用于治疗增殖疾病的吗啉代嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗增殖疾病的吗啉代嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及本文所定义的式(I)的化合物以及其盐。用于药物组合物的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备式(I)的化合物和它们的可药用盐。本发明的可药用盐可以例如包括本文所定义的式(I)化合物的酸加成盐，该式(I)化合物是充分碱性的，以便形成这种盐。这种酸加成盐包括但不局限于富马酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐和马来酸盐，和与磷酸和硫酸形成的盐。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，盐是碱性盐，实例包括但不局限于碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸例如赖氨酸盐。
也可以以体内可水解的酯的形式提供式(I)的化合物。包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是例如在人或动物体内可裂解产生母体酸或醇的可药用酯。这种酯可以通过例如静脉内给予试验动物试验化合物并随后检验试验动物的体液来加以鉴定。
羧基的合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；和可以在本发明化合物的任何羧基上形成的酯。
羟基的合适可药用酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧烷基醚，和作为由于酯的体内水解而分解得到母体羟基的结果的相关化合物。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。对于羟基，形成体内可水解酯的基团的选择包括C1-10烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基，和通过亚甲基连接基连接环氮原子与苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代或哌嗪基。其它有益的体内可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。在这种酯中，苯基上的合适取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基，哌嗪基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
也可以以前体药物形式给予式(I)的化合物，其在人或动物体内分解，得到式(I)的化合物。前体药物的各种形式在本领域是已知的。例如，这种前体药物衍生物参见 a)Design of Prodrugs，H。Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等编(AcademicPress，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
本说明书中的一般术语“Cp-q烷基”包括直链和支链烷基。然而，谈到个别烷基例如“丙基”仅仅具体用于直链型式(即正丙基和异丙基)，谈到个别支链烷基例如“叔丁基”仅仅具体用于支链型式。
Cp-q烷基及其它术语(其中p和q是整数)中的前缀Cp-q表明基团中存在的碳原子范围，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和异丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
术语Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
“碳环”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。“碳环”包括“芳基”、“Cp-q环烷基”和“Cp-q环烯基”。
“芳基”是芳香族单环、双环或三环的碳环系。
“Cp-q环烯基”是包含至少1个C＝C键的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环碳环环系，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。
“Cp-q环烷基”是饱和的单环、双环或三环碳环环系，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。
“杂环基”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。“杂环基”包括“杂芳基”、“杂环烷基”和“杂环烯基”。
“杂芳基”是芳香族单环、双环或三环的杂环基，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。
“杂环烯基”是具有5至10个环原子的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环杂环基环系，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。
“杂环烷基”是具有5至10个环原子的饱和单环、双环或三环杂环系统，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C＝O基团代替。
本说明书可以使用组合术语，以描述包含一个以上官能团的基团。除非本文另外描述，否则可以按照本领域所理解的来解释这种术语。例如，碳环Cp-q烷基包括被碳环取代的Cp-q烷基，杂环基Cp-q烷基包括被杂环基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2个Cp-q烷基(可以相同或不同)取代的氨基。
卤代Cp-q烷基是被1个或1个以上卤素取代基(尤其是1、2或3个卤素取代基)取代的Cp-q烷基。同样，包含卤素的其它通称例如卤代Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上卤素取代基，尤其是1、2或3个卤素取代基。
羟基Cp-q烷基是被1个或1个以上羟基取代基(尤其是1、2或3个羟基取代基)取代的Cp-q烷基。同样，包含羟基的其它通称例如羟基Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上羟基取代基，尤其是1、2或3个羟基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1个或1个以上Cp-q烷氧基取代基取代的Cp-q烷基，尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基。同样，包含Cp-q烷氧基的其它通称例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以包含1个或1个以上Cp-q烷氧基取代基(尤其是1、2或3个Cp-q烷氧基取代基)。
如果任选的取代基选自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”个基团或取代基，应该理解，该定义包括选自一个具体说明基团的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基选自两个或多个具体说明的基团，即取代基是不相同的。
“增殖疾病”包括恶性病例如癌症以及非恶性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
任何R基团或这种基团的任何部分或取代基的合适意义包括 C1-4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基； C1-6烷基C1-4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基； C3-6环烷基环丙基，环丁基，环戊基和环己基； C3-6环烷基C1-4烷基环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基； 芳基苯基和萘基； 芳基C1-4烷基苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基； 碳环芳基，环己烯基和C3-6环烷基； 卤素氟，氯，溴和碘； C1-4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基； C1-6烷氧基C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基； C1-6烷酰基乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基； 杂芳基吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基； 杂芳基C1-4烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基； 杂环基杂芳基，吡咯烷基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，二氢吲哚基，二氢-2H-吡喃基和四氢呋喃基。
应注意，对于说明书中使用的术语所给出的实例不是限制性的。
m、X、1Y和Y2、R1、R2和R3的具体意义如下。如果合适的话，这种意义可以与本发明的任何方面或其部分、以及本文所定义的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。
m 在本发明的一方面，m是0、1、2或3。
在另一个方面，m是0、1或2。
在进一步的方面，m是0或1。
在又一个方面，m是0，以使R3不存在。
在又一个方面，m是1，和R3是甲基。
1Y和Y2 在本发明的一方面，1Y是N，和Y2是CR8。
在本发明的另一个方面，1Y是N，和Y2是CH。
在本发明的又一个方面，1Y是CR8，和Y2是N。
在进一步的方面，1Y是CH或CF，和Y2是N。
在进一步的方面，1Y是CH，和Y2是N。
X 在本发明的一方面，X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-C(O)NR4-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-。
在另一个方面，X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在又一个方面，X是选自下列的连接基-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在另一个方面，X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一个方面，X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一个方面，X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在另一个方面，X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-和-S(O)2CH2-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在进一步的方面，X是选自下列的连接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(O)2CH2-。
在另一个方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-。
在另一个方面，X是-SCH2-，-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2-。
在另一个方面，X是-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-或-S(O)C(CH3)2-。
在另一个方面，X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
在另一个方面，X是-S(O)2CH2-。
在另一个方面，X是-S(O)2C(CH3)2-。
R1 在本发明的一方面，R1是选自下列的基团C1-4烷基，C3-10环烷基，芳基，C3-10环烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，环杂烷基，杂芳基，环杂烷基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一个方面，R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一个方面，R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在进一步的方面，R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在进一步的方面，R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在另一个方面，R1是选自下列的基团甲基，乙基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧杂环丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在另一个方面，R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-4-基或环丙基。
在另一个方面，R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或环丙基。
在另一个方面，R1是甲基或环丙基。
在另一个方面，R1是甲基。
X-R1 在一个实施方案中，X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH。
在一个实施方案中，X-R1是-CH2OH。
R2 在本发明的一方面，R2选自碳环或杂环基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自碳环或杂环基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自碳环或杂环基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环或杂环基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环或杂环基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环或杂环基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基因被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2是被-NR17CONR18R19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2是被-NHCONR18R19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2是被-NHCONHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一个方面，R2是任选被-NR17CONR18R19取代的苯基或吡啶基。
在另一个方面，R2是任选被-NHCONR18R19取代的苯基或吡啶基。
在另一个方面，R2是任选被-NHCONHR19取代的苯基或吡啶基。
在另一个方面，R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。
在另一个方面，R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。
在另一个方面，R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。
R4 在本发明的一方面，R4是氢或甲基。
在另一个方面，R4是氢。
R4和R1 在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至1O-元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成哌啶，吗啉，吖丁啶，氮杂

二氮杂环庚烷和硫吗啉环，该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，羟基，氧代和C1-6烷基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4C(O)-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成哌啶，吗啉，吖丁啶，氮杂

二氮杂环庚烷和硫吗啉环，该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，羟基，氧代和C1-6烷基。
在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4C(O)-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成1-甲基-哌啶，4-羟基-哌啶，吗啉，3-甲基吗啉，3-羟基吖丁啶，氮杂

1，4-二氮杂环庚烷和硫吗啉-1，1-二氧化物环。
R5 在本发明的一方面，R5是氢或甲基。
在另一个方面，R5是氢。
在另一个方面，R5是甲基。
R6 在本发明的一方面，R6是氢或甲基。
在另一个方面，R6是氢。
在另一个方面，R6是甲基。
R7 在本发明的一方面，R7是氢或甲基。
在另一个方面，R7是氢。
在另一个方面，R7是甲基。
R8 在本发明的一方面，R8是氢或卤素。
在另一个方面，R8是氢或氟。
在进一步的方面，R8是氢。
R9 在本发明的一方面，R9是氢或任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代的C1-4烷基卤素，氰基，硝基，羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在另一个方面，R9是氢或任选被1、2或3个卤素取代基取代的C1-4烷基。
在进一步的方面，R9是氢、甲基或三氟甲基。
R10 在本发明的一方面，R10是氢。
R11 在本发明的一方面，R11是氢或选自C1-4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。
在另一个方面，R11是氢、任选被羟基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一个方面，R11是氢或甲基。
R12 在本发明的一方面，R12是氢或甲基。
R17 在本发明的一方面，R17是氢或选自C1-4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。
在另一个方面，R17是氢、任选被羟基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一个方面，R17是氢或甲基。
在另一个方面，R17是氢。
R18 在本发明的一方面，R18是氢或甲基。
在本发明的一方面，R18是氢。
R19 在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，异噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，哒嗪基C1-6烷基，氮杂吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，异噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，哒嗪基C1-6烷基，氮杂吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
在本发明的另一个方面，R19是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基。
R18和R19 在本发明的一方面，R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的一方面，R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成吗啉环。
在本发明的一方面，提供了式(I)化合物的亚型或其可药用盐； m是0、1或2； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH or-CH2OH； R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 当存在时，每个R3是甲基； R4和R5独立地是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚型或其可药用盐； m是0、1或2； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 当存在时，每个R3是甲基； R4和R5独立地是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚型或其可药用盐； m是0、1或2； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 当存在时，每个R3是甲基； R4是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CH2-或-NR4C(O)-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可药用盐的另一个具体类别中； m是0或1； 1Y是CH，Y2是N； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 当存在时，R3是甲基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可药用盐的另一个具体类别中； m是0或1； 1Y是CH，和Y2是N； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 当存在时，R3是甲基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧杂环丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢； R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基；和 R3是甲基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢； R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，和Y2是N。
R1是甲基或环丙基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢； R19是甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中； m是1； X是-S(O)2C(CH3)2-连接基； 1Y是CH，Y2是N。
R1是乙基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或环丙基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢； R19是甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在本发明的一方面，提供了式(I)化合物的亚型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可药用盐； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代；卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4和R5独立地是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基 在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可药用盐； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4和R5独立地是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚型，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可药用盐； 1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，和另一个是CR8； X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHCONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4是氢或C1-6烷基； 或，当X是下列时-NR4CH2-或-NR4C(O)-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基； R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基； 或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或O代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物的另一个具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； 1Y是CH，Y2是N； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基 在式(I)化合物的另一个具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； 1Y是CH，Y2是N； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCONHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R11、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基 在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHCONHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧杂环丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； m是1； X是选自下列的连接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是甲基或环丙基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在式(I)化合物的进一步的具体类别中，式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物，
或其可药用盐； m是1； X是-S(O)2C(CH3)2-连接基； 1Y是CH，Y2是N。
R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或环丙基； R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH； R17是氢； R18是氢；和 R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
本发明的另一个方面提供了选自实施例的任一项的一种化合物、或化合物的组合或其可药用盐。
本发明也提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法。
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制备将其中X＝SCR6R7-的式(I)化合物氧化，例如使用

在室温下，在水和乙醇的混合溶剂系统中。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1OCR6R7-，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X＝HOCR6R7-的式(I)化合物与其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(II)化合物进行反应。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1R4NCR6R7-，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X＝HR4NCR6R7-的式(I)化合物与其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(II)化合物进行反应；或在适宜的还原剂例如NaCNBH3的存在下，其中R1X＝HR4NCR6R7-的式(I)化合物与式(III)的化合物进行反应。

