOH)的梯度洗脱，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3—曱氧基苯基)乙酸(0,041 g, 65.1%产率)，为白色固体。'H 丽R (400 MHz, CD3OD) 5 8.37-8.41 (bt, NH), 7.70 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d， J = 8.6 Hz， 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz， 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (t, ， J = 6.8 Hz， 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz:
2H)。
实施例71
2-(3-氰基-4-(4-(2,4-二氯苯乙基氨基曱酰基)-3-氟苯氧基)苯基)乙酸
步骤A:在环境温度下，向2-氟-4-羟基苯曱酸(200mg, 1.28mmol)于DMF (3 ml)中的搅拌的溶液中加入HATU (536 mg， 1,41 mmol)和DIEA (268 jaL, 1.54mmol)。将反应搅拌30分钟，然后加入2-(2,4-二氯苯基)乙胺(193 j_iL, 1.28 mmol)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，并用水和二氯曱烷稀释。水层用二氯 曱烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥。将粗产物通过硅胶 色谱纯化，得到N-(2,4-二氯苯乙基)-2-氟-4-羟基苯曱酰胺(0.420 g)。
步骤B:向N-(2，4-二氯苯乙基)-2-氟-4-羟基苯曱酰胺(420 mg, 1.28 mmol) 和2-(3-氰基-4-氟苯基)乙酸叔丁基酯(361 mg, 1.54 mmol)于DMSO (6 ml)中 的搅拌的溶液中加入K2C03 (265 mg, 1.92 mmol)。将反应在70°C下加热下 搅拌1小时。然后将反应在90。C下搅拌过夜。将反应用水和乙酸乙酯稀释。 水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用10。/。Na2C03和盐水洗涤，经MgS04 干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到2-(4-(4-((2,4-二氯苯乙 基)氨基曱酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔丁基酯(0.0157g)。
步骤C:向2-(4-(4-((2，4-二氯苯乙基)氨基曱酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯 基)乙酸叔丁基酯(15 mg, 0.0276 mmol)于二氯曱烷中的搅拌的溶液中加入 TFA。将反应搅拌2小时，然后浓缩。粗物质通过制备型TLC (10%曱醇 /0.5。/。AcOH/二氯曱烷)纯化。收集合适的部分，然后再次通过制备型TLC纯 化，得到2-(4-(4-((2,4-二氯苯乙基)氨基曱酰基)-3-氟苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸(0.0042 g)。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.70-7.74 (m， 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.7 Hz, 1H)， 6.88-6.94 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.05 (t， J = 7.0 Hz, 2H)。
实施例72
2-(3-氰基-4-(4-(2，6-二氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
步骤A:将TFP树脂(1.33 mmol/g; 2.872 g, 3.820 mmol)置于反应器中， 并加入DMA(5mL)以溶胀该树脂。将该反应器置于振荡器上15分钟，向该 混合物中加入4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸(1.500 g， 4.245 mmol), DIC (0.7311 ml, 4.669 mmol)和DMAP (0.5704 g， 4.669 mmol)， 并将反应器置于振荡器上。将该混合物过滤，用DMA， THF, 二氯曱烷和 乙醚洗涤，并空气干燥，得到3.11 g的树脂结合的(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代 乙基)-2-氰基苯氧基)苯曱酸酯。
步骤B:将TFP树脂结合的酯(4-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氰基苯氧 基)苯曱酸酯)(0.1968 g, 0.09840 mmol)加至小瓶中。加入THF (2 ml),并使树 脂溶胀。将2-(2,6-二氯苯基)乙胺(1M的THF溶液；0.08200 ml, 0.082 mmoi) 加至该小瓶中，并将小瓶置于振荡器上。16小时后，将该混合物轻轻倒出， 树脂用THF (3 X 2ml)淋洗。合并的THF溶液在减压下浓缩。残余物在高真 空下干燥，得到2-(4-(4-((2,6-二氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基) 乙酸叔丁基酯(0.034 g),其在下一步使用而不用进一步纯化。
步骤C:将2-(4-(4-((2,6-二氯笨乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基) 乙酸叔丁基酯(34 mg, 0.065 mmol)溶于二氯曱烷(lml)中，并加入TFA (lml)。 搅拌45分钟后，混合物在减压下浓缩，得到2-(3-氰基-4-(4-(2,6-二氯苯乙基 氨基曱酰基)笨氧基)苯基)乙酸(0.034 g)。
77实施例73
2-(3-氰基-4-(4-(4-氟苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(4-
氟苯基)乙胺代替。
实施例74
2-(3-氰基-4-(4-(3-甲氧基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 78</formula>
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(3-曱氧基苯基)乙胺代替。
实施例75<formula>formula see original document page 78</formula>
2—(3-氰基-4-(4-(4-叔丁基苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(4-叔丁基苯基)乙胺代替。2-(3-氰基-4-(4-(4-三氟曱基苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(4-
三氟曱基苯基)乙胺代替。
实施例77
2-(3-氰基-4-(4-(3-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(3-
氯苯基)乙胺代替。
实施例78
2-(3-氰基-4-(4-(3-氟苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-二氯苯基)乙胺用2-(3-氟苯基)乙胺代替。
实施例79
2-(3-氰基-4-(4-(4-曱氧基苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 80</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(4-
曱氧基苯基)乙胺代替。
实施例80
2-(3-氰基-4-(4-(4-曱基苯乙基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 80</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-曱基苯基)乙胺代替。
,苯基)乙胺用2-(4-
实施例81
2-(3-氰基-4-(4-(4-甲基苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
<formula>formula see original document page 80</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-(3,4-二氯苯基)乙胺代替。
实施例82
2-(4-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-氨基 .1 -(4-氯苯基)乙醇盐酸盐代替。
实施例83
2-(4-(4-( i —(4-氯苯基)环丙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
OH
CN
Cl
O
O
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2，6-氯苯基)环丙烷胺盐酸盐代替。
,苯基)乙胺用1-(4-
实施例84
2-(3 _氰基-4-(4_(2—苯基环丙基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用2-苯基 环丙基胺代替。
实施例85
2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸
步骤A:将2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸叔 丁基酯(0.400 g)和4-曱基苯磺酰基叠氮化物(0.193 g)溶于5 ml乙腈中，并用 DBU (0.152 ml)处理。将反应搅拌4小时，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，并 用水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱纯化，得 到2-(4_(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-叠氮基乙酸叔丁基 酯(0.48g)，为亮黄色固体。
步骤B:向烧瓶中加入2-(4-(4-(4-氯苯乙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基 苯基)-2-叠氮基乙酸叔丁基酯(0.108g)， 5ml乙醚和HF吡啶(0.30g)。将该应 在40 。C下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢 盐水溶液中和。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩至硅胶上。 粗物质通过硅胶色语纯化，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸叔丁基酯(0.026 g)，为无色油状物。
步骤C:向烧瓶中加入2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基 苯基)-2-氟乙酸叔丁基酯(0.026 g)， 0.5 ml 二氯曱烷和0.2 ml的TFA。将反应 浓缩，并将残余物溶于最小量的二氯曱烷中，并置于高真空下，得到固体。 重复该步骤，得到2-(4-(4-((4-氯苯乙基)氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)-2-氟乙酸(0.024 g)，为褐色固体。
实施例86
2—(4《4—((1 —(4-氯苯基)环丙基)曱基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸<formula>formula see original document page 83</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用(1-(4-
氯苯基)环丙基)曱胺代替。
实施例87
2_(4_(4-(2-(4-氯苯基)环丙基氨基曱酰基)苯氧基)-3-氰基苯基)乙酸
<formula>formula see original document page 83</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用 氯苯基)环丙烷胺代替。
-(4-
实施例88
2-(3-氰基-4-(4-( 1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸
o<formula>formula see original document page 83</formula>通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用1,2,3,4-四氬萘-2-胺盐酸盐代替。
实施例89
2-(3-氰基-4-(4-(6-曱氧基-l,2,3,4-四氢萘-2-基氨基曱酰基)苯氧基)苯基)乙酸<formula>formula see original document page 84</formula>
通过实施例72的方法制备，步骤B中的2-(2,6-二氯苯基)乙胺用6-曱氧 基-1,2，3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐代替。
权利要求
1.通式(I)的化合物，或其盐其中R1为Ar1-L1-W-L2-；L2为-(CRcRd)m-；W为-CONR3a-或-NR3bCO-；R3a和R3b各自为H或甲基；L1为-(CRaRb)n-、-(CH＝CH)-或-O(CRaRb)，条件是当W为-NR3CO-时，则L1不为-(CH＝CH)-；n和m独立地为0、1或2；每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、F、OH、甲基或环丙基，或Ra和Rb或Rc和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；Ar1为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、SF5、甲基、乙基、环丙基、叔丁基或OMe，或Ar1为1，2，3，4-四氢萘基，所述1，2，3，4-四氢萘基为未被取代的或被甲氧基所取代，条件是当Ar1为萘基或1，2，3，4-四氢萘基时，则n为0；R2为H、C1-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf；q为1至6；Re为H、甲基或乙基；Rf为NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或Rg和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团所取代；A为CN、CH2NH2、CH2NR4aC(＝O)R5，或CH2NR4bSO2R6、Cl、OMe、(1-4C)烷基、环丙基、H、F、Br、CH2NH(1-4C烷基)、CH2N(1-4C烷基)2、噻吩基或为未被取代的或被SO2Me取代的苯基；R4a和R4b各自为H或甲基；R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、hetAr1或Ar2；R6为C1-C6烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、Ar3或hetAr2；hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子和式-NR5aR5b的基团所取代，其中每个R5a和R5b独立地表示氢原子或(1-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的基团所取代；Ar2为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素原子、CN、SF5、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氟代C1-C4烷基的基团所取代；Ar3如Ar2的定义；R7和R8独立地为H、甲基或F；R9为H或甲基；且R10为H或F。
2.权利要求1的化合物，其具有式Ia:其中<formula>formula see original document page 3</formula>R3a和R3b各自为H或曱基；L)为-(CRaRb)『、-(CHK:H)-或-0(CRaRb)-，条件是当W为-NR3CO-时， 则L1不为-(CH=CH)-;n和m独立i也为0、 1或2;每个Ra、 Rb、 Re和Rd独立地为H、 F、曱基或环丙基，或者1^和1^,或W和Rd与其相连的碳一起形成环丙基环；A一为苯基或萘基，其各自为未被取代的或被一个或多个独立地选自F、 Cl、 CN、 CF3、 CHF2、 CH2F、 SF5、曱基、乙基和环丙基的取代基所取代， 条件是当Ar'为萘基时，则n为0;R2为H、 d-C6烷基、氨基酸或二肽的残基，或CHRe(CH2)qRf;q为1至6;Re为H、曱基或乙基；Rf为NRgRh,其中Rg和Rh各自独立地表示氬原子或d-C4烷基，或Rg 和Rh与其相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C,-C6烷基的基团所取 代；A为CN、 CH2NH2、 CH2NR4aC(=0)R5 、 CH2NR4bS02R6 、 Cl、 OMe、 (l-4C)烷基或环丙基；R4a和R4b各自为H或曱基；R5为d-C6烷基、C广C6烷氧基、(33-(:6环烷基、hetAr或Ai"2;R6为C广Q烷基、NH(C厂C6烷基)、N(C广Q烷基)2、 Ar3或hetA一；hetAr1为6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卤素 原子和式-NR&R化的基团所取代，其中每个R&和R化独立地表示氢原子或 (l-4C)烷基，或与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；hetAr2为5-6元杂芳基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自 C,-C4烷基的基团所取代；A一为苯基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自卣素原子、CN、 SF5、环丙基、C,-C4烷基、C,-C4烷氧基和氟代d-C4烷基的基团所取代；Ar3如Ar2的定义；且P7和R8独立地为H或曱基。
3.权利要求1或2的化合物，其中-L'-W-L、选自-CONH-、 -CH2CONH-、 -CH2CH2CONH-、 -CONHCH2-、 -CH2CONHCH2-、 -NHCO-、 -CH2NHCO- 、 -NHCOCH2- 、 -CH2CH2NHCO- 、 -CH2NHCOCH2-、 -CH2CH2NHCOCH2- 、 -CH2N(CH3)COCH2-、 亚环丙基CH2NHCO 、-CH2ONHCO-、 -0 (0印(:112>^€:0-和-亚环丙基NHCO-。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中A—为萘基或苯基，其为未被 取代的或被1个或2个独立地选自下列的取代基所取代F、 Cl、 CF3、 OMe、 Me和t-Bu，或Ar1为未被取代的或被OMe取代的1,2,3,4-四氢萘基。
5. 权利要求4的化合物，其中A—为萘基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟 苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯 -4-氟苯基、4-三氟曱基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-三氟曱基苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基和4-曱基苯基、1,2,3,4-四氬萘-2-基或6-曱氧基-l,2,3,4-四氢萘-2-基。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中hetAr1中的6元杂芳基为吡啶 基，以及hetAr2中的5-6元杂芳基为咪唑基或吡啶基。
7. 权利要求6的化合物，其中115为d-C6烷基；d-Q烷氧基；C3-C6 环烷基；吡啶基，其为未被取代的或被卣素原子或式-NRSaRSb的基团所取代， 其中每个R"和R化独立地表示氢原子或(1-4C)烷基,或与其相连的氮原子一 起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基团；或为未被取代的或被1个或2个卤 素原子取代的苯基，以及116为C,-Q烷基、NH(d-C6烷基)、N(C,-C6烷基)2、 未被取代的或被1个或2个卣素原子取代的苯基、未被取代的或被C广C3烷 基取代的吡啶基或咪唑基。
8. 权利要求7的化合物，其中RS为甲基、曱氧基、环己基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氨基-p比啶-3-基、6-吡咯烷-l-基吡 啶-3-基或4-氟苯基，且RS为曱基、二曱基氨基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、 吡咬-3-基、l-曱基咪唑-5-基或6-二甲基氨基吡啶-3-基。
9. 权利要求1-5的化合物，其中A选自氰基、乙酰氨基曱基、环己基 酰氨基曱基、曱氧羰基氨基曱基、吡啶酰氨基曱基、烟酰氨基曱基、异烟酰 氨基曱基、6-氯p比啶-3-基酰氨基曱基、6-氨基吡啶-3-基酰氨基曱基、6-吡咯 烷-l-基p比啶-3-基酰氨基曱基、4-氟苯曱酰氨基曱基、曱基磺酰氨基曱基、 N，N-二曱基氨磺酰基氨基、4-氟苯基磺酰氨基曱基、2,4-二氯苯基磺酰氨基 曱基、1-曱基咪唑-5-基磺酰氨基曱基、p比啶-3-基磺酰氨基甲基、6-二曱基氨 基吡啶-3-基酰氨基曱基、2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨基曱基、二曱基氨基 曱基、(N-曱基曱基磺酰氨基)曱基、H、 F、 Br、 Cl、曱基、乙基、环丙基、 CH，NH2、 CH2NMe2、噻吩基、苯基、3-曱基磺酰基苯基和4-曱基磺酰基苯基。
10. 权利要求9的化合物，其中A选自氰基、乙酰氨基曱基、环己基酰 氨基曱基、曱氧羰基氨基曱基、p比啶酰氨基曱基、烟酰氨基曱基、异烟酰氨 基曱基、4-氟苯曱酰氨基曱基、曱基磺酰氨基-曱基、N,N-二曱基氨磺酰基氨 基、4-氟苯基磺酰氨基曱基、2，4-二氯-苯基磺酰氨基曱基、吡啶-3-基磺酰氨 基曱基、6-二曱基氨基吡啶-3-基酰氨基曱基、2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酰氨 基曱基、二曱基氨基曱基、(N-曱基曱基磺酰氨基)曱基、H、 F、 Br、 Cl、曱 基、乙基、环丙基、CH2NH2、 CH2NMe2、噻吩基、S02Me、苯基、3-曱基 磺酰基苯基和4-曱基磺酰基苯基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中W为氢。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中117和118为H。
13. 权利要求1或3-12中任一项的化合物，其中R"为H。
14. 权利要求1或3-13中任一项的化合物，其中R"为H。
15. 药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学 可接受的盐，以及药学可接受的稀释剂或载体。
16. 治疗哺乳动物的免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药治 疗有效量的权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
17. 权利要求16的方法，其中所述免疫性疾病选自炎性疾病、免疫障碍、 哮喘、过敏性鼻炎、湿渗、牛皮癣、特应性皮炎、发热、脓毒症、系统性红 斑狼痴、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、 炎性肠病、癌症、病毒感染、血栓形成、纤维化、潮红、节段性回肠炎、溃 疬性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻渗。
18. 权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其 用于治疗。
19. 权利要求1-14中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在 制备用于治疗免疫学疾病的药物中的用途。
20. —种制备权利要求1-14中任一项定义的化合物的方法，其包括 (a)对于其中A为CN， R7和RS独立地为H或Me,且R"为H或F的式(I)化合物，将相应于下式的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中P"表示氢原子或羧基保护基团且Z'表示离去原子或基团 于下式的化合物在碱的存在下反应与相应<formula>formula see original document page 7</formula>其中R自为H或F;或(b)对于其中A为-CH2NH2， R"为H,且R7和Rs独立地为H或Me的 式(I)化合物，还原相应的式(IV)化合物R10(IV)其中pZ如P1的定义；或(c)对于其中A为-CH2NH2， 117和118独立地为H或Me，且R10为H的 式(I)化合物，裂解相应的式(V)化合物(V)其中pS如P1的定义；或(d)对于其中A为CH2NR4C(K))R5或CH2NR4S02R6' R 和118独立地为 H或Me，且R1Q为H的式(I)化合物，将相应的式(VI)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中P"如p1的定义；与式rS(X)ZZ或r6S02Z3的化合物反应，其中Z2 和^各自表示离去原子或基团；或(e)对于其中117和118独立地为H或Me,且R1Q为H的式(I)化合物，将 式(VII)化合物，或其活性衍生物<formula>formula see original document page 8</formula>式(VII)中P5如P1的定义，A2表示A或其保护形式，且R'a表示H-Xa-L2-, 其中乂3表示HN或OC(=0);与式(Vin)化合物或其活性衍生物偶联Ar、nH(vm)式(VIII)中Xb表示C(=0)0或NH,或(f)对于其中A为H、 F或Cl, 117和118独立地为H或Me，且111()为H的式(I)化合物，将相应的具有式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中V为H、 F或Cl,且pG如P'的定义，与相应的具有式(X)的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(X)其中E为吸电子基团，在碱的存在下偶联；以及视需要除去所述吸电子 基团；或(g)对于其中A为OMe或(1-4C)烷基，R7和W独立地为H或Me，且 R"为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XI)的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(XI)其中分别地A"为OMe或(l-4C)烷基，且P"如P'的定义，与相应的具有 式(XII)的化合物在碱的存在下偶联<formula>formula see original document page 9</formula>其中24表示离去原子或基团，且R"表示可转化为基团W的吸电子基 团；或(h)对于其中A为Br或环丙基，R 和RS为H,且R1G为H的式(I)化合 物，将相应的具有式(XIV)的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(XIV)其中ZS为离去基团或原子，与具有式(XV)的化合物在碱的存在下偶联，<formula>formula see original document page 10</formula>接着将羰基转化为羧基；或(i)对于其中A为曱基、噻吩基、苯基或被S02Me取代的苯基，119为H， R7和RS独立地为H或Me,且R"为H的式(I)化合物，将相应的具有式(XVI) 的化合物与具有式A5-ZnX的化合物在钯(O)催化剂的存在下反应，或与具有式 ASB(OH)2的化合物在碱和把(0)催化剂的存在下反应，其中(为曱基、噻吩 基、苯基或被S02Me取代的苯基且X为卣素；或(j)对于其中R 为F，尺8为H,且R"为H的式(I)化合物，将相应的具有式(xvn)的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>用氟化氢处理；和除去任意一个或多个保护基团和，视需要，形成
全文摘要
式(I)化合物其中R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和A具有说明书给定的意义，式(I)化合物为用于治疗免疫性疾病的DP2受体调节剂。
文档编号C07D333/16GK101553461SQ200780039235
公开日2009年10月7日 申请日期2007年8月21日 优先权日2006年8月21日
发明者乔治·多尔蒂, 亚当·库克 申请人:阵列生物制药公司