专利名称：N-(2-羟基乙基)-n-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、制备所述化合物和与所述化合物有关的中间 体的方法、所述化合物的用途和含有所述化合物的组合物。所述化合物用于 治疗，特别是用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症。
背景技术：
已经确证5(delta)受体在许多身体机能例如伤害感受系统、运动系统和心 血管系统中发挥作用，以及在情绪调节中发挥作用。因此，5受体的配体可 具有用作镇痛药(analgesic)、抗焦虑药(anxiolytic)和/或抗高血压药的潜在用 途。也已经证实S受体的配体具有免疫调节活性。
现在已经充分确立了对至少三种不同阿片样物质受体Oi、 5和K)的识别， 并且所有这三种受体明显存在于许多物种(包括人)的中枢和外周神经系统 中。当这些受体中的一种或多种被激活时，已经在各种动物模型中观察到痛 觉缺失(analgesia)和抗焦虑(antianxiety)。通常，选择性5受体配体因为产生较 d、的副作用而具有由于非选择性阿片样物质受体配体的优点。
现有技术已经确证的许多5激动剂化合物具有许多缺点，因为它们具有 较差的药代动力学，并且当通过全身途径给药时不具有抗焦虑的或镇痛作 用。
PCT公开文本WO 01/74806描述了 一些5-激动剂。 然而，仍然需要改进的S-激动剂。
现在出人意料地发现，某些化合物表现出一种或多种改进的特征，即改 进的5激动剂效力、体内效力、药代动力学、生物利用度、体外稳定性、体 内稳定性、脑穿透(brain penetration)和/或较低的毒性。
发明内容
本申请描述了 N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1 -(噻唑-4-基曱基)哌啶_4-亚基)曱基)苯曱酰胺。
本申请还描述了 N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(1 -(噻唑-4-基曱基) 哌啶_4_亚基)曱基)苯曱酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。
本申请还描述了 4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)(喹啉-8-基) 亚曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯。
本申请还描述了 N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲
基)苯曱酰胺。
本申请还描述了制备N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(1 -(噻唑-4-基 曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺、4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨甲酰基) 苯基)(喹啉-8-基)亚曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯和N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌 啶-4-亚基)(喹啉-8-基)曱基)苯曱酰胺的方法。
本申请还描述了药物组合物，所述组合物包含N-(2-羟基乙基)-N-曱基 _4-(会啉-8-基(1 -(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)甲基)苯曱酰胺、其可药用盐、 其前药、其溶剂化物和/或其混合物，以及结合有可药用载体。
本申请还描述了在温血动物中治疗疼痛、抑郁症、焦虑症、焦虑性抑郁 症和/或帕金森病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有 效量的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基) 曱基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。
本领域技术人员通过阅读下面的详细说明书可更容易地理解本发明的 特征和优点。应当理解的是，出于清楚性的原因在分开的实施方案的上下文 中描述的本发明的某些特征也可结合形成单一实施方案。相反地，出于简洁 性的原因在单一实施方案的上下文中描述的本发明各种特征也可结合，从而 形成其亚组合(sub-combination)。
除非本申请另有具体说明，提及单数形式时也包括复数形式。例如， "a(—)"和"an(—)"可以指一种(个)，或一种(个)或多种(个)。
在本申请中被确认是示例性的实施方案旨在用于解释本发明而不是对 其进行限制。
除非另有说明，认为具有不饱和化合价的杂原子具有足以满足化合价的 氢原子。
本发明陈述的定义优先于可通过引入本申请作为参考的任何专利、专利
6申请和/或专利申请公开文本中陈述的定义。 "温血动物"包括人。
术语"受保护的"是指称为"受保护的化合物"被氨基保护基保护。例
如受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯曱 酰胺是至少 一个氨基被氨基保护基保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶 -4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺。
术语"氨基保护基"是指本领域公认的、能与氨基相连从而防止氨基参予 在含氨基分子上的其它位置发生的反应的部分。
可接受的氨基保护基包括但不限于例如在"Protective Groups in Organic Synthesis",第2版，John Wiley & Sons, 1991中描述的氨基保护基。例如，氨基 保护基可以是氨基曱酸酯型保护基(urethane type protective group,也称作 carbamate protective group),包括但不限于芳基烷氧基羰基，例如千氧基羰基； 和烷氧基羰基，例如曱氧基羰基和叔丁氧基羰基。典型地，所述氨基保护基 为叔丁氧基羰基。
在一个方面，本发明提供N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(l-(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺， 其可药用盐、其前药、其溶剂化物和其 混合物。
在一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹 啉—8_基(1_(噻唑_4_基曱基)哌啶_4_亚基)曱基)苯甲酰胺，其可药用盐、其溶剂
化物和其混合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基 _4—(喹啉-8-基(l-(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺，其可药用盐和 其混合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基 _4-(喹啉-8-基(1 -(瘗唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)甲基)苯曱酰胺。
还应理解的是，本发明的某些化合物可以溶剂化形式(例如水合物形式) 以及非溶剂化形式存在。还应理解的是，本发明涵盖所述化合物的所有这些 溶剂化形式。
所述化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明化合物的可药用盐 可利用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷 基胺)与合适的酸(例如HC1或乙酸)反应得到生理学可接受的阴离子。也可以
7量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如 乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或曱葡胺)处理具有合 适酸性质子(例如羧酸或酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以 制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方案中，可将上述化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，特 别是转化成酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。
本发明化合物用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，例如慢性疼痛、 神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎导致的疼痛、偏头痛、 内脏痛，等等。然而，所列举的这些不应理解为是穷举式的。
本发明化合物用于治疗焦虑症，例如惊恐性障碍(panic disorder)、不伴 有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder without agoraphobia)、伴有广场恐怖 的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖、特异性恐怖症(specific phobia)、社交恐怖症(social phobia)、社交性焦虑障碍(social anxiety disorder)、 强迫症(obsessive-compulsive disorder)、 应激相关的病症(stress related disorders)、创伤后精神紧张障碍(post traumatic stress disorder)、急性应激障 碍(acute stress disorder)、 广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)或一4殳医 疗情况引起的广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder due to a general medical condition)。
至少一个本发明的实施方案用于治疗抑郁症，例如焦虑性抑郁症 (anxious depression)、重症承卩肩卩'l"生障石寻(major depressive disorder)、十青纟者恶劣'I"生 障碍(dysthymic disorder)、双相性抑郁症(bipolar depression)和/或双相性躁狂 症(bipolar mania)、伴有或不伴有躁狂的I型双相性精神障碍(bipolar I with or without manic)、抑郁性或混合性发作(depressive or mixed episode)、 II型双相 性精神障碍(bipolar 11)、循环性情绪障碍(cyclothymiac disorder), —般医疗情 况亏1起的心境障石寻(mood disorder due to a general medical condition)、 与双相 性并青4申障石寻有关的3喿狂发"(乍(manic episodes associated with bipolar disorder)和 与双相性精神障碍有关的混合性发作(mixed episodes associated with bipolar disorder)。
本发明化合物用于治疗腹泻(diarrhea)、抑郁症、焦虑症和/或应激相关的 病症例如创伤后精神紧张障碍、惊恐性障碍、广泛性焦虑症、社交恐怖症和强迫症、尿失禁、早泄(premature ejaculation)、各种精神病、咳嗽、肺水肿(lung oedema)、各种胃肠道病症，例如便秘(constipation)、功能性胃肠道病症例如 肠易激综合4正和功能性消化不良(fUnctional dysepsia)、帕金森病和其它运动 障碍、外伤性脑损伤(tmumatic brain injury)、中风、心肌梗塞后的心脏保护 (cardioprotection following myocardial infarction)、脊柱损伤(spinal injury)和药 物成瘾，包括对酒精滥用、尼古丁滥用、阿片样物质滥用和其它药物滥用进 行治疗，以及用于治疗交感神经系统病症例如高血压。
本发明化合物用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病例如关节 炎、用于皮肤移植、器官移植和类似的外科手术需要、用于胶原性疾病 (collagen disease),各种变态反应(allergy)、用作抗肺瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物用于存在或牵涉阿片样物质受体的退化或功能异常的病 症。这可能包括经同位素标记的本发明化合物的变化形式在诊断技术和成像 应用例如正电子发射断层扫描术(positron emission tomography, PET)中的用 途。
本发明化合物作为镇痛药用在全身麻醉(general anaesthesia)过程中和监 测的麻醉护理过程(monitored anaesthesia care)中。具有不同特性的药物的组 合经常用于实现保持麻醉状态(例如，遗忘(amnesia)、痛觉缺失(analgesia)、 肌肉松弛(muscle relaxation)和镇静状态(sedation))所需效果的平衡。包括在该 组合中的为吸入性麻醉剂(inhaled anaesthetics)、安眠药(hypnotics)、抗焦虑药 (anxiolytics)、神经月几肉阻断剂(neuromuscular blocker)和阿片样物质(opioid)。 在本发明范围内的是任何上述定义的化合物在制备药物中的用途。 也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗疼痛包括但 不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛的药物 中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗焦虑症的药 物中的用途，所述焦虑症包括但不限于惊恐性障碍、不伴有广场恐怖的惊 恐性障碍、伴有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖、特 异性恐怖症、社交恐怖症、社交性焦虑障碍、强迫症、应激相关的病症、创 伤后精神紧张障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症或一般医疗情况引起的广 泛性焦虑症。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗抑郁症的药
9物中的用途，所述抑郁症为例如重症抑郁性障碍、情绪恶劣性障碍、双相 性抑郁症和/或双相性躁狂症、伴有或不伴有躁狂的I型双相性精神障碍、抑 郁性或混合性发作、II型双相性精神障碍、循环性情绪障碍、 一般医疗情况 引起的心境障碍、与双相性精神障碍有关的躁狂发作和与双相性精神障碍有 关的混合性发作。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗焦虑性抑郁 症的药物中的用途。
也在本发明范围内的是本发明任何化合物在制备用于治疗帕金森病的 药物中的用途。
症的药物中的用途。
本发明另 一个方面为治疗患有任何上述病症的受试者的方法，其中将有 效量的本发明化合物给药于需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供如上所定义的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用 于治疗。
在本发明的上下文中，除非另有具体的说明与此相反，术语"治疗"也 包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"应作相应解释。本发明上下文 中的术语"治疗"进一步涵盖给药有效量的本发明化合物以减轻已存在的病 症(急性的或慢性的)或减轻复发的病症。该定义也涵盖防止病症复发的预防 性治疗和涵盖对慢性疾病进行的持续治疗。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或含有至少 一种本发明化合物的 药物组合物或制剂可与选自下述的至少 一种其它药物活性化合物同时、依次
或分开给药
(i)抗抑郁药，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林 (amitriptyline)、卩可莫沙、平(amoxapine) 、 丁氛苯丙酉同(bupropion)、 西狀普兰 (citalopram)、 氯米巾白明(clomipramine)、 地昔巾白明(desipramine)、 多塞平 (doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、 氟伏沙明(fluvoxamine)、 氟西汀(fluoxetine)、 吉 底隆(gepirone)、 丙米。秦 (imipramine)、 伊沙匹隆(ipsapirone)、 马普替林(maprotiline)、 去曱替林 (nortriptyline)、 萘法口坐酮(nefazodone)、 巾白罗西丁 (paroxetine)、 苯乙肼 (phenelzine)、 普罗替片木(protriptyline)、 ramelteon、 瑞波西、汀(reboxetine)、 罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、 thionisoxetine、 反苯环丙胺(tranylcypromaine)、 曲峻酉同(trazodone)、 曲米巾自明(trimipramine)、 文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ii) 非典型的抗精神病药物，包括但不限于例如喹硫平(quetiapine)及其 药物活性异构体和代谢物；
(iii) 抗精神病药物，包括但不限于例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌 口坐(aripiprazole)、 阿莫沙平(asenapine)、 benzisoxidil、 bifeprunox、 卡马西平 (carbamazepine)、 氯氮平(clozapine)、 氯丙。秦(chlorpromazine)、 debenzapine、 双丙戊酸钠(divalproex),度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、 氟口底口定酉享(haloperido1)、 ^f尹'潘立酉同(iloperidone)、 4立莫三口秦(lamotrigine)、；各沙、 平(loxapine)、 美索达漆(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、 paliperidone、艰 拉平(perlapine)、奋乃请争(perphenazine)、 p分逸。秦(phenothiazine)、苯基丁基口底 咬(phenylbutlypiperdine)、 匹莫齐特(pimozide)、 丙氯拉口秦(prochlorperazine)、 利培酮(risperidone)、舍吲咪(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮 (suproclone)、 舒立克隆(suriclone)、 石克利达口秦(thioridazine)、 三氣4立口秦 (trifluoperazine),曲美托口秦(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、 齐才立西酮(ziprasidone)和这些 药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv) 抗焦虑症药物，包括但不限于例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎派隆 类(azapirones)、苯并二氮蕈类(benzodiazepines)、 巴比妥酸盐类(barbiturates) ^口阿;也峻仑(adinazolam)、 阿普哇仑(alprazolam)、半才立西泮(balezepam)、苯 4也西;半(bentazepam)、；臭西Pf(bromazepam)、；臭替哇仑(brotizolam)、 丁虫茅J不酮 (buspirone)、 氯硝西泮(clonazepam)、 氯卓酸钾(clorazepate)、 氯氮卓 (chlordiazepoxide)、 环丙西泮(cyprazepam)、 地西泮(diazepam)、 苯海拉明 (diphenhydramine)、 艾司哇仑(estazolam)、 非诺班(fenobam)、 氟硝西泮 (flunitrazepam)、 氟西泮(flurazepam)、 膦西泮(fosazepam)、 劳拉西泮 (lorazepam)、 氯甲西泮(lormetazepam)、 曱丙氨酉旨(meprobamate) 、 口米达峻仑 (midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、 夸西；半(quazepam)、 瑞氯西:^半(reclazepam)、 曲卡口坐酉旨(tracazolate)、 曲匹；半 (trepipam)、替马西；半(temazepam)、三口坐仑(triazolam)、乌达西5半(uldazepam)、 唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(v) 抗惊厥剂药，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸 盐(valproate)、拉莫三。秦(lamotrogine)、力。巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等 同物及药物活性异构体和代谢物；
(vi) 治疗阿尔茨海默氏病的药物，包括但不限于例如多奈哌齐 (donepezil)、美金冈'J(memantine)、他克林(tacrine),以及这些药物的等同物及 药物活性异构体和代谢物；
(vii) 治疗帕金森病的药物，包括但不限于例如司来吉兰(deprenyl)、左 旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(R叫uip)、普拉克索(Mirapex)、 MAOB抑制剂(即， selegine和雷沙吉兰(rasagiline))、 comP抑制剂类(comP inhibitors)(即，托卡朋 (Tasmar》、A-2抑制剂(A-2 inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopamine reuptake inhibitors) 、 NMDA 4吉^t剂(NMDA antagonists)、烟石咸;敫动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂 (inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)， 以及这些药物的等同物及药物活 性异构体和代谢物；
(viii) 治疗偏头痛的药物，包括但不限于例如阿莫曲坦(almotriptan)、金 刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林 (cabergoline)、氯醛比4木(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲 普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那^立曲坦(naratriptan)、培高利特 (pergolide)、 普拉克索(pramipexole)、 利扎曲普坦(rizatriptan)、 罗匹尼罗 (ropinirole)、 舒马普坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)、 佐米曲普坦 (zomitriptan),以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix) 治疗中风的药物，包括但不限于例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶 (activase)、 NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普 酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil),以及这些药 物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x) 治疗尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯 (falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、 丙旅维林(propiverine)、 罗巴佐坦 (robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的 等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi) 治疗神经性疼痛的药物，包括但不限于例如加巴喷丁(gabapentin)、 利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物
12活性异构体和代谢物；
(xii) 治疗伤害性疼痛的药物，包括但不限于例如塞来考昔(celecoxib)、 艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考 昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生 (naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol),以及这些药物的等同物及药物活性
异构体和代谢物；
(xiii) 治疗失眠的药物，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿 洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐 他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛 (chloral)、氯哌会酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡查醇 (dexclamol)、 eszopiclone、 乙氯纟,i若(ethchlorvynol)、 依才乇口米酉旨(etomidate)、 格鲁米特(glutethimide)、 口合拉西泮(halazepam)、羟"秦(hydroxyzine)、 曱氯壹 酉同(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin),曱苯比妥(mephobarbital)、曱会酮 (methaqualone) 、 口米达氟(midaflur)、 尼索氨酉旨(nisobamate)、 戊巴比妥 (pentobarbital),苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、 ramelteon、卩各来 米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆 (zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和 代i射物；和
(xiv) 情绪稳定剂，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊 酸钠(divalproex)、力口巴喷丁(gabapentin)、拉莫三口秦(lamotrigine)、锂(lithium)、 奥氮平(olanzapine)、壹石克平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
这种联用产品在本发明描述的范围内采用本发明化合物，以及在批准的 剂量范围和/或在相关公开出版物中描述的剂量范围内采用其它药物活性化 合物。
在用于治疗温血动物例如人时，可将本发明化合物以常规的药物组合物 形式经任何途径给药，所述途径包括经口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药以及经注射入关节内给药。 在本发明一个实施方案中，给药途径可以是口服、静脉内或肌内。 本发明化合物的"治疗有效量，，和/或剂量范围可由本领域技术人员经由公知的标准(包括个体患者的年龄、体重和反应)进行确定，并在进行治疗的 和/或预防的疾病情况下进行解释。针对哺乳动物的示例性单一剂量或分开剂
量可为约0.05至约300 mg/kg/天。
然而，对于任何具体受试者，具体的剂量水平和给药频率可能发生变化 并通常依赖于各种因素，包括但不限于例如采用给药形式的本发明化合物的 生物利用度；本发明具体化合物的代谢稳定性和作用时间；受试者的物种、 年龄、体重、 一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率； 药物用；具体病症的严重程度；和任何其它由护理医师在确定个体方案和最 适合具体患者的剂量水平时通常考虑的因素。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物、其溶剂 化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体。
具体地，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物，其溶 剂化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用于治疗，更具 体地是用于治疗疼痛和焦虑症。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物，其溶剂 化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用在任何上述病 症中。
此外，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明化合物、其溶剂 化物或其可药用盐，以及结合有可药用载体，所述组合物用于治疗抑郁症。
为了从本发明化合物制备药物组合物，惰性、可药用载体可以是固态或 液态的。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂 和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、 润滑剂、悬浮剂、黏合剂或片剂崩解剂；所述固体载体也可以是包嚢材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的本发明化合物或活 性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例 混合，并压制成所期望的形状和尺寸。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合 物)熔化，并且通过例如搅拌，将活性成分分散在其中。然后将熔化的均相 混合物倒入适宜尺寸的模具中并使其冷却固化。
适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果
14胶、糊精、淀粉、黄蓍树胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可 可脂等等。
术语"组合物"也意图包括活性成分与作为载体而提供胶嚢的包嚢材料 的制剂，其中活性成分(包括或不包括其它载体)被与之如此结合的载体包围。 类似的，也包括扁嚢剂。
片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢剂可用作适于口服给药的固体剂型。 液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如活性化合物的无菌 水或丙二醇水溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可配制成
于聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服给药的水性溶液可如下制备将活性组分溶于水中，根据需要 加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可如下 制备将微细粉碎的活性组分与粘性物质例如天然合成橡胶、树脂、曱基纤 维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂分散在水中。
根据给药模式，所述药物组合物将优选包括0.05。/。至99。/。w(重量百分 比)，更优选0.10至50。/。w的本发明化合物，所有的重量百分数基于组合物的 总重量。
在另一个方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一个方面，本发明提供制备N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(l-(噻 唑_4-基曱基)哌咬-4-亚基)曱基)苯曱酰胺的方法，所述方法包括使N-(2-羟基 乙基)—N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯甲酰胺与噻唑4-曱醛在 还原剂例如三乙酰氧基硼氰化钠或硼氰化钠存在下反应。
在另一个实施方案中，本发明提供制备N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶 -4-亚基)(壹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴 -{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶与喹宁-8-硼酸反 应，形成受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺，以及对所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹 啉_8-基)-曱基)-苯曱酰胺进行脱保护。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚曱基)-哌啶是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基(tert-Boc)保 护的的。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(全啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基保护的的。
在另一个实施方案中，本发明提供制备受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚甲基)-哌啶的方法，所述方法包括使2-(曱基氨基) 乙醇与受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚曱基]-哌啶反应。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚曱基)-哌啶是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基保护的的。
在一个具体的实施方案中，所述受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚曱基]-哌啶是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基保护的的。
另一个实施方案涉及制备受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴 _{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚曱基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反 应。
另一个实施方案涉及对受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚 基)(会啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基 -4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺的方法。
另 一个实施方案涉及使N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯甲酰胺与蓬唑-4-曱醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉 -S-基(1 -(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺。
在一个实施方案中，所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚 基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基保护的的。
在另一个实施方案中，所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基 曱酰基]-苯基}-亚曱基)-哌啶是在哌啶的l位被叔丁氧基羰基保护的的。
另 一 个实施方案涉及制备N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(1 -(噻唑 -4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯甲酰胺的方法，所述方法包括使2-(曱基氨基) 乙醇与4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)溴甲基)苯曱酸反应，形成 4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)溴亚甲基)哌啶-1 -羧酸叔丁酯； 使4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)溴亚曱基)哌啶-1 -羧酸叔丁酯 与壹啉-8-硼酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)(喹啉 -8-基)亚曱基)哌啶-1 -羧酸叔丁酯；对4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨曱酰基) 苯基)(p奎啉-8-基)亚曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)曱基)苯曱酰胺；以及使N-(2-羟基乙 基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)曱基)苯曱酰胺与噻唑-4-曱醛反应， 形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(l-(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱
基)苯曱酰胺。
另一个实施方案涉及4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)(喹啉 -8-基)亚曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
另 一个实施方案涉及N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)
曱基)苯曱酰胺。
一般而言，本发明化合物可根据下述方案和本领域技术人员的常识和/ 或根据下述实施例陈述的方法进行制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件 可容易地由本领域技术人员选择。原料为商购的或由本领域技术人员容易地 制备。在制备所述化合物可使用组合技术(combinatorial technique),例如当 中间体具有适于这些技术的基团时可使用组合技术。
其中，P是氨基保护基。 步骤l
式III化合物可如下获得使式II化合物(可根据WO 2001/074806中针对化 合物5描述的方法进行制备)与2-(曱基氨基)乙醇在催化剂(例如N-曱基吗啉和 二曱基氨基吡啶)、溶剂(例如DMF和乙腈)和合适的偶联剂(例如CK苯并三峻 -l-基)-iV,7V,A/"'，7V'-四甲基铄四氟硼酸盐、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二
17亚胺盐酸盐和羰基二咪唑)存在下反应, 2
式IV化合物可如下获得使式III化合物与喹啉-8-硼酸在催化剂(例如双 (二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-)(dihydrogen dichlorobis(di-feW-butyl phosphinito-kP) palladate(2-))、醋酸钯(II)、 PdCl2dppf^PdCl2(PPh3)2)、碱(例 如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾)和溶剂(例如异丙醇和乙腈/水)存在 下在升高的温度偶联，以及任选地随后用Si-Thiol(购于SiliCycle, Inc, Quebec, Canada商业)在溶剂(例如四氬呋喃)中纯化。式IV化合物可任选地进一步从溶
剂中结晶
3
式V化合物可如下获得用酸(例如盐酸)在溶剂(例如二氧杂环己烷、二 氯曱烷、曱醇/二氯曱烷和乙醚/二氧杂环己烷)存在下处理式IV化合物，任选 地随后在溶剂(例如曱醇)中用石咸(例如曱醇钠)处理。
步骤4
式I化合物可通过使式V化合物与噻唑-4-曱醛在合适的硼氢化试剂(例如 三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在溶剂(例如二氯乙烷、四氢呋喃/曱醇和二氯乙 烷/曱醇)中反应获得。
更具体地，本发W 案2中举例说明的合成路线进行制备。
方案2
(HO)2B
H〇
POPd (2%), K2C03 'PrOH,訓。C
旧OC
缩写
TBTU = 0-(苯并三唑-l-基)-iV;A/;7V',7V'-四曱基银四氟硼酸盐
18
HO
4N HCI
二氧杂环己烷POPd =双(二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-)
NMM:N-甲基吗啉 DCE:二氯乙烷 更具体地，本发曰7 案2举例说明的合成路线进行制备。
方案3
NH(Me)E固
<formula>formula see original document page 19</formula>义 N画,TBTU, ACN
Pd〔OAc)2 (4 4moJ%)
K2C03/ACN/H，0.回流
N
、N" iBOC
1 Si-Thiol (:l,33腦，ol/g)/THF
结晶f/ACN/H20
人M、
〕1 4NHCI—二氣杂环已坑/DCM
砲.)CIlvMeOH
iBOC
〔:广
NaBH(OAc)3
,人、
、
缩写
TBTU = 0-(苯并三唑-l-基)-7V，iV^'，iV'-四甲基《尿四氟硼酸盐
NMM-N-曱基吗啉
ACN=乙腈
Pd(OAc)2 =醋酸钯(II)
K2C03 =碳酸钾
THF =四氢吹喃
DCM-二氯曱烷
NaOCH3=甲醇钠
MeOH=甲醇
NaBH(OAc)3 =三乙酰氧基硼氢化钠 DCE二二氯乙烷
生物学评价和特性已经发现，本发明化合物对在温血动物(例如人)中的S受体具有活性。具 体地，发现本发明化合物为有效的S受体配体。在下文所述的体外测定中证 明了这些出人意料的活性，特别是在人S受体功能测定中证明了激动剂效能 和效力。该特征可能与体内活性有关，并且可能与结合亲和力线性不相关。
在这些体外测定中，测试化合物对5受体的活性，以及获得IQ()以确定具体化 合物对S受体的选择性活性。在当前的上下文中，IQo通常指当观测到标准放 射活性3受体配体的50%被置换时化合物的浓度。
化合物对K和fi受体的活性也在相似的测定中进行测量。
体外模型
细胞培养
将表达克隆的人K、 S和p受体和具有新霉素耐药性的人293S细胞在悬浮 液中在37。C和5。/。C02条件下在摇瓶中培养，所述摇瓶中含有不含钙的 DMEM10% FBS、 5% BCS、 0.1% Pluronic F-68和600 ng/ml遗传霉素。
膜制备
使细胞沉淀并再悬浮在溶解緩沖液(lysis buffer)(50mM Tris、 pH 7.0、 2.5mM EDTA,在使用前加入PMSF使从于乙醇中的0.1M储备液变为0.1mM) 中，在水上孵育15分钟，然后用Polytron匀化30秒。将悬浮液在4。C以1000g(最 大)旋转10分钟。将上清液保存在水上，并将沉淀如前所述重新悬浮和旋转。 将由这两次旋转得到的上清液合并，并以46,000g(最大)旋转30分钟。将沉淀 重新悬浮在冷的Tris緩冲液(50mMTris/Cl,pH7.0)中，再次旋转。将最终的沉 淀重新悬浮在膜緩冲液(50mM Tris， 0.32 M蔗糖，pH 7.0)中。将在聚丙烯管中 的等分试样(lml)在干冰/乙醇中冷冻，并在-70。C储存直到使用。通过改进的 劳里测定(Lowry assay)用十二烷基硫酸钠确定蛋白质浓度。
配体结合测定
利用闪烁亲近测定法(SPA)格式(format)，通过测量化合物置换与膜中的 受体结合的放射性配体的活性来确定所述化合物对K、 S或p受体的结合亲和 力。
将化合物溶解在DMSO中，用DMSO 3-倍连续稀释至ll个浓度，并以2 p1/ 孔转移到96孔白色测定板上。
将具有k、 S或p受体的细胞膜在37。C解冻，在冰上冷却，通过25-号针头 3次，然后与小麦胚芽凝集素-涂覆的PVT SPA珠(wheat germ agglutinin-coatedPVT SPA bead， PVT-WGA SPA)于结合緩冲液(50mM Tris、 3mM MgCl2、 1 mg/mlBSA和pH7.4,经过0.22 m过滤器过滤后，将其在4。C储存)中的悬浮液 混合。在水上保持30分钟后，将100(il膜与SPA珠的混合物加到含有2iil稀释 化合物的96-孔测定板中的各孔中。
用于结合测定的放射性配体分别为对于5受体为1251 S啡肽II(125I Deltorphin II)，对于k受体为[3H]-U69593和对于(i受体为[1251]-脑啡肽 ([125I]-Enkephalin)。纳洛酮(naloxone)用于定义非特异结合。结合反应通过如 下方式来引发向含有化合物、膜和SPA珠的测定板中以100nl/孔加入稀释 在结合缓沖液中的放射性配体。配体的最终浓度为对于1251 5啡肽11为40 pM,对于[3H]-U69593为0.6nM和对于[125I]-脑啡肽为0.1nM。将含有结合混 合物的板在振荡器中在室温保持60至120分钟。在离心机中以2000 rpm旋转5 分钟后，通过Topcount读数器(Perkin-Elmer Instrument)测量所述板上各孔的 放射活性。分别在不存在和存在10pM纳洛酮的情况下测定总结合(TB)和非 特异性(NS)结合。
功能性测定
通过确定化合物刺激GTP[Y]35S与膜中受体-G-蛋白复合物的结合程度 来测量化合物的激动剂活性。通过对浓度-应答曲线进行分析来确定化合物 的ECso和E匪值。
将化合物溶解在DMSO中，用DMSO 3-倍连续稀释至ll个浓度，并以2 孔转移到96-孔白色测定板上。
将具有k、 5或ia受体的细胞膜在37。C解冻，在冰上冷却，通过25-号针头 3次，然后与小麦胚芽凝集素-涂覆的PVT SPA珠(PVT-WGA SPA)于GTPyS测 定緩沖液(50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, lmM EGTA, 0.2mM DTT, 1 mg/ml BSA， pH 7.4)中的悬浮液混合。在水上保持30分钟后，将IOO )il 膜与SPA珠的混合物(IOO (!l)力。到含有2(il稀释化合物的96-孔测定板中的各孔 中。
用GTPyS测定缓冲液将GTP[Y]35S稀释至0.2nM,与20i^MGDP混合，并 将100pl混合物加到含有化合物、膜和SPA珠的测定板的各孔中。在室温摇动 45至60分钟后，将板在离心机中以2000 rpm旋转5分钟，通过在Topcount读数 器(Perkin-Elmer Instrument)中测量所述板上各孔的放射活性来确定GTP[y产S 结合活性。数据分析
将特异性结合(SB)计算为TB-NS，在各种测试化合物存在下的SB表达为 对照SB的百分比。在置换特异性结合的放射性配体时配体的IC5o值和希尔系 数(Hill coe伍cient， riH)由Excel Fit计算。Ki值由Cheng-Pmssoff方程计算。均 值± S.E.M。
物理学特性和体外药物代谢以及药代动力学特性
根据使用下述测定的测试发现本发明化合物实现了 一种或多种所期望 的物理学特性和体外药物代谢和药代动力学特性。 溶解性
本发明化合物的热力学溶解性通过如下方式确定将已知量的化合物在 25。C在100mM磷酸盐緩冲液(pH 7.4)中搅拌24小时。然后取出一等份饱和溶 液，通过液相色谱/串if关质谱(tandem mass spectrometry, LC/MS/MS)测量其 浓度。LC/MS/MS的实验条件和设备参数详细描述在LC/MS/MS部分节中。
LogD
logD的测定基于摇瓶原理(shake-flask principle)。将本发明化合物在辛醇 -饱和的緩冲溶液中浆化，并进行超声处理以促进溶解。将溶液过滤以除去 任何不溶物。取出初始样品后，将溶液体积调整到IO ml，加入已知体积的 緩沖液饱和的辛醇。将两相溶液混合，然后通过离心法分离。然后从底层(水 层)中取出第二种样品。通过LC/MS/MS确定这两种样品(代表了加入辛醇前 后化合物的溶液浓度)的浓度。确定的浓度用于计算logD值。
代谢稳定性
利用人肝微粒体作为酶源来确定本发明化合物的体外代谢稳定性。将化 合物(最终浓度，1 uM)与人肝微粒体和NADPH—起孵育。
在不同的时间从孵育物中取样并通过LC/MS/MS进行分析来确定母体化 合物的消耗。根据母体化合物的 一级消除速率确定固有清除率(CLint)。
LC/MS應分析
利用安装有Shimadzu LC-10 HPLC系统(Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD)和CTC-Pal自动采样器(Leap Technologies, Carrboro, NC)的 Micromass Quattro Ultima MS/MS系统(Waters, Milford, MA)， 通过 LC/MS/MS对所有体内样品进行定量。使用的具体LC/MS条件总结如下
MS电离 电喷雾QuanOptimize,用于自动化的MS优化 1.5mL/分钟
Phenomenex Max-RP 30mM x 2mm， 4u或等价物
室温
2分钟
90。/oACN/10。/。曱醇
MS/MS条件梯度方法
时间(分钟)AB
01000
0.31000
1,3595
1.595
1.61000
2,01000
hERG测定
利用基于平面阵歹ll的(planar-array-based)、中通量电生理学
TM
(medium-throughput electrophysiology)(IonWorks HT)观'J试所述化合物对人 类eag相关基因(human ether-a-go-go-related gene, hERG)-编码的K+通道的抑 制。由Bridelan-Taylor等人详细描述的这种测定公开于Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54(2006), 189-199页中，将其中关 于IonWorks HT的公开引入本申请作为参考。该测试的结果显示在下表中。 Geller-Siefter—焦虑症模型方法
在这种有争议的测试中，训练饥饿动物在两种条件下压杆(lever-press) 以喂送标准操作室中的食物。在第 一种条件(称作未抑制部件(unsuppressed component))下，在平均压杆17次后(也称作VRl 7强化程序表(schedule of reinforcement))食物喂送食物，在第二种条件(也称作抑制部件，并且由操作 室内部的闪光灯发出信号)下，也是在平均压杆17次后喂送食物，但按照单 独的VR17程序表额外地向笼子底板输送电击。每日实验期(session)由每种部 件类型5次交替的出现组成抑制的(持续时间3分钟)和未抑制的(持续时间2 分钟)。在抑制部件中发生的压杆次数明显低于未抑制部件中发生的压杆次
23
其它MS装置:
流速
柱
柱温
运4亍时间
梯度数。抗焦虑剂例如地西泮在一些剂量范围内增加动物在抑制部件中进行的压 杆次数，而不改变在未抑制部件中进行的压杆次数。本发明的某些化合物在 该方法中表现为抗焦虑药。
下表显示了利用 一种或多种上述测定测量的本发明化合物的 一些生物数据。
S结合CRIC500.3nM
S激动剂GTPgSEC50llnM
5激动剂GTPgS。/。最大作用114%
M结合IC50464nM
K结合IC50620nM
溶解性> 500 一
logD1.6
人微粒体CLint @ 1E-06M35 |uL/min/mg
hERG Ion Works IC5018
hERG Ion Works %最大作用62%
具体实施方案
实施例
通过下述实施例将进一步更详细地描述本发明，这些实施例描述了可用 来制备、纯化、分析本发明化合物并对其进行生物测试的方法，这些实施例 不能理解为对本发明进行限定。
所有温度都为摄氏度(。C)。除非另有说明，在室温或环境温度(18-25。C)
进行操作。
除非另有说明，用于制备实施例化合物和中间体的商购试剂不经额外纯 化购得即使用。
除非另有说明，用于制备实施例化合物和中间体的溶剂为商购无水级别 的，不经进一步干燥或纯化即使用。 本发明采用了下述缩写
aq 水〖容液；
CH2C12 二氯曱烷；DMF 二曱基曱酰胺；
EtOAc 乙酸乙酯；
h 小时；
HPLC 高效液相色i普；
HC1 盐酸；
iPrOH 异丙醇；
K2C03 碳酸钾；
MeOH 曱醇；
NaHC03 碳酸氢钠；
Na2S04 硫酸钠；
NH3 氨；
POPd 双(二叔丁基羟基膦根合)二氯化钯(2-);
min. 分钟；
MS 质谱；
NMR 核》兹共4展；和
TBTU CK苯并三唑-l-基)-7V,7V;7V',7V'-四曱基4尿四
氟硼酸盐
实施例l
N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(1 —(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)曱
基)苯甲酰胺
1A. 4-(溴-{4-「(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基1-苯基卜亚曱基)-哌啶-1-羧 酸4又丁酯.
在氮气气氛下，用TBTU(17.8 g, 55.6 mmol)处理N-曱基吗啉(6.7 mL, 60.6 mmol)和4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(如W02001074806 针对制备化合物5的方法进行制备)(20.0 g, 50.5 mmol)于DMF(240 mL)中的 溶液。搅拌10分钟后，加入2-(曱基氨基)乙醇(SJmL, 65.7mmol),将溶液搅 拌2小时。将反应混合物用EtOAc(350 mL)稀释，用2%柠檬酸、3% NaHC03 和盐水洗涤。含水洗涤物用EtOAc(50 mL)萃取。将合并的有机相用Na2S04 干燥，然后真空浓缩成固体。在己烷中搅拌5小时后，经过滤收集白色固体，高真空干燥得到21.0 g(92%) 1A。
NMR(500.333 MHz, CDC13) 5 7.44(d, / =8.0 Hz, 2H), 7.32(d, /= 8.0 Hz， 2H)， 3.91(br s， 2H), 3.74(br s， 2H)， 3.54(t, ■/ = 5.8 Hz, 3H)， 3.34(t, /= 5.7 Hz, 2H)， 3.09(s, 3H), 3.01(br s, IH)， 2.64(t, J= 5.9 Hz， 2H)， 2.23(t, /= 5.8 Hz, 2H)， L47(s, 9H)。 MS ES+ 453.1.
IB. 4-G4-「(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基l-苯基P奎啉-8-基-亚曱基)-哌 啶-l-羧酸叔丁酯.
在氮气气氛下，将化合物1A(4.0 g, 8.8 mmol)、喹啉-8-硼酸(3.0 g， 17.6 mmol)、 POPd(0.088 g, 0,18 mmol^pK2C03(3.6 g， 26.4 mmol)于iPrOH(90 mL) 中的溶液在预热的100°C油浴中搅拌20小时。反应混合物经过硅藻土过滤并 浓缩。所得物质经硅胶色谱纯化(梯度2-5°/。MeOH/CH2Cl2)，得到lB(3.27g， 74%)，其为黄色固体。'H NMR(500.333 MHz, CDC13) S 8.91(dd,/= 4.0， 1.6 Hz, IH)， 8.13(dd, J= 8.2， 1.5 Hz, 1H), 7.74(dt, 9.5， 3.5 Hz, 1H), 7.50(d， /= 2.5 Hz， 2H), 7.37-7.33(m, 5H)， 3.86(br s, 2H), 3.68(br s， 2H), 3.59(br s， 2H), 3.52-3.43(m, 3H), 3.34-3.23(m, 2H)， 3.03(s, 3H)， 2.57-2.52(m, 2H), 2.01(dd, / = 19.3， 7.6 Hz， 2H)， 1.44(s, 9H)。 MS ES+ 502.2。
IC. N-(2-羟基乙基VN-甲基-4-(Y哌啶-4-亚基V喹啉-8-基V曱基)-苯曱酰
用4N HCl/二氧杂环己烷(30 mL)处理化合物lB(4.7 g， 9.3 mmol)。 IO分钟 后，将混合物滗去，并将固体在乙醚(40mL)中搅拌2小时。然后将乙醚滗去， 将剩余黄色固体高真空干燥得到3.7 g 1C(100%)。 NMR(300.132 MHz, 画SO, 90°C) S 8'98(s， 1H), 8.47(d， 《/=8.1 Hz, 1H), 7.96(d， 《/= 6.6 Hz， 1H)， 7.69-7.57(m, 3H)， 7.38(d， 8.0 Hz， 2H), 7.29(d, 8.3 Hz， 2H)， 3.53(t, /= 5.8 Hz, 2H), 3.36(t， 5.7 Hz， 2H), 3.23(t, 6.0 Hz, 2H), 3.07(t， J= 6.0 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.63(t， 《/=6.0 Hz, 2H)， 2.15(t, 7=6.0 Hz, 2H)。 TOF MS ES+ 402.17。
ID. N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(l-(瘗唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基) 曱基)苯曱酰胺..
在氮气气氛下，将化合物1C(3.3 g, 8.3 mmol)和噻唑-4-曱醛(1.4 g， 12.4
26mmol)于二氯乙烷(16 mL)中的溶液搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (5.3 g, 24.9 mmol),将反应混合物搅拌20小时。混合物用CH2C12(20 mL)稀释， 并用饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相用Na2S04干燥并浓缩。进行柱色谱(120 g硅胶，用4% 7NNH3/MeOHfCH2Cl2t的溶液进行洗脱)纯化得到2.01g(490/。) 1D，其为白色固体。'HNMR(500.333 MHz,CDCl3)5 8.90(dd， J = 4.1, 1.7Hz， 1H), 8.76(d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.1 l(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.72(dd， J = 7.3, 2.3 Hz, IH)， 7.51-7.46(m, 2H), 7.37-7.33(m, 3H)， 7.31-7.29(m, 2H), 7.18(s, IH)， 3.85(s， br， 2H), 3.76(s, 2H), 3.67(br s， 2H)， 3.26(br s, IH), 3.02(s, 3H)， 2.78-2.71(m, IH), 2.67腸2.52(m, 4H), 2.46-2.37(m, IH), 2.14隱2.04(m, 2H)。 TOF MS E+ 499.21。
权利要求
1.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐或其混合物。
2. N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(喹啉-8-基(l-(噻唑-4-基曱基)哌啶-4-亚基)甲基)苯曱酰胺。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其用作药物。
4. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的 药物中的用途。
5. 药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用载体。
6. 在温血动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述 哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
7. 在温血动物中治疗焦虑症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所 述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
8. 在温血动物中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所 述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
9. 在温血动物中治疗帕金森病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的 所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。
10. 在温血动物中治疗焦虑性抑郁症的方法，所述方法包括向需要这种 治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求l或2所述的化合物的步骤。
11. 制备N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯 曱酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-亚曱基)-哌 啶与奮啉-8-硼酸反应，形成受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚 基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺；以及对所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱 基)-苯曱酰胺进行脱保护。
12. 制备受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-亚曱 基)-哌啶的方法，所述方法包括使2-(曱基氨基)乙醇与受保护的4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚曱基]-哌啶反应。
13. 制备受保护的^(2-羟基乙基)-^曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺的方法，所述方法包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基甲酰基]-苯基}-亚甲基)-哌 啶与喹啉-8-硼酸反应。
14. 权利要求13所述的方法，所述方法还包括使受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基卜亚曱基)-哌啶与喹啉-8-硼酸反应，形成 受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰 胺。
15. 权利要求14所述的方法，所述方法还包括对所述受保护的N-(2-羟 基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺进行脱保护，形 成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺。
16. 权利要求15所述的方法，所述方法还包括使N-(2-羟基乙基)-N-曱 基-4-((哌啶-4-亚基)(壹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺与噻唑-4-曱醛反应，形成 N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(l-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)曱基)苯 曱酰胺。
17. 权利要求11-15任一项所述的方法，其中所述受保护的4-[溴-(4-羧 基-苯基)-亚曱基]-哌啶、所述受保护的4-(溴-{4-[(2-羟基乙基)-曱基-氨基曱酰 基]-苯基}-亚曱基)-哌啶和所述受保护的N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-曱基)-苯曱酰胺各自独立地是在哌啶的1位被叔丁氧基羰 基保护的。
18. 制备^(2-羟基乙基)->^-曱基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺的方法，所述方法包括使2-(甲基氨基)乙醇与4-((l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)溴甲基)苯曱酸 反应，形成4-((4-(>1-(2-羟基乙基)-^甲基氨曱酰基)苯基)溴亚曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；使4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)溴亚曱基)哌啶-l-羧酸 叔丁酯与喹啉-8-硼酸反应，形成4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯 基)(喹啉-8-基)亚曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯；对4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚曱基)哌啶 -l-羧酸叔丁酯进行脱保护，形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹 啉-8-基)曱基)苯曱酰胺；以及使N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)曱基)苯曱酰胺 与漆唑-4—曱醛反应，形成N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-(会啉-8-基(l-(噻唑-4-基 曱基)哌啶-4-亚基)曱基)苯曱酰胺。
19. 4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-曱基氨曱酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚曱基)哌 啶-l-羧酸叔丁酯。
20. N-(2-羟基乙基)-N-曱基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)曱基)苯曱酰胺。
21. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
22. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
23. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
24. 权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗焦虑性抑郁症的药物 中的用途。
全文摘要
本发明披露了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐和/或其混合物，以及其药物组合物，用所述化合物进行治疗的方法和制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺及其中间体的方法。
文档编号C07D417/14GK101528739SQ200780039097
公开日2009年9月9日 申请日期2007年10月19日 优先权日2006年10月20日
发明者严京波, 凯茜·丹茨曼, 杰 刘, 卡恩·布伊, 托马斯·赫德齐克, 格伦·厄恩斯特, 梅甘·M·金, 瓦莱丽·霍希 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司