式(I)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物与式(V)的化合物进行反应。

式(I)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以如下制备在适宜的溶剂例如乙醇中，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物与硫脲进行反应，产生式(VI)的化合物，其随后在适宜的碱例如氢氧化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，与式(II)的化合物反应。

式(I)的化合物，其中X＝-R4NC(O)-，可以如下制备式(VII)的化合物与式R1R4NH的胺进行反应，该反应之前利用文献中已知的方法进行羧酸的适当活化，例如使用偶合剂例如HATU，或转化为酰基氯。

式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制备在适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在适当的溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(I)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)与式(VIII)的化合物进行顺序反应，而后与式(IX)的化合物(其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等))反应。

式(I)的化合物，其中R1X＝-HOCR6R7-，可以如下制备在适当的溶剂中，式(X)的化合物与式(XI)和式(XII)的合适有机金属化合物例如格氏试剂进行反应。如果R6和R7是不同的，则可以使用文献中已知的技术，例如将式(X)的化合物转化为Weinreb酰胺，在随后的步骤中，与式(XI)的有机金属试剂反应，而后与式(XII)的有机金属试剂反应。

式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制备，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中进行。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应制备，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。

应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XIII)的化合物可以转变成另一种式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(XIV)化合物与式(V)的化合物进行反应。

式(XIII)的化合物，其中X＝-SCR6R7-，可以如下制备在适宜的溶剂例如乙醇中，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(XIV)化合物与硫脲进行反应，产生式(XV)的化合物，其随后在适宜的碱例如氢氧化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，与式(II)的化合物反应。

式(XIII)的化合物，其中X＝-R4NC(O)-，可以如下制备式(XVI)的化合物与式R1R4NH的胺进行反应，在该反应之前利用文献中已知的方法进行羧酸的适当活化，例如使用偶合剂例如HATU，或转化为酰基氯。

式(XIII)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制备在适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在适当的溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(XIII)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)与式(VIII)的化合物进行反应，而后依序与式(IX)的化合物(其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等))反应。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以如下制备在适当的溶剂中，式(XVII)的化合物与式(XI)和式(XII)的合适有机金属试剂例如格氏试剂进行反应。如果R6和R7是不同的，则可以使用文献中已知的技术，例如将式(XVII)的化合物转化为Weinreb酰胺，在随后的步骤中，与式(XI)的有机金属试剂反应，而后与式(XII)的有机金属试剂反应。

式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)，L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等))与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制备，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中进行。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))制备，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。

式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)，和R是氢或C1-4烷基)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。

式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。

式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。

式(I)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XXII)的化合物可以转变成另一种式(XXII)的化合物。
式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(X)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和R是氢或C1-4烷基，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XVIII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XX)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XIII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVIII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XIII)的化合物可以转变成另一种式(XIII)的化合物。
式(XIV)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XVII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，和R是氢或C1-4烷基，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XIX)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(XXI)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以由式(XVIII)的化合物制备，在合适溶剂例如乙醇中，利用还原例如用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以由式(XVIII)的化合物制备，利用水解，例如在合适溶剂例如水乙醇混合物中，用氢氧化钠水解。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以利用与有机金属化合物(XI)和(XII)的反应，由式(XVIII)的化合物制备。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以由式(XIX)的化合物制备，在合适溶剂例如乙醇中，利用还原，例如用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以由式(XIX)的化合物制备，利用水解，例如在合适溶剂例如水乙醇混合物中，用氢氧化钠水解。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以利用与有机金属试剂(XI)和(XII)的反应，由式(XIX)的化合物制备。

应理解，可以在最初任何步骤以碳环或杂环胺的形式引入R2基团(任选用氮保护，这种保护基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)，通过与异氰酸酯(或活化基团例如苯氧基氨基甲酸酯等等)直接反应，或通过胺的活化(例如用光气或形成苯氧基氨基甲酸酯等等)，并随后与合适的胺进行反应，或利用文献中已知的其它形成脲的方法，上述引入的R2基团可以在随后的合成步骤(合适的脱保护之后)中转化为脲。
应理解，在本发明的化合物中，可以引入某些各种环取代基，这可以通过标准芳族取代反应，或通过常规官能团的修饰来产生(在上述方法之前或上述方法之后立即)，并且这也包括在本发明的方法方面中。例如，利用标准芳族取代反应或常规官能团修饰，式(I)的化合物可以转变为其它式(I)化合物。这种反应和修饰包括例如利用芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这种方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)、在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)、在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸(加热)的存在下用铁处理，硝基还原为氨基；烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况和合适的保护方法，对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，则需要在本文提及的一些反应中保护该基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基的合适的可能的保护基是例如邻苯二甲酰，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳甲基例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，对于芳甲基例如苄基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。
羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或例如苄基，其可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。
在使用化学领域熟知的传统方法的合成中，可以在任何方便的步骤除去保护基。
本文定义的许多中间体是新的，并且提供这些作为本发明的进一步的特征。
生物学试验 可使用下列试验测定本发明化合物作为mTOR激酶抑制剂、作为PI3激酶抑制剂、作为PI3激酶信号路径的体外活化抑制剂和作为MDA-MB-468人乳房腺癌细胞的体外增殖抑制剂的效果。
(a)体外mTOR激酶试验 该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，测定试验化合物抑制通过重组体mTOR来磷酸化的能力。
在HEK293细胞中，将包含mTOR氨基酸残基1362至2549的mTOR的C端缺失(EMBL登记编号L34075)稳定地表达为FLAG标记的融合物，如Vilella-Bach等人在Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那样。将HEK293 FLAG标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在Dulbecco改性Eagle′s生长培养基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK Catalogue No.41966-029)中用5％CO2常规地在37℃下保持，直至达到70-90％融合，生长培养基包含10％热失活的胎儿小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F0392)、1％L-谷酰胺(Gibco，Catalogue No.25030-024)和2mg/mlGeneticin(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK Catalogue No.10131-027)。在温血动物HEK293细胞系中表达之后，使用标准纯化技术，使用FLAG表位标记，将表达的蛋白纯化。
在DMSO中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2μl)的每个化合物稀释物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one)的孔中。将重组体纯化的mTOR酶、1μM生物素化的肽基质(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的30μl混合物在室温下搅拌90分钟。
使用5％DMSO代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孔。通过加入EDTA(83mM)来代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于充分抑制的酶)的对照孔。在室温下，将这些试验溶液培养2小时。
通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)(包含p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell Signalling Technology，Catalogue No.9206B))和AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体的10μl混合物来终止每个反应，加入A蛋白受体珠粒(200ng；Perkin Elmer，Catalogue No.分别为6760002B和6760137R)，并在室温下、在暗处将试验平皿放置大约20小时。使用PackardEnvision仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。
由于mTOR介导的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒相关)与p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与Alphascreen蛋白A受体珠粒相关)形成复合物。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，mTOR激酶活性的存在可产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
对于所给予的试验化合物，mTOR酶抑制可以以IC50值表示。
(b)体外PI3K酶试验 该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，以测定试验化合物通过脂质PI(4，5)P2的重组型I PI3K酶来抑制磷酸化的能力。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将编码人类PI3K催化和调节亚单位的DNA片段从cDNA库中分离。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。尤其是，将每个p110α、p110β和p110δ Ia型人类PI3K p110异构型(p110α、p110β和p110δ的EMBLAccession Nos.分别是HSU79143、S67334、Y10055)的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。载体是包含6-His表位标记的Fastbacl的入口适应型式。将类型Ib人类PI3K p110γ异构型的截取形式(相当于氨基酸残基144-1102(EMBL Accession No.X8336A))和全长人类p85α调节亚单位(EMBL Accession No.HSP13KIN)也亚克隆到包含6-His表位标记的pFastBac1载体中。用p85α调节亚单位共同表达Ia型p110结构。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达之后，使用标准纯化技术，使用His表位标记，将表达的蛋白纯化。
使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库分离DNA(其相当于人类磷酸肌醇(Grp1)PH区域的一般受体的氨基酸263至380)。将得到的DNA片段亚克隆到pGEX 4T1大肠杆菌表达载体(包含GST表位标记(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在Analytical Biochemistry，2003，313234-245中所描述。表达GST标记的Grp1 PH区域，并使用标准技术纯化。
在DMSO中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2μl)的每个化合物稀释物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK Catalogue No.784075)的孔中。将每个所选择的重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基质(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP；4M)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM，10μl)，3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐(CHAPS；0.04％)，二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。
使用5％DMSO代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孔。加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，Catalogue No.681675)代替试验化合物，创建可产生最大信号(相当于完全抑制的酶)的对照孔。在室温下，也将这些试验溶液搅伴20分钟。
通过加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM)的混合物来终止每个反应。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，Catalogue No.107)、重组体纯化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠粒(100ng；Packard BioscienceLimited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，Catalogue No.6760603M)，在室温下，在暗处将试验平皿放置大约5至20小时。使用Packard AlphaQuest仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。
由于PI(4，5)P2的PI3K介导的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-Grp1 PH区域蛋白(其与AlphaScreen抗GST供体珠粒相关)与生物素化的PI(3，4，5)P3(其与Alphascreen Streptavidn受体珠粒相关)形成复合物。酶催产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争与PH区域蛋白结合。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒∶受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和随后与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争，导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得以恢复。
对于所给予的试验化合物，PI3K酶抑制以IC50值表示。
(c)体外磷酸基-Ser473 Akt试验 该试验测定试验化合物抑制丝氨酸473在Akt中抑制磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)、平板读数器(可用于快速测定激光扫描所产生图像的特征)进行评价。
在DMEM(包含10％热失活的FCS和1％L-谷酰胺)中，将MDA-MB-468人类乳房腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，Catalogue No.HTB-132)用5％CO2常规保持在37℃，直至达到70-90％的融合。
对于该试验，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；Catalogue No.AT104)，使用标准组织培养法，将细胞从培养瓶中分离，并再悬浮在介质中，得到每mL 1.7×105个细胞。将等分样品(90μl)播种到黑色Packard 96孔平皿(PerkinElmer，Boston，MA，USA；Catalogue No.6005182)的每个内部60个孔中，得到每孔～15000个细胞的密度。将等份(90μl)培养基介质放在外部孔中，以防止边缘效应。将细胞用5％CO2在37℃下培养过夜，使它们粘合。
在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5％CO2在37℃下培养2小时。在DMSO中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列浓度(其是所需最终试验浓度的10倍)。将等份(10μl)的每个化合物稀释物放在孔中(一式三份)，得到最终需要的浓度。作为最小响应对照，每个平皿包括具有100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，Catalogue No.440202)的最后浓度的孔。作为最大响应对照，孔包含1％DMSO来代替试验化合物。培养之后，通过在室温下用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F1635)处理1小时，将平皿的内含物固定。
使用Tecan 96孔洗碟器(抽吸速度10mm/sec)，进行所有随后的抽吸和洗涤步骤。除去固定液，用磷酸缓冲盐水(PBS；50μl；Gibco，Catalogue No.10010015)洗涤平皿的内含物。在室温下，用等份(50μl)的细胞透化缓冲液(包含PBS和0.5％Tween-20的混合物)将平皿的内含物处理10分钟。除去‘透化’缓冲液，在室温下，在PBS和0.05％Tween-20的混合物中，用包含5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]的等份(50μl)封闭缓冲液处理1小时，将非特异性的结合位点封闭。除去‘封闭’缓冲液，并在室温下用兔子抗磷酸基-Akt(SeR473)抗体溶液(每孔50μl；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，Catalogue No 9277)(已经在‘封闭’缓冲液中稀释)将细胞培养1小时。在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗涤细胞三次。随后，在室温下，用Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(每孔50μl；Molecular Probes Invitrogen Limited，Paisley，UK，Catalogue No.A11008)(已经在‘封闭’缓冲液中稀释至1∶500)将细胞培养1小时。用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗涤细胞3次。将等份的PBS(50μl)加入到每个孔中，用黑色平皿密封器来密封平皿，并检测和分析荧光信号。
将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将在Akt中的丝氨酸473的抑制度表示为IC50值。
(d)体外MDA-MB-468人类乳房腺癌增殖试验 该试验测定试验化合物抑制细胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技术进行评价。按照本文生物学测定(b)中所描述的来常规保持MDA-MB-468人类乳房腺癌细胞系(LGC Promochem，Catalogue No.HTB-132)。
对于该增殖试验，使用Accutase将细胞从培养瓶中移除，并播种到黑色Packard 96孔平皿的内部60个孔中，密度为每孔8000个细胞，在100μl完全生长培养基中。外部孔包含100μl无菌PBS。将细胞用5％CO2在37℃下培养过夜，使它们粘合。
在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5％CO2在37℃下培养48小时。在DMSO中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列试验浓度。将等份(50μl)的每个化合物稀释物放在孔中，用5％CO2在37℃下培养2天。每个平皿包括无试验化合物的对照孔。
在第4天，加入BrdU标记的试剂(Sigma，Catalogue No.B9285)(最终稀释1∶1000)，在37℃培养细胞2小时。除去介质，通过在室温下，用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)处理30分钟，将每个孔中的细胞固定。用PBS(100μl)洗涤每个孔中的细胞两次。将盐酸水溶液(2M，100μl)加入到每个孔中。在室温下20分钟之后，用PBS洗涤细胞两次。将过氧化氢(3％，50μl；Sigma，CatalogueNo.H1009)加入到每个孔中。在室温下10分钟之后，用PBS再次洗涤孔。
通过在室温下用小鼠抗BrdU抗体(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；Catalogue No.MD5200)(在包含1％BSA和0.05％Tween-20的PBS中稀释至1∶40)培养1小时来检测BrdU的结合。用PBS洗涤两次来除去未结合的抗体。为了所引入BrdU的可视化，在室温下，用PBS(50μl)和0.05％Tween-20缓冲液(包含Alexa fluor 488标记的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀释物)将细胞处理1小时。为了细胞核的可视化，加入Hoechst颜料(stain)的1∶1000稀释物(Molecular Probes，Catalogue No.H3570)。将每个平皿依次用PBS洗涤。随后，将PBS(100μl)加入到每个孔中，使用Cellomics矩阵扫描来分析平皿，从而估计总细胞数目和BrdU阳性细胞的数目。
将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将MDA-MB-468细胞生长的抑制度以IC50值表示。
尽管式(I)化合物的药理学性能象期望的那样随结构改变而变化，但人们通常相信式(I)化合物所具有的活性可以在一个或多个上述试验(a)至(d)中、在下列浓度或剂量下得到证明- 试验(a)-对于许多化合物，对于mTOR激酶的IC50值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如34b，在两个情况下测定IC50值，值是0.155和0.093μM。
试验(b)-对于许多化合物，对于p110γIb型人类PI3K的IC50值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；对于许多化合物，对于p110αIa型人类PI3K的IC50值少于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如34b，在两个情况下测定IC50值，值是91.2和57.8μM。
试验(c)-对于许多化合物，对于Akt中的丝氨酸473的IC50值小于10μM，尤其是0.1-20μM；例如34b，在两个情况下测定IC50值，值是1.361和0.654μM。
试验(d)-IC50值小于20μM； 本发明的化合物是有利的，因为它们具有药理学活性。尤其是，本发明化合物调节(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia类PI3K酶(例如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和类别Ib PI3K酶(PI3Kγ)。更尤其是，本发明的化合物调节(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本发明的化合物调节(尤其是抑制)一种或多种PI3K酶。可以使用本文列出的试验方法和实验部分中的试验方法来证明式(I)化合物的抑制性能。相应地，式(I)化合物可以用于处理(治疗或预防)人和非人的动物中的病症/疾病，该病症/疾病是由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的，尤其是由mTOR激酶介导的。
本发明也提供了药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的结合。
本发明的组合物还可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒、浆液或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或含水或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细分散的粉末)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、腹腔内或肌内注射的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
可以利用本领域熟知的常规药学赋形剂、由常规方法获得本发明的组合物。由此，为口服设计的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
可以与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性组分量需要变化，这取决于所治疗的宿主和具体给药模式。例如，为人口服设计的制剂通常包含例如1mg至1g的活性剂(更合适地是1至250mg，例如1至100mg)，活性剂与合适和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98％之间变化。
按照疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别和给药途径，按照众所周知的医药原则，用于治疗或预防目的的式I化合物的量自然不同。
在使用治疗或预防目的的式(I)化合物的过程中，通常给予日剂量，范围是例如接受1mg/kg至100mg/kg体重，如果需要的话，以分开的剂量形式给药。通常，当使用肠胃外途径时，给予低剂量。由此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是例如1mg/kg至25mg/kg体重。同样，对于吸入给药，使用的剂量范围是例如1mg/kg至25mg/kg体重。典型地，单位剂型包含大约10mg至0.5g本发明的化合物。
正如本文所陈述的那样，已知mTOR激酶和PI3K酶在致肿瘤性以及许多其它疾病中具有作用。我们已经发现，式(I)的化合物具有有效的抗肿瘤活性，认为这种抗肿瘤活性是通过抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶获得的。
相应地，本发明的化合物是有价值的抗肿瘤药剂。尤其是，本发明的化合物在抑制和/或治疗实体和/或液态肿瘤疾病中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵入药剂是有价值的。尤其是，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗对抑制mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如类别IaPI3K酶和类别Ib PI3K酶敏感的那些肿瘤。进一步的，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗单独或部分由mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如类别Ia PI3K酶和类别Ib PI3K酶介导的那些肿瘤。由此，该化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制效果。
正如本文陈述的那样，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶的抑制剂具有治疗价值，用于治疗增殖疾病，例如癌症，尤其是实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤，尤其是用于治疗例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，胆管癌，骨骼癌，膀胱癌，脑和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用作药物。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中作为抗侵入药剂、用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症的用途。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果的用途。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生凋亡效果。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中作为抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病例如癌症。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如类别Ia酶和/或类别Ib PI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如类别Ia酶和/或类别IbPI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如类别Ia酶和/或类别Ib PI3K酶)敏感的肿瘤的方法，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别Ia PI3K酶或类别Ib PI3K酶抑制效果)。
按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别Ia PI3K酶或类别Ib PI3K酶抑制效果)。
按照本发明的进一步的方面，提供了一种方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别Ia PI3K酶或类别Ib PI3K酶抑制效果)，该方法包括给予有效量的本文所定义的式I化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在治疗癌症、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病中的用途。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。
按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的进一步特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
正如本文所陈述的那样，在给予式(I)的化合物之后，通过在人或动物体之内形成的一种或多种代谢物，可以部分地发挥式(I)化合物的体内效果。
本发明进一步涉及组合治疗，其中将式(I)的化合物或其可药用盐或、包含式(I)化合物的药物组合物或制剂同时或顺序地，或以与控制肿瘤疾病所使用的其它治疗的组合制剂形式给予。
尤其是，本文所定义的治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包含常规手术或放射治疗或化学治疗。相应地，本发明的化合物还可以与治疗癌的现有治疗剂组合使用。
组合中用于的合适药剂包括 (i)抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如医学肿瘤学使用的例如烷基化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如多柔比星，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾，和紫杉类药物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那雄胺； (iii)抗侵入药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)； (iv)生长因子功能的抑制剂例如，这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[Herceptin]和抗erbB1抗体西要昔单抗[C225])；这种抑制剂也包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号的抑制剂； (v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白(v(3功能的抑制剂和血管抑素)]； (vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反义疗法，例如针对上列靶向的那些，例如ISIS 2503，一种抗ras反义药剂； (viii)基因治疗方法，包括替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前体药物疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对于化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和 (ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。
现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。
除非另有说明，起始原料是可商购的。所有的溶剂和商品化的试剂是实验室等级的，并且可以原样使用。
在实施例中，在Bruker DPX 300(300MHz)、Bruker DRX 400(400MHz)仪器或Bruker DRX 500(500MHz)仪器上记录1H NMR谱。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)或丙酮-d6(δH 2.05ppm)的中央峰用作内标。使用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，宽峰。
使用硅胶(0.04-0.063mm，Merck)进行柱色谱。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250×20mm，Akzo Nobel)用于制备HPLC，用乙腈和水[包含0.1％三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脱液，流速10mL/min。
下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析 HPLC Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795) 质谱仪 Waters ZQ ESCi HPLC柱 使用的标准HPLC柱是Phemonenex Gemini C18 5μm，50×2mm。
酸式HPLC方法 使用的移动相是流动相A水 流动相B乙腈 流动相C1％甲酸，在50∶50水∶MeCN(v/v)中 每个方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。
四种通用HPLC方法是合适的 5分钟监控酸式方法 前期洗脱化合物的前期酸式方法 中期洗脱化合物的中期酸式方法 后期洗脱化合物的后期酸式方法 碱式HPLC方法 在有些情况下，标准酸式方法可能对化合物所需要的离子化或色谱分离不适合。在此情况下，四种相应的碱式HPLC方法是合适的。
使用的移动相是流动相A水 流动相B乙腈 流动相D0.1％880氨/乙腈 每个方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。
分钟(minute)监控碱式方法 前期洗脱化合物的前期碱式方法 中期洗脱化合物的中期碱式方法 后期洗脱化合物的后期碱式方法 下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析 仪器Agilent 1100；柱Waters‘Symmetry’2.1×30mm；质谱分析使用化学电离(APCI)；流速0.7毫升/分钟；吸收波长254nm；溶剂A水+0.1％TFA；溶剂B乙腈+0.1％TFA；溶剂梯度15-95％溶剂B，2.7分钟，而后95％溶剂B，0.3分钟。
下列方法用于LC分析 方法A仪器Agilent 1100；柱Kromasil C18反相硅胶，100×3mm，5μm粒径；溶剂A0.1％TFA/水，溶剂B0.08％TFA/乙腈；流速1毫升/分钟；溶剂梯度10-100％溶剂B，20分钟，而后100％溶剂B，1分钟；吸收波长220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。
方法B仪器Agilent 1100；柱Waters‘Xterra’C8反相硅胶，100×3mm，5μm粒径；溶剂A0.015M氨/水，溶剂B乙腈；流速1毫升/分钟；溶剂梯度10-100％溶剂B，20分钟，而后100％溶剂B，1分钟；吸收波长220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。
本文或在下列说明性实施例内使用下列缩写 HPLC 高效液相色谱 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐； HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐； HOBT 1-羟基苯并三唑； HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑； NMPN-甲基吡咯烷-2-酮； DMSO 二甲亚砜； DMFN，N-二甲基甲酰胺； DMAN，N-二甲基乙酰胺； THF四氢呋喃； DME1，2-二甲氧基乙烷； DCCI 二环己基碳二亚胺； MeOH 甲醇； MeCN 乙腈； DCM二氯甲烷； DIPEA N，N-二异丙基乙胺； DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯； RT 室温(大约17至25℃)； tR 保留时间； m/z质量/电荷比。
化学名称是利用软件产生的，该软件使用Lexichem Toolkit(v.1.40)(得自于OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com))，以产生符合IUPAC的命名。
实施例1 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg，0.28mmol)溶于二噁烷(4mL)中。加入异氰酸乙酯(0.109mL，1.38mmol)，并在70℃加热反应4小时。反应完成，并蒸干。通过色谱纯化得到的油，用10-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲浅黄色油(113mg，94％)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，3H)，1.25(d，3H)，3.11(q，2H)，3.20(s，3H)，3.29(m，2H)，3.5(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，3.99(m，1H)，4.16(m，1H)，4.47(s，2H)，6.18(t，1H)，6.78(s，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.68(s，1H) LCMS谱MH+434，保留时间1.37分钟，方法5分钟酸式 以类似于制备3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的方式，通过合适的异氰酸酯与合适的苯胺反应，制备示于表中的化合物。


实施例1a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，3.21(s，3H)，3.4(m，2H)，3.5(m，1H)，3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，3.8(d，1H)，3.99(m，1H)，4.2(m，1H)，4.50(s，2H)，6.79(s，1H)，6.89(d，2H)，7.38(d，2H)，7.55(d，2H)，8.25(d，2H)，8.50(s，1H)，8.83(s，1H) 实施例1b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.21(s，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.35(t，1H)，3.67(d，1H)，3.69(d，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.00(m，1H)，7.31(m，2H)7.47(d，2H)，7.59(d，2H)，8.27(d，2H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H) 实施例1c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，6H)，1.24(d，3H)，3.29(s，3H)，3.49(m，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.77(m，2H)，4.18-4.21(m，1H)，4.49(s，3H)，6.08(d，1H)，6.79，(s，1H)，7.48(d，2H)，8.22(d，2H)，8.51(s，1H) 实施例1d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.22(s，3H)，3.35-3.36(m，1H)，3.41(s，1H)，3.51(d，2H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(s，1H)，4.50(s，2H)，6.80(s，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.57(d，2H)，8.27(d，2H)，8.75(s，1H)，8.92(s，1H) 实施例1e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.21(s，3H)，3.25(t，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.19(s，1H)，4.50(m，1H)，4.51(s，2H)，6.84(s，1H)，7.16(d，2H)，7.47-7.51(m，2H)，8.08-8.12(m，1H)，8.13-8.15(m，1H)，8.31(t，1H)，8.77(d，1H)，9.17(s，1H) 实施例1f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.21(s，3H)，3.24-3.26(m，1H)，3.52(t，1H)，3.66(t，1H)，3.79(d，1H)，3.99-4.02(m，2H)，4.18(m，1H)，4.52(s，3H)，6.84(s，1H)，7.02(t，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.48(d，2H)，8.08-8.15(m，2H)，8.34(t，1H)，8.79(d，1H)，9.15(s，1H) 实施例1g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，3.24(s，3H)，3.30(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.98(s，3H)，4.00(m，1H)，4.02(m，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，6.82(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.96(s，2H)，8.27(s，1H)，8.42(s，1H)，9.45(d，1H) 实施例1h1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.24(s，3H)，3.30(m，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.74(s，3H)，3.80(d，1H)，3.97(s，3H)，4.00(m，1H)，4.02(m，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.47-4.49(m，1H)，4.52(s，2H)，6.81(s，1H)，6.88-6.91(m，2H，7.36-7.40(m，2H)，7.95(s，2H)，8.28(d，1H)，8.36(s，1H)，9.23(s，1H) 实施例1i1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，3H)，3.21(s，3H)，3.25(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(s，1H)，4.52(s，3H)，6.87(s，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，8.57-8.59(m，1H)，9.21-9.21(m，1H)，9.70(s，1H)，10.52(s，1H) 实施例1j1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，1.25-1.26(m，3H)，3.20(s，3H)，3.22-3.24(m，2H)，3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(s，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.48(d，1H)，8.10(d，1H)，8.48-8.51(m，1H)，9.11(m，1H)，9.41(s，1H) 试验(a)实施例(1)0.0062μM；实施例(1a)0.062μM；实施例(1b)0.013μM；实施例(1c)0.078μM；实施例(1d)0.042μM；实施例(1e)0.32μM；实施例(1f)0.36μM；实施例(1g)0.96μM；实施例(1h)1.2μM；实施例(1i)0.55μM；实施例(1j)0.043μM。
苯胺4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺和2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.09g，2.35mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入4M盐酸/二噁烷(5mL)。在室温下搅拌溶液过夜，然后将混合物蒸发至暗褐色油，并溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入水(5mL)，而后加入碳酸氢钠溶液，直到达到中性pH值为止(～2mL)。分离各相，用水(10mL)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机层，蒸发，得到浅黄色泡沫(805mg)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.31(3H，s)，3.5(1H，m)，3.64(1H，m)，3.78(1H，m)，4.13(1H，m)，4.49(2H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.08(1H，d) LCMS谱MH+363，保留时间1.02分钟，方法5分钟酸式 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶于18％DMF的7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)溶液中。然后将[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(115mg，0.16mmol)加入到该溶液中，并在氮气氛中、在90℃回流5小时。使反应冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，浓缩至干。将粗品油溶于二氯甲烷中，过滤，除去不溶性物质。从滤液中沉淀出米色固体，再次过滤滤液。分析固体，发现其是过量硼酸，滤液包含产物和一些杂质。利用硅胶色谱纯化滤液，用0-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的化合物橙色油(530mg)。
LCMS谱MH+463，保留时间2.23分钟，方法5分钟酸式 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
将2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中，在-5℃搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)，得到澄清的褐色溶液。将(3S)-3-甲基吗啉溶于二氯甲烷中，逐滴加入，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴，搅拌混合物1小时。回流加热反应混合物2小时，然后用水洗涤反应混合物，干燥，然后蒸发。用制备HPLC纯化粗品，得到所需要的物质固体(19.3g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92-3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H) LCMS谱MH+306，保留时间1.42分钟，方法5分钟酸式 2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
将6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(132g，0.65mol)加入到三氯氧磷(1.2L)中，并将混合物回流加热16小时，然后冷却至室温。真空除去过量三氯氧磷，将残余物与甲苯(2×500mL)共沸，并溶于二氯甲烷中。然后将该混合物慢慢地倾倒在冰(4L)上，搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(3×1L)(滤出不能溶解的黑色物质，并除去)和乙酸乙酯(2×1L)提取。合并提取物，干燥，然后蒸发，剩余所需要的物质暗褐色固体(51g)。该物质不用进一步纯化就可以使用。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.13(s，3H)，4.79(s，2H)，7.87(s，1H) LCMS谱MH+239，保留时间1.21分钟，方法5分钟酸式 6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
将6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶于DMF(2L)中，加入甲亚磺酸钠盐(133.5g，1.31mol)。将反应加热至125℃，保持2小时，然后冷却，过滤悬浮液，真空浓缩，得到黄色固体。将粗品用水洗涤，过滤，然后用甲苯研磨。过滤固体，然后异己烷研磨，剩下所需要的化合物黄色固体(250g)。该物质不用进一步纯化就可以使用。
6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商购的物质。
2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(860mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇中(总溶剂体积21mL))中。然后将4-戊酰硼-2-氟苯胺(1.005g)、2M碳酸钠(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯(99mg)加入到溶液中，并在氮气氛中、在90℃回流加热5小时。在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配反应物。用硫酸镁干燥有机提取物，过滤，真空浓缩。将棕色油溶于二氯甲烷中，过滤，除去粉末物质，并装填到Companion上进行纯化，使用0-50％乙酸乙酯/异己烷梯度，用20分钟。获得纯化产物浅黄色油。
LCMS谱MH+381，保留时间1.32分钟，方法5分钟酸式 5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(363mg，1.19mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)中)溶液中。将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(496mg，2.25mmol)、2M碳酸钠溶液(2mL)和二氯双(三苯基膦)钯(42mg)加入到溶液中，在氮气氛中、在90℃回流加热90分钟。在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配反应物，用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩，得到所需要的产物黄色油(410mg)，其不用进一步纯化就可以使用。
LCMS谱MH+364，保留时间0.89分钟，方法5分钟酸式 2-甲氧基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(700mg，2.29mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(7mL)中)溶液中。然后将(4-氨基-3-甲氧基-苯基)硼酸(574mg，3.43mmol)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯(81mg)加入到溶液中，在90℃回流1小时。将反应冷却至室温，分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间，用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，过滤，除去不溶性物质。使用companion纯化滤液。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，3.17-3.21(m，1H)，3.23(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.83(s，3H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16(d，1H)，4.46(s，3H)，5.23(s，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.69(s，1H)，7.77(m，1H)，7.97(s，1H) LCMS谱MH+393，保留时间1.17分钟，方法5分钟酸式方法 实施例2 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]吖丁啶-1-羧酰胺
将光气的20％甲苯溶液(0.245mL，0.50mmol)用二氯甲烷(0.5mL)稀释。将4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(150mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.5mL)中。将其用2分钟逐滴加入到光气溶液中。将反应在室温下搅拌1小时。然后加入吖丁啶(0.034mL，0.50mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。在水和乙酸乙酯(各自25mL)之间分配反应物。用硫酸镁干燥有机层，蒸干。用色谱纯化黄色油，用10-70％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质黄色泡沫(50mg，25％)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.16-2.24(m，2H)，3.19-3.23(m，4H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.99(t，5H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.79(s，1H)，7.62-7.64(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)，8.57(s，1H) LCMS谱MH+446，保留时间1.37分钟，方法5分钟酸式 按照类似于N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]吖丁啶-1-羧酰胺的方式，由4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺和合适的胺制备下列化合物。


实施例2a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.00(s，3H)，3.21(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.45(m，2H)，3.51(s，4H)，3.53(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.58(s，2H)，8.21-8.23(m，2H)，8.47(s，1H) 实施例2b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.96(s，6H)，3.21(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.19(d，1H)，4.49(s，3H)，6.79(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)，8.50(s，1H) 实施例2c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，2.97(s，6H)，3.18(m，1H)，3.23(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.79(d，1H)，3.93(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(d，1H)，4.47(s，1H)，4.51(s，2H)，6.82(s，1H)，7.52(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.00(s，1H) 实施例2d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.66-2.67(d，3H)，3.21(s，3H)，3.23(d，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.48(m，1H)，4.49(s，2H)，6.08(q，1H)，6.78(s，1H)，7.49-7.53(m，2H)，8.20-8.22(m，2H)，8.76(s，1H) 实施例2e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.69(d，3H)，3.23-3.24(m，1H)，3.26-3.27(m，1H)，3.20(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.79(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.50(s，2H)，6.57(q，1H)，6.82(s，1H)，8.02-8.09(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，8.29(m，1H)，8.55(d，1H) 实施例2f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(m，3H)，2.96(s，6H)，3.20(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.21(t，1H)，4.40(m，1H)，4.51(s，2H)，6.85(s，1H)，7.68(t，1H)，8.02-8.11(m，2H)，8.15(s，1H) 试验(a)实施例(2)0.31μM；实施例(2a)2.3μM；实施例(2b)0.29μM；实施例(2c)1.2μM；实施例(2d)0.0068μM；实施例(2e)0.038μM；实施例(2f)1.7μM。
实施例3 1-[2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(130mg，0.34mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)中。加入苯基异氰酸酯(0.038mL，0.34mmol)，并在70℃加热反应3小时。将反应混合物蒸干，并将得到的残余物用乙酸乙酯研磨，得到所需要的化合物膏状固体(42mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，4.00(d，1H)，4.20(d，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.31(d，2H)，7.47-7.50(m，2H)，8.08(s，2H)，8.13(d，2H)，9.13(s，1H) LCMS谱MH+496，保留时间2.08分钟，方法5分钟酸式方法 用类似的方式，由合适的苯胺和异氰酸酯制备下列化合物。

实施例3a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.25(d，3H)，3.09-3.14(m，2H)，3.19-3.24(m，1H)，3.25(s，3H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.78(d，1H)，3.92(s，3H)，3.97-4.01(m，H)，4.17-4.20(m，1H)，4.50(s，3H)，6.78(s，1H)，6.95(t，1H)，7.87-7.90(m，2H)，8.06(s，1H)，8.21-8.24(m，1H) 实施例3b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H)，3.20(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.20(d，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，6.84(s，1H)，7.02(t，1H)，7.32(d，2H)，7.49(d，2H)，8.24-8.27(m，1H)，8.34(d，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.49(s，1H)，9.52(s，1H) 实施例3c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，3H)，3.23(s，3H)，3.26(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.99-4.03(m，1H)，4.20(d，1H)，4.53(s，3H)，6.87(s，1H)，6.98(t，1H)，7.29(t，2H)，7.40(t，1H)，7.47(d，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.95(d，1H)，8.31(s，1H)，8.65(s，1H)，8.82(s，1H) 实施例3d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.21(s，3H)，3.34(s，3H)，3.39(m，1H)，3.50(d，1H)，3.66(d，1H)，3.79(d，1H)，4.00(d，1H)，4.17(d，1H)，4.52(s，3H)，6.85(s，1H)，6.96(t，1H)，7.24(t，2H)，7.44(m，4H)，8.33(s，1H)，8.35(s，2H) 试验(a)实施例(3)1.5μM；实施例(3a)0.1μM；实施例(3b)0.44μM；实施例(3c)3.3μM；实施例(3d)2.9μM。
2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。
2-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将4-溴-2-甲基苯胺(1.00g，5.37mmol)、乙酸钾(1.59g，16.1mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.64g，6.45mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)中，并将溶液脱气5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯(264mg，0.32mmol)，在90℃搅拌反应4小时。加入2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.65g，5.37mmol)、乙醇(1.5mL)、2M碳酸钠水溶液(3mL)和二氯双(三苯基膦)钯(264mg)。在90℃保持反应18小时，然后冷却至室温。加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，过滤混合物，除去不溶性杂质。分离各相，用第二部分乙酸乙酯(15mL)提取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用0-3％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物米色泡沫(290mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(m，3H)，3.16-3.19(m，1H)，3.20(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.90(s，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.43(s，2H)，4.45(s，1H)，5.32(s，2H)，6.63(s，1H)，6.66(s，1H)，7.91-7.94(m，2H) LCMS谱MH+377，保留时间1.21分钟，方法5分钟酸式 2-氯-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。
2-氯-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将4-溴-2-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、乙酸钾(1.58g，14.5mmol)和二(戊酰)二硼(1.64g，5.81mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)中。将溶液在氮气氛围中脱气5分钟。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁](213mg，0.29mmol)。在90℃搅拌反应4小时。加入乙醇(1.5mL)、2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.49g，4.84mmol)、2M碳酸钠溶液(5.4mL)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁](213mg)，继续加热18小时。蒸干反应，在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配残余物。过滤混合物，除去不溶性物质，分离各相，用乙酸乙酯(15mL)洗涤水层。将合并的有机物用硫酸镁干燥，蒸发，得到黄色油。用硅胶色谱纯化粗品，用0-4％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质膏状泡沫(1.1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(m，3H)，3.18(s，3H)，3.19-3.21(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.62-3.65(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.46(s，3H)，5.82(s，2H)，6.72(s，1H)，6.85(d，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.14(d，1H) LCMS谱MH+397，保留时间1.64分钟，方法5分钟酸式方法 3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。
3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.50g，4.91mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(15mL)中)中。将(3-氨基苯基)硼酸(1.01g，7.36mmol)、2M碳酸钠(5mL)和二氯双(三苯基膦)钯(173mg，0.25mmol)加入到该溶液中。在氮气氛围下，将反应在90℃回流18小时，然后将反应冷却，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空干燥。将得到的棕色油溶于DCM中，过滤，除去不溶性物质，然后对滤液进行硅胶色谱，用0-4％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的产物黄色油(1.61g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H)，2.90(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.77-3.80(m，1H)，3.99(d，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.67-6.70(m，1H)，6.81(s，1H)，7.11(d，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.96(s，1H) LCMS谱MH+364，保留时间0.93分钟，方法5分钟酸式方法 N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下 N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.01g，3.30mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7mL)中)中。将N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.00g，4.29mmol)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯(116mg，0.16mmol)加入到该溶液中。在氮气氛围下，将反应在90℃回流3小时，然后冷却混合物，并在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸干。将棕色油溶于DCM中，过滤，除去不溶性物质，然后对滤液进行硅胶色谱，用0-4％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的产物黄色泡沫(1.12g，90％)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，2.74(d，3H)，3.06-3.17(m，1H)，3.21(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.14(d，1H)，4.44(s，2H)，4.46(s，1H)，6.14(q，1H)，6.57-6.61(m，2H)，6.67(s，1H)，8.10-8.13(m，2H) LCMS谱MH+377，保留时间1.33分钟，方法5分钟酸式方法 实施例4 1-乙基-3-[2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将二(三氯甲基)碳酸酯(44mg，0.16mmol)溶于DCM(0.25mL)中，得到无色溶液。将2-氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(140mg，0.39mmol)溶于DCM(2.0mL)和吡啶(0.2mL)中。在0℃，将得到的溶液逐滴加入到二(三氯甲基)碳酸酯溶液中，使混合物升温至室温，然后搅拌10分钟。加入乙胺(2M，在THF中，0.5mL，1.0mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。加入水(5mL)，用DCM(5mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。用制备HPLC纯化粗品油，得到所需要的物质白色固体(149mg，84％)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，3H)，1.25(d，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.20(s，3H)，3.22-3.27(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.49(m，3H)，6.68(t，1H)，6.81(s，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.29(t，1H)，8.47(d，1H) 质谱 用类似的方式，使用合适的苯胺和胺制备下列化合物。


*硅胶色谱，用0-5％甲醇/DCM洗脱 实施例4a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.16-2.24(m，2H)，3.20(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，4.00(t，5H)，4.19(d，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.83-7.87(m，1H，8.04(d，1H6)，8.08-8.10(m，1H)，8.18(s，1H) 实施例4b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，6H)，1.25(d，3H)，3.20(s，3H)，3.24(d，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.74-3.82(m，2H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.49(s，3H)，6.63(d，1H)，6.81(s，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.29(t，1H)，8.37(d，1H) 实施例4c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.26(m，3H)，2.66-2.67(m，3H)，3.18(d，1H)，3.23(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.92(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)4.19(s，1H)，4.50(s，2H)，6.79(s，H.)，6.85(d，1H)，7.90(s，1H)，8.11(s，1H)，8.22-8.24(m，1H) 实施例4d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，3.19-3.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.27(s，3H)，3.40(t，2H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.27(t，1H)，6.77(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，8.19-8.23(m，2H)，8.78(s，1H) 实施例4e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.26(m，3H)，3.23(s，3H)，3.27(s，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.51(d，1H)，3.66(d，1H)，3.77(s，1H)，3.92(s，3H)，4.00(d，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.79(s，1H)，7.12(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，8.22-8.24(m，1H)，8.26(1s，H) 实施例4f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(m，3H.)，2.97(s，3H)，3.20(s，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.47-3.56(m，5H)，3.64-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.50(s，3H)，6.84(s，1H)，7.82(t，1H)，8.02-8.10(m，2H)，8.41(s，1H) 实施例4g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，3.20(s，3H)，3.23(m，1H)，3.29(m，2H)，3.30(s，3H)，3.41(t，2H)，3.51(d，1H)，3.65(d，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.19(d，1H)，4.50(s，3H)，6.82(s，1H)，6.87(t，1H)，8.02-8.09(m，2H)，8.29(t，1H)，8.63(d，1H) 试验(a)实施例(4)0.031μM；实施例(4a)1μM；实施例(4b)0.14μM；实施例(4c)0.8μM；实施例(4d)0.17μM；实施例(4e)0.6μM；实施例(4f)0.68μM；实施例(4g)0.83μM。
实施例5 1-乙基-3-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲(104mg)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(1.0M溶液，0.22mL)。在室温下搅拌反应1小时，而后向下通过SCX-2柱。用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱所需要的物质。真空浓缩馏份，得到所需要的化合物白色固体(76mg)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，3.11-3.16(2H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.45(2H，d)，4.48(1H，s)，5.38(1H，s)，6.14(1H，t)，6.66(1H，s)，7.46(2H，d)，8.19(2H，d)，8.62(1H，s) 质谱M+H+372。
试验(a)0.063μM。
1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲的制备描述如下。
1-[4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲
将4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(250mg)溶于1，4-二噁烷(4mL)中，加入异氰酸乙酯(0.144mL)。在微波反应器中，将反应加热至120℃，保持1小时。真空浓缩反应，然后对残余物进行硅胶色谱，用2.5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物白色固体(106mg)。
质谱M+H+486。
4-[4-[(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.54g)溶于DCM(60mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(928mg)和咪唑。将混合物在室温下搅拌0.5小时，而后过滤，真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用1％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物白色固体(1.61g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.12-0.13(6H，m)，0.94-0.95(9H，m)，1.21(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.37-4.39(1H，m)，4.60(2H，s)，5.48(2H，d)，6.50(1H，s)，6.57-6.59(2H，m)，8.02-8.04(2H，m) 质谱M+H+415。
[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
将N-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.20g)溶于4M盐酸/二噁烷(5mL)和二噁烷(5mL)中。搅拌反应18小时，然后加入DCM(10mL)，帮助溶解物质。在40℃进一步搅拌反应18小时，然后蒸干。将固体悬浮在DCM(20mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)和水(4mL)的混合物。分离有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到所需要的化合物(648mg)浅黄色固体。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.16(1H，d)，3.48(1H，d)，3.61-3.65(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95(1H，d)，4.13(1H，d)，4.41(2H，d)，4.45(1H，s)，5.32(1H，t)，5.47(2H，s)，6.57-6.59(3H，m)，8.02-8.04(2H，m) 质谱M+H+301。
N-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯
将[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(2.44g)、(4-Boc-氨基苯基)硼酸(4.76g)、2M碳酸钠溶液(10mL)和溶剂混合物(18％DMF，在7∶3∶2DME∶水∶乙醇中)(35mL)的混合物脱气。加入二氯双(三苯基膦)钯(300mg)，在80℃加热反应3小时。将反应冷却，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配，用盐水(100mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)。对粗品进行硅胶色谱，用2.5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物白色固体(4.00g)。
质谱M+H+401。
[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
将2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(3.15g)溶于无水THF(20mL)中，并在氮气氛围中冷却至0℃。向其中逐滴加入硼氢化锂溶液(2.0M，在THF中，6.09mL)。将溶液升至室温，搅拌1小时。用水(20mL)淬灭反应，然后蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用水(150mL)、而后盐水(50mL)洗涤。真空浓缩有机物，得到所需要的化合物白色固体(2.44g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(1H，m)，3.98(1H，d)，4.35(3H，d)，5.51(1H，t)，6.74(1H，s) 质谱M+H+244。
2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
将2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5.00g)溶于DCM(120mL)中。将(3S)-3-甲基吗啉(2.49g)溶于三乙胺(3.70mL)中，并用10分钟将DCM(10mL)逐滴加入到该溶液中。在室温下搅拌反应1小时，然后真空浓缩混合物，并溶于DCM(300mL)中。用水(150mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)。对粗品进行硅胶色谱，用2.5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物白色固体(3.15g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.24(3H，m)，3.25(1H，d)，3.41-3.48(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.71(1H，d)，3.87(3H，s)，3.91-3.95(1H，m)，4.25(1H，s)，4.45(1H，s)，7.29(1H，s) 质谱M+H+272。
实施例6 1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-(4-溴-苯基)-3-苯基脲(960mg)、乙酸钾(969mg)、二(戊酰)二硼(1.01g)溶于1，4二噁烷(50mL)中。将溶液脱气5分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(162mg)，将反应加热至80℃，保持3小时。进一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(162mg)，在80℃另外搅拌反应3小时。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(803mg)、乙醇(3.75mL)、2M碳酸钠溶液(6.9mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(162mg)，继续加热16小时。加入更多的乙醇(5mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(162mg)，另外搅拌反应5小时，而后冷却，用2M盐酸中和。将反应混合物通过三个SCX-2柱，每次装填样品，用甲醇洗涤，然后用7N氨/甲醇除去所需要的物质。真空浓缩溶液，对残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(398mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.47(2H，d)，4.50(1H，s)，5.39(1H，t)，6.68(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.25-8.27(2H，m)，8.68(1H，s)，8.87(1H，s) 质谱M+H+419。
试验(a)0.56μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制备。
实施例7 3-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1-丙-2-基-脲
在70℃，将4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(70mg，0.2mmol)和异氰酸异丙基酯(0.1mL，1mmol)在二噁烷(2mL)中加热4小时。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯研磨残余物。过滤悬浮液，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤白色固体，然后在60℃真空干燥过夜，得到标题化合物(38mg)。
LCMS谱MH+434，保留时间1.66分钟，方法碱式监控。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，6H)，3.2(s，3H)，3.7(m，8H)，3.76(m，1H)，4.48(s，2H)，6.05(d，1H)，6.8(s，1H)，7.48(d，2H)，8.2(d，2H)，8.54(s，1H) 用类似的方式，使用合适的异氰酸酯，由XXX制备下列化合物。



*用制备HPLC进一步纯化化合物 实施例7a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.21(s，3H)，3.71(s，8H)，4.49(s，2H)，6.83(s，1H)，7.09(d，2H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，8.26(d，2H)，8.6(s，1H)，8.88(s，1H) 实施例7b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(d，2H)，7.50(d，2H)，7.56(d，2H)，8.28(d，2H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H) 实施例7c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.59(d，2H)，7.65(m，4H)，8.3(d，2H)，9.40(s，1H)，9.13(s，1H) 实施例7d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，6H)，3.21(s，3H)，3.72(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.64(s，1H)，6.85(s，1H)，7.08(s，2H)，7.55(d，2H)，8.28(d，2H)，8.58(s，1H)，8.92(s，1H) 实施例7e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.05(m，1H)，7.22(m，2H)，7.59(d，2H)，8.24(d，1H)，8.3(d，2H)，8.38(s，1H)，9.60(s，1H) 实施例7f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.12(m，2H)，7.48(m，2H)，7.55(d，2H)，8.26(d，2H)，8.73(s，1H)，8.90(s，1H) 实施例7g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(s，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)，7.8(m，1H)，8.28(m，2H)，8.95(s，1H)，9.05(s，1H) 实施例7i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，7.34(d，2H)，7.50(d，2H)，7.56(d，2H)，8.28(d，2H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H) 实施例7j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，3H)，1.39(m，4H)，1.43(m，2H)，3.08(m，2H)，3.21(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.47(s，2H)，6.2(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.66(s，1H) 实施例7m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，3H)，3.12(q，2H)，3.21(s，3H)，3.7(bs，8H)，4.46(s，2H)，6.19(t，1H)，6.8(s，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.69(s，1H) 实施例7n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.87(m，3H)，1.45(m，2H)，3.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.45(s，2H)，6.14(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.69(s，1H) 实施例7o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H)，2.55(q，2H)，3.21(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.49(s，2H)，6.85(m，2H)，7.19(t，2H)，7.27(d，1H)，7.33(s，1H)，7.56(d，2H)，8.26(d，2H)，8.68(s，1H)，8.92(s，1H) 实施例7p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.70(bs，8H)，4.31(d，1H)，4.47(s，2H)，6.28(d，1h)，6.40(d，1H)，6.61(t，1H)，6.82(s，1H)，7.51(d，2H)，7.59(s，1H)，8.22(d，2H)，8.77(s，1H) 实施例7q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.98(t，2H)，3.21(s，3H)，3.38(m，2H)，3.70(bs，8H)，4.47(s，2H)，6.29(t，1H)，6.81(s，1H)，6.93(d，1H)，6.97(m，1H)，7.36(m，1H)，7.50(d，2H)，8.21(d，2H)，8.80(s，1H) 试验(a)实施例(7)0.17μM；实施例(7a)0.28μM；实施例(7b)0.42μM；实施例(7c)1.7μM；实施例(7d)2.6μM；实施例(7e)2.6μM；实施例(7f)0.029μM；实施例(7g)1.3μM；实施例(7h)0.24μM；实施例(7i)0.032μM；实施例(7j)1.9μM；实施例(7k)0.72μM；实施例(7l)7μM；实施例(7m)0.081μM；实施例(7n)0.2μM；实施例(7o)1.7μM；实施例(7p)3.8μM；实施例(7q)1.7μM；实施例(7r)0.19μM。
4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
将2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(1.00g，3.3mmol)、4-氨基苯基硼酸(904mg，6.60mmol)、硫茂-2-羧酸铜(I)(1.64g，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg，0.04当量，0.13mmol)加入到微波容器中，并加入1，4-二噁烷(20mL)。用N2将系统脱气，密封并在微波反应器中、在130℃加热1小时。一旦冷却，将反应物倒入水中，过滤收集得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物类白色固体(988mg)。
LCMS谱MH+349.41，保留时间1.43 方法酸式监控 NMR谱1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d) 2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶
将2-甲基硫基-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-醇(15g，63.97mmol)在氯氧化亚磷(100m1)中回流加热大约1小时。蒸发氯氧化亚磷，用氢氧化钠溶液中和残余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸镁将得到的混合物干燥，过滤，蒸干，得到粗品氯产物。然后将其溶于DCM中，加入吗啉(319mmol，28ml)，在室温下搅拌反应。一旦完成，收集得到的沉淀白色固体。浓缩滤液，得到更多固体，得到合并产率13.7g。
NMR谱1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm.。
LCMS谱MH+304.50，保留时间1.49分钟，方法碱式监控。
2-甲基硫基-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-醇
将6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，100mmol)悬浮在乙腈(400mL)中。向该搅拌悬浮液中加入甲亚磺酸钠盐(12.255g，120mmol)和DMF(100mL)。然后将反应加热到100℃，得到黑色的悬浮液，用LCMS监控。一旦完成，除去溶剂，并将所得产品加入到1∶1MeOH∶DCM(200ml)中，用乙酸(10ml)酸化。收集得到的沉淀，用水(200ml)和MeOH(100ml)洗涤，真空干燥过夜，得到标题化合物白色固体16.45g。
NMR谱1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，1H)ppm.。
LCMS谱MH+235.2，保留时间0.5分钟，方法5分钟前期碱式方法 6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇
将S-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(20g，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755mL，79.04mmol)和碳酸钠(13.925g，107.78mmol)溶于水(100mL)中，并在室温下搅拌过夜。用TLC监控反应，一旦完成，收集反应沉淀，用6N盐酸中和上清液，得到更多反应沉淀，同样将其收集。然后用水(x3)洗涤聚集的沉淀，获得类白色固体。在60℃将其真空干燥48小时，得到所需要的化合物浅黄色/白色固体43.2g。
NMR谱1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，4.35(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)ppm 质谱M+190 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺还可以由2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶制备，如下所述 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(5g，17.1mmol)溶于DMF∶DME∶水∶乙醇(16.5mL∶41mL∶18mL∶12mL)的混合物中。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5.62g，25.6mmol)、2M碳酸钠水溶液(25mL)和二氯双(三苯基膦)钯(600mg)，在氮气氛围下，并将混合物回流5小时。将混合物冷却，用水稀释，提取到DCM中。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗品溶于最小量的热DCM中，然后加入己烷，过滤沉淀，得到所需要的物质(1.6g)。
LCMS谱MH+349，保留时间1.48分钟，方法碱式监控。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.67-3.72(8H，m)，4.43(2H，s)，5.55-5.56(2H，m)，6.59(2H，d)，6.70(1H，s)，8.03(2H，d) 2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶
将2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)悬浮液进行磁性搅拌(在氮气氛围中)，并冷却至-5℃。加入三乙胺(6.78mL)，而后逐滴加入吗啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，保持反应温度低于-5℃。在室温下搅拌反应1小时，而后用水(300mL)洗涤有机混合物。干燥(MgSO4)有机相，过滤，蒸发至褐色固体，对其利用硅胶色谱，用50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质(6.81g)白色固体。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s) 质谱MH+292。
实施例8 3-环丙基-1-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
在50-70℃，将N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(94mg，0.2mmol)、环丙胺(0.069mL，1mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)的混合物在NMP(1-2mL)中加热2小时。然后直接使用制备HPLC(碱式监控方法)纯化混合物，得到所需要的物质。
LCMS谱MH+432，保留时间2.42分钟，方法碱式监控。
用类似的方式，使用NMP或DMF作为溶剂，由所需的氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。



实施例8g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，6H)，1.26(d，3H)，3.23(s，3H)，3.25(d，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.76(d，1H)，3.80(t，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(d，1H)，4.48(m，1H)，4.52(s，2H)，5.98(d，1H)，6.85(s，1H)，7.32(t，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.20(t，1H)，8.43(s，1H) 实施例8h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.26(d，3H)，3.09-3.14(m，2H)，3.22(s，3H)，3.24(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.79(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.18(s，1H)，4.51(s，3H)，6.08(t，1H)，6.85(s，1H)，7.32(t，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.23(t，1H)，8.55(s，1H) 实施例8i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，1.25(d，3H)，3.15(m，2H)，3.19(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.18(d，1H)，4.46(s，1H)，4.50(s，2H)，6.82(s，1H)，7.13(t，1H)，8.14(s，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.28(d，1H)，8.33(d，1H) 实施例8j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，2.26(s，3H)，2.68(d，3H)，3.20(s，3H)，3.22-3.26(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.78(d，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.19(d，1H)，4.49(s，3H)，6.56(q，1H)，6.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.02(s，1H)，8.06-8.09(m，2H) 试验(a)实施例(8)0.031μM；实施例(8a)0.47μM；实施例(8b)0.42μM；实施例(8c)2.2μM；实施例(8d)0.57μM；实施例(8e)0.28μM；实施例(8f)0.3μM；实施例(8g)0.96μM；实施例(8h)0.92μM；实施例(8i)1.4μM；实施例(8j)0.16μM。
N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在0-5℃，将氯甲酸苯酯(1.33mL，10.6mmol)加入到碳酸氢钠(1.34g，15.9mmol)和4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(3.7g，10.6mmol)的二噁烷(150mL)的混合物中。在室温搅拌反应3小时，蒸发，然后溶于DCM中。用水洗涤有机混合物，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到浅黄色泡沫，将其用己烷/醚研磨，然后过滤，得到所需要的物质白色固体(5.4g)。
LCMS谱MH+470，保留时间2.18，方法碱式监控。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.22(3H，s)，3.58(4H，s)，3.73(4H，s)，4.50(2H，s)，6.88(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.30(2H，d)，10.45(1H，s)。
用类似的方式，由合适的苯胺制备下列氨基甲酸苯酯。


先前描述了上面所需要的苯胺的制备。
实施例9 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(78mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(34mg)，接着立即加入高锰酸钠(40mg)。在室温下搅拌反应2小时。将反应物装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱所需要的物质。真空浓缩馏份，得到所需要的化合物浅黄色固体(77mg)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.31-1.38(6H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.48-3.58(2H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.48(3H，s)，6.79(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.31(1H，d)，7.46-7.49(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.25(2H，d)，8.73(1H，s)，8.92(1H，s) 质谱M+H+510.。
试验(a)0.59μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将异丙硫醇(0.075mL)溶于乙腈(5mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)中。在室温下搅拌反应15分钟，然后加入1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(228mg)的乙腈(5mL)溶液。搅拌反应30分钟，然后真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用2.5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物(78mg)胶质。
质谱M+H+478。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(388mg)溶于DCM(15mL)和三乙胺(0.194mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.108mL)，并在0℃搅拌反应90分钟。真空浓缩反应混合物，在DCM(20mL)和水(10mL)之间分配。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到所需要的化合物(273mg)固体。
先前描述了1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例10 3-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
将3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲(825mg)、乙酸钾(998mg)和二(戊酰)二硼(1.03g)溶于1，4二噁烷(45mL)中。将溶液脱气5分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(167mg)，将反应加热至85℃，保持3小时。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(828mg)、乙醇(3.75mL)、2M碳酸钠溶液(8.53mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(167mg)，继续加热16小时。冷却反应，蒸干，在乙酸乙酯(125mL)和水(100mL)之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(737mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.24(3H，m)，2.95(6H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.45-4.50(3H，m)，5.38(1H，t)，6.66(1H，s)，7.55-7.59(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.45(1H，s) 质谱M+H+372。
试验(a)19μM。
3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲的制备描述如下。
3-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-脲
将4-溴苯基异氰酸酯(1.00g)溶于THF(30mL)中。将二甲胺(2.0M，在THF中，2.78mL)加入到溶液中，在室温搅拌反应2小时。过滤反应，真空浓缩，对残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(830mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ2.90(6H，s)，7.37-7.40(2H，m)，7.45-7.47(2H，m)，8.37(1H，s) 质谱M+H+244。
实施例11 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
将N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(100mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(40mg)，接着立即加入高锰酸钠(47mg)。在室温下搅拌反应2小时。进一步加入3-氯过苯甲酸(4mg)和高锰酸钠(4mg)，额外搅拌反应1小时。将反应物装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(102mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.84(3H，s)，3.18-3.24(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.52(1H，s)，3.58(2H，q)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(1H，s)，4.53(2H，s)，6.80(1H，s)，6.99(1H，t)，7.31(2H，d)，7.46-7.49(2H，m)，7.57(2H，d)，8.16(1H，t)，8.27(2H，d)，8.70(1H，s)，8.92(1H，s) 质谱M+H+553。
试验(a)0.14μM。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制备描述如下。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
将N-乙酰半胱胺(0.086mL)溶于乙腈(5mL)中。然后将DBU(0.120mL)加入到该溶液中，在室温搅拌15分钟。将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(228mg)的乙腈(5mL)溶液加入到反应中，搅拌30分钟。真空浓缩反应，在硅胶上纯化粗品残余物，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的化合物白色固体(100mg)。
质谱M+H+521。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例12 1-[4-[4-(苯磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(62mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(26mg)，接着立即加入高锰酸钠(30mg)。在室温搅拌反应2小时，然后进一步加入3-氯过苯甲酸(4mg)和高锰酸钠(4mg)。额外搅拌反应1小时，然后将反应物装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质浅黄色固体(64mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.10(1H，d)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，m)，7.31(2H，d)，7.46(4H，t)，7.63(2H，t)，7.73-7.78(1H，m)，7.82(1H，d)，7.82-7.84(1H，m)，7.87(2H，d)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s)。
质谱M+H+544。
试验(a)0.23μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将硫苯酚(0.029mL)溶于乙腈(3mL)中。然后将DBU(0.043mL)加入到该溶液中，在室温搅拌15分钟。将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(80mg)加入到反应中，搅拌30分钟。真空浓缩反应，对残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(62mg)。质谱M+H+512。
实施例13 3-[4-[4-(氰基甲基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
将3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(162mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(79mg)，接着立即加入高锰酸钠(92mg)。在室温下搅拌反应2小时。进一步加入3-氯过苯甲酸(40mg)和高锰酸钠(45mg)，搅拌反应1小时，然后进一步加入3-氯过苯甲酸(40mg)和高锰酸钠(45mg)，搅拌反应1小时。将反应物装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(17mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.96(6H，s)，3.18(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.17(1H，s)，4.46(1H，d)，4.74(2H，s)，5.10(2H，d)，6.82(1H，s)，7.59-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.49(1H，s) 质谱M+H+459。
试验(a)2.1μM。
3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲的制备描述如下。
3-[4-[4-(氰基甲基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
将3-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(0.38mmol)溶于DMF(2mL)中。用溴乙腈(0.030mL)将其进行处理，而后用氢氧化钠(61mg)/水(1mL)处理，在室温搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物装填到SCX-2上，用甲醇洗涤，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质，其不用进一步色谱纯化就可以使用。
质谱M+H+427。
3-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
将3-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(140mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.079mL)中，将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.044mL)，并在室温搅拌反应15分钟。减压除去溶剂，用乙醇(5mL)补充，然后加入硫脲(32mg)。然后将反应加热到70℃，保持30分钟，冷却，真空浓缩，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
质谱M+H+430。
实施例14 1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(163mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(79mg)，接着立即加入高锰酸钠(92mg)。在室温搅拌反应2小时，然后进一步加入3-氯过苯甲酸(20mg)和高锰酸钠(25mg)。搅拌反应1小时，然后装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(90mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.35-1.37(6H，m)，2.95(6H，s)，3.21-3.26(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，m)4.45-4.47(2H，m)，6.78(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.48(1H，s) 质谱M+H+462。
试验(a)0.42μM。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基硫烷基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(140mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.079mL)中，将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.044mL)，并在室温搅拌反应15分钟，而后真空浓缩，得到甲磺酸酯，其不用进一步纯化就可以使用。将异丙硫醇(0.062mL)溶于乙腈(5mL)中。然后将DBU(0.099mL)加入到该溶液中，在室温搅拌5分钟。将上面得到的粗品甲磺酸酯悬浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇溶液中。将反应在室温搅拌1小时，然后进一步加入DBU(0.099mL)，在室温搅拌反应30分钟。真空浓缩反应混合物，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
质谱M+H+430。
实施例15 3-[4-[4-(苯磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲
将1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(89mg)，接着立即加入高锰酸钠(96mg)。在室温搅拌反应16小时，然后进一步加入3-氯过苯甲酸(20mg)和高锰酸钠(25mg)。搅拌反应1小时，然后装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(90mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.95(6H，s)，3.13-3.20(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.07(1H，t)，4.36(1H，s)，4.70(2H，s)，6.62(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，7.62(2H，t)，7.72-7.75(1H，m)，7.79-7.84(4H，m)，8.43(1H，s) 质谱M+H+496。
试验(a)1μM。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯基硫基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将硫苯酚(0.062mL)溶于乙腈(5mL)中。然后将DBU(0.141mL)加入到该溶液中，在室温搅拌5分钟。将1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)悬浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇中。在室温搅拌反应1小时，然后真空浓缩，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
质谱M+H+464。
1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1，1-二甲基-脲(384mg)溶于DCM(12mL)和三乙胺(0.216mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.121mL)，并在室温搅拌反应15分钟，而后真空浓缩，得到所需要的物质。
质谱M+H+450。
实施例16 N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
将N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(116mg)，接着立即加入高锰酸钠(134mg)。在室温搅拌反应1小时，然后装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(84mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.83(3H，s)，2.96(6H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.47-3.50(1H，m)，3.52(2H，d)，3.57(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.51(3H，m)，6.78(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.49(1H，s) 质谱M+H+505。
试验(a)4μM。
N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制备描述如下。
N-[2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
将N-乙酰半胱胺(0.064mL)溶于乙腈(5mL)中。然后将DBU(0.141mL)加入到该溶液中，在室温搅拌5分钟。将1，1-二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)悬浮在乙腈(5mL)中，并加入到硫醇中。在室温搅拌反应1小时，然后真空浓缩，得到所需要的物质。
质谱M+H+473。
实施例17 2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙酰胺
将2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺(158mg)溶于1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入3-氯过苯甲酸(75％)(123mg)，接着立即加入高锰酸钠(143mg)。在室温搅拌反应1小时，然后装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。分离所需要的物质白色固体(55mg)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.96(6H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.27(2H，s)，4.47(1H，s)，4.67(2H，s)，6.77(1H，s)，7.53(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，7.79(1H，s)，8.17-8.21(2H，m)，8.49(1H，s) 质谱M+H+477。
试验(a)1.1μM。
2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺的制备描述如下。
2-[[2-[4-(二甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺
将二甲基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(154mg)溶于乙醇(5mL)中，并加入硫脲(29mg)。然后将反应加热到70℃，保持30分钟，而后真空浓缩。将残余物溶于DMF(2mL)中，用2-溴乙酰胺(52mg)处理，而后用氢氧化钠(55mg)/水(1mL)处理，在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，然后装填到SCX-2柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。所需要的物质不用进一步纯化就可以使用。
质谱M+H+445。
实施例18 1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
将1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲(2.50g)、乙酸钾(3.21g)和二(戊酰)二硼(3.33g)溶于1，4二噁烷(120mL)中。将溶液脱气5分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(535mg)，将反应加热至90℃，保持3小时。进一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(250mg)，继续加热1小时。进一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(250mg)，继续加热1小时。加入[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(2.66mg)、乙醇(9.5mL)、2M碳酸钠溶液(27.3mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(535mg)，继续加热16小时。冷却反应，蒸干，然后在乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质褐色固体(1.25g)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，2.66(3H，d)，3.18-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.45(2H，d)，4.49(1H，d)，5.38(1H，t)，6.05(1H，q)，6.66(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.18-8.21(2H，m)，8.69(1H，s) 质谱M+H+358。
试验(a)0.12μM。
1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲的制备描述如下。
1-(4-溴苯基)-3-甲基-脲
将4-溴苯基异氰酸酯(2.50g)溶于THF(75mL)中。将甲胺(2.0M，在THF中，75mL)加入到溶液中，在室温搅拌反应1小时。过滤反应，真空干燥。对粗品进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(2.65g)。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(3H，d)，6.03(1H，d)，7.37(4H，s)，8.61(1H，s) 质谱M+H+229。
实施例19 1-[4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
将1-[4-[4-(环己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲(0.35mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。将3-氯过苯甲酸(75％)(121mg)加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(140mg)，在室温搅拌反应1小时。进一步加入3-氯过苯甲酸(75％)(121mg)和高锰酸钠(140mg)，在室温搅拌反应1小时。进一步加入3-氯过苯甲酸(75％)(121mg)和高锰酸钠(140mg)，在室温另外搅拌反应1小时，然后装填到SCX-3柱上。用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇除去所需要的物质。用制备HPLC(碱式)纯化粗品，得到所需要的物质(74mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.32(7H，m)，1.42(1H，d)，1.48(1H，d)，1.68(1H，d)，1.89(2H，d)，2.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.66(3H，d)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.43(3H，s)，6.08(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.19-8.21(2H，m) 质谱M+H+488。
用类似的方式，由合适的硫化物制备下列化合物。


实施例19a1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.66(3H，q)，3.11-3.19(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.08(1H，d)，4.35(1H，s)，4.69(2H，s)，6.04(1H，q)，6.59(1H，s)，7.36-7.38(2H，m)，7.61(2H，t)，7.71-7.75(1H，m)，7.79-7.81(3H，m)，7.82(1H，s)，8.69(1H，s) 实施例19b1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.66(3H，d)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.04(1H，q)，6.64(1H，s)，7.37-7.41(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.77-7.80(2H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.71(1H，s) 实施例19c1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.13(3H，s)，2.60-2.61(3H，m)，2.67(3H，q)，2.68(1H，s)，3.44-3.49(1H，m)，4.08(1H，d)，4.35(1H，s)，4.60(2H，s)，6.05(1H，q)，6.54(1H，s)，7.37-7.39(2H，m)，7.70(2H，d)，7.77(2H，d)，7.82(2H，d)，8.68(1H，s)，10.37(1H，s) 实施例19d1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35-1.37(7H，m)，2.66-2.69(3H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.46(3H，s)，6.08(1H，q)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.17-8.19(2H，m)，8.73(1H，s) 实施例19e1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.66(2H，s)，2.68(2H，q)，3.21-3.26(1H，m)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.89-3.94(2H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.07(1H，d)，6.76(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.74(1H，s) 实施例19f1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(3H，m)，2.66(3H，t)，3.15-3.21(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，t)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.39(1H，s)，4.87(2H，s)，6.05(1H，q)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，m)，7.64-7.66(2H，m)，7.81-7.82(2H，m)，8.70(1H，d)，8.90(1H，d)，8.91(1H，s) 试验(a)实施例(19)0.25μM；实施例(19a)0.0047μM；实施例(19b)0.033μM；实施例(19c)0.022μM；实施例(19d)0.066μM；实施例(19e)0.011μM；实施例(19f)0.027μM。
1-[4-[4-(环己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲的制备描述如下。
1-[4-[4-(环己基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
将环己硫醇(0.61mmol)溶于乙腈(4mL)中。然后加入DBU(0.050mL)，在室温搅拌溶液5分钟。将3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(151mg)溶于乙腈(2mL)中，加入DBU(0.054mL)，在室温搅拌反应2小时。真空浓缩反应混合物，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
用类似方式，由3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲和合适的硫醇制备下列硫化物。

3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲(1.24g)部分地溶于DCM(30mL)和三乙胺(0.724mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.405mL)，并在室温搅拌反应15分钟，而后真空浓缩，得到所需要的物质。
质谱M+H+436。
实施例20 3-[4-[4-(苯磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1-甲基-脲
将(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.45mmol)溶于DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.188mL，1.35mmol)，而后加入甲胺(2M，在THF中，1.1mL)，并在50℃加热溶液1小时。将反应冷却至室温，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化得到的油，用0-5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(120mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.66(d，3H)，3.63(m，4H)，3.70(m，4H)，4.69(s，2H)，6.05(m，1H)，6.65(s，1H)，7.38(d，2H)，7.63(t，2H)，7.74(d，1H)，7.80(m，3H)，8.69(s，1H) LCMS谱MH+468，保留时间1.76分钟，方法5分钟碱式 用类似于制备N′-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)脲的方式，通过合适的胺与合适的氨基甲酸酯反应，并进行硅胶色谱或制备HPLC纯化，制备示于表中的化合物。



实施例20a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，3.05(m，2H)，3.56(s，4H)，3.63(m，4H)，4.62(s，2H)，6.07(t，1H)，6.59(s，1H)，7.30(d，2H)，7.55(t，2H)，7.71(m，5H)，8.54(s，1H) 实施例20b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，2.55(m，1H)，3.64(m，4H)，3.71(m，4H)，4.69(s，2H)，6.41(d，1H)，6.66(s，1H)，7.38(d，2H)，7.63(t，2H)，7.75(m，1H)，7.81(m，4H)，8.49(s，1H) 实施例20c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，2.38(t，2H)，3.20(m，2H)，3.63(s，4H)，3.70(s，4H)，4.69(s，2H)，6.17(s，1H)，6.65(s，1H)，7.37(d，2H)，7.62(t，2H)，7.75(t，1H)，7.81(t，4H)，8.87(s，1H) 实施例20d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.86(m，2H)，2.32(s，3H)，2.84(m，2H)，3.54(m，2H)，3.63(s，4H)，3.70(m，4H)，4.69(s，2H)，6.46(d，1H)，6.65(s，1H)，7.35(d，2H)，7.63(t，2H)，7.74(t，2H)，7.81(m，3H)，8.76(s，1H) 实施例20e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.27(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.63(s，4H)，3.71(m，4H)，4.69(s，2H)，6.25(t，1H)，6.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.62(t，1H)，7.75(m，2H)，7.81(m，4H)，8.73(s，1H) 实施例20f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.25(d，3H)，3.12(m，3H)，3.47(t，1H)，3.62(d，1H)，3.76(d，1H)，3.96(d，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.14(t，1H)，6.60(s，1H)，7.38(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.81(m，4H)，8.62(s，1H) 实施例20g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.20(d，3H)，2.55(m，1H)，3.16(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.97(m，1H)，4.09(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.42(d，1H)，6.60(s，1H)，7.39(d，2H)，7.63(t，2H)，7.75(t，1H)，7.82(m，4H)，8.49(s，1H) 实施例20h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，2.23(s，6H)，2.40(t，2H)，3.21(m，3H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.96(m，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.21(t，1H)，6.60(s，1H)，7.40(d，2H)，7.62(t，2H)，7.75(t，1H)，7.82(m，3H)，7.96(s，1H)，8.90(s，1H) 实施例20i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，1.40(m，2H)，1.79(m，2H)，2.02(t，2H)，2.16(s，3H)，2.64(m，2H)，3.16(m，1H)，3.47(m，2H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.96(m，1H)，4.08(d，1H)，4.35(s，1H)，4.69(s，2H)，6.16(d，1H)，6.60(s，1H)，7.35(d，2H)，7.65(t，2H)，7.74(t，1H)，7.81(m，4H)，8.52(s，1H) 实施例20j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.15(t，1H)，3.29(m，5H)，3.40(t，2H)，3.47(t，1H)，3.62(d，1H)，3.75(d，1H)，3.96(d，1H)，4.08(d，1H)，4.36(s，1H)，4.70(s，2H)，6.25(t，1H)，6.60(s，1H)，7.37(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，4H)，8.73(s，1H) 实施例20k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，2.66(s，3H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.47(s，2H)，6.09(s，1H)，6.83(s，1H)，7.51(d，2H)，8.18(d，2H)，8.76(s，1H) 实施例20l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.35(d，6H)，3.12(m，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.47(s，2H)，6.18(s，1H)，6.83(s，1H)，7.51(d，2H)，8.18(d，2H)，8.68(s，1H) 实施例20m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.38(d，6H)，2.56(m，1H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.45(s，1H)，6.82(s，1H)，7.51(d，2H)，8.19(d，2H)，8.55(s，1H) 实施例20n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，2.85(d，6H)，3.20(m，2H)，3.46(m，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.56(t，1H)，6.83(s，1H)，7.55(d，2H)，8.21(d，2H)，9.10(s，1H) 实施例20o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，1.57(m，2H)，1.97(d，2H)，2.59(s，1H)，2.78(s，2H)，3.16(d，2H)，3.29(s，3H)，3.50(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.44(d，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.65(s，1H) 实施例20p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.38(d，6H)，3.28(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.51(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.28(t，1H)，6.81(s，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)，8.77(s，1H) 实施例20q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.24(d，3H)，1.36(m，6H)，3.13(m，2H)，3.23(m，1H)，3.51(m，2H)，3.65(m，1H)，3.72(d，1H)，3.99(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，3H)，6.17(t，1H)，6.77(s，1H)，7.50(d，2H)，8.18(d，2H)，8.65(s，1H) 实施例20r1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.25(d，3H)，1.37(d，6H)，2.57(m，2H)，3.23(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.44(d，1H)，6.77(s，1H)，7.51(d，2H)，8.19(d，2H)，8.53(s，1H) 实施例20s1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.36(m，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.21(m，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.99(m，1H)，4.06(q，2H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.17(t，1H)，6.77(s，1H)，7.49(d，2H)，8.18(d，2H)，8.89(s，1H) 实施例20t1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.36(m，6H)，1.42(m，2H)，1.80(m，2H)，2.03(t，2H)，2.17(s，3H)，2.65(d，2H)，3.18(d，1H)，3.23(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.98(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.19(d，1H)，6.77(s，1H)，7.48(d，2H)，8.18(d，2H)，8.56(s，1H) 实施例20u1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，4H)，1.36(m，6H)，3.18(d，3H)，3.24(m，2H)，3.40(t，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(d，1H)，4.46(s，2H)，6.28(t，1H)，6.77(s，1H)，7.49(d，2H)，8.19(d，2H)，8.77(s，1H) 试验(a)实施例(20)0.043μM；实施例(20a)0.15μM；实施例(20b)0.17μM；实施例(20c)1μM；实施例(20d)1.6μM；实施例(20e)2.1μM；实施例(20f)0.035μM；实施例(20g)0.039μM；实施例(20h)0.44μM；实施例(20i)0.7μM；实施例(20j)0.75μM；实施例(20k)0.036μM；实施例(20l)0.074μM；实施例(20m)0.081μM；实施例(20n)0.86μM；实施例(20o)1.3μM；实施例(20p)0.91μM；实施例(20q)0.039μM；实施例(20r)0.094μM；实施例(20s)0.62μM；实施例(20t)0.6μM；实施例(20u)0.27μM。
下列氨基甲酸酯的制备描述如下(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯，(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯。
(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺(1g，2.44mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氢钠(307mg，3.65mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.307mL，2.44mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在10mL DCM和10mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(790mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，4H)，3.70(m，4H)，4.71(s，2H)，6.70(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(m，1H)，7.85(m，4H)，10.38(s，1H) LCMS谱MH+531，保留时间2.61分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺
将4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}吗啉(3.3g，9.33mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]胺(3.07g，13.99mmol)、2M碳酸钠溶液(12mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(328mg，0.47mmol)，在氮气氛围下、在90℃将反应回流2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。将粗品油溶于DCM中，过滤，除去不溶性物质。从滤液中沉淀出米色固体，再次过滤滤液。分析固体，发现所需要的物质(2.2g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.60(m，4H)，3.69(m，4H)，4.64(s，2H)，5.50(s，2H)，6.48(d，2H)，6.54(s，1H)，7.63(m，4H)，7.74(t，1H)，7.82(m，2H) LCMS谱MH+411，保留时间1.70分钟，方法5分钟碱式 4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}吗啉
将2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶(6g，19.8mmol)溶于DCM(50mL)中，并在-5℃搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(3.06mL，21.8mmol)，得到澄清的褐色溶液。将吗啉(1.65mL，19.8mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(4g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.53(s，4H)，3.65(t，4H)，4.61(s，2H)，6.71(s，1H)，7.64(t，2H)，7.77(m，3H) LCMS谱MH+354，保留时间1.50分钟，方法5分钟碱式 2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶
将6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(13.3g，49mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，并将混合物回流加热16小时。然后将反应冷却至室温，真空除去过量三氯氧磷。将残余物与甲苯(2×100mL)共沸，并溶于DCM中。然后将该混合物慢慢地倾倒在冰(1L)上，搅拌20分钟，然后用DCM(3×500mL)提取，合并提取物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到所需要的物质褐色固体(12g)。该物质不用进一步纯化就可以使用。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.65(t，2H)，7.72(s，1H)，7.79(m，3H) LCMS谱M-H 301，保留时间2.08分钟，方法5分钟碱式 6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)溶于DMF(200mL)中，加入苯亚磺酸钠(9.8g，60mmol)。将反应加热至125℃，保持2小时，然后冷却，过滤悬浮液，真空浓缩，得到黄色固体。用水(100mL)洗涤粗品，过滤，然后用乙腈研磨，得到所需要的物质膏状固体(13.2g)。该物质不用进一步纯化就可以使用。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ4.46(s，2H)，7.69(t，2H)，7.81(m，1H)，7.87(m，3H)，10.85(s，1H)，11.11(s，1H) 6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商购的物质。
(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺(2g，4.71mmol)溶于二噁烷(20mL)中。加入碳酸氢钠(594mg，7.07mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.593mL，4.71mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在20mL DCM和20mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(1.1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.17(m，1H)，3.48(m，1H)，3.63(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(m，1H)，4.11(d，1H)，4.37(s，1H)，4.72(s，2H)，6.65(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，2H)，7.90(d，2H)，10.38(s，1H) LCMS谱MH+545，保留时间2.7分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)胺
将(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g，5.91mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质米色固体(2.5g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，3.24(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.14(s，1H)，4.37(s，1H)，4.75(s，2H)，6.56(s，1H)，6.67(d，3H)，7.65(m，2H)，7.78(m，3H)，7.84(m，3H) LCMS谱MH+425，保留时间2.03分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(3S)-4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(3.2g，8.70mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(4.16g，13.05mmol)、2M碳酸钠溶液(8mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(306mg，0.43mmol)，在氮气氛围下、在90℃将反应回流2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对粗品固体进行硅胶色谱，用0-30％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质米色固体(3.1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H)，1.49(s，9H)，3.16(m，1H)，3.47(m，1H)，3.62(m，1H)，3.75(d，1H)，3.97(m，1H)，4.10(d，1H)，4.35(s，1H)，4.70(s，2H)，6.62(s，1H)，7.44(d，2H)，7.63(d，2H)，7.74(m，1H)，7.82(m，4H)，9.49(s，1H) LCMS谱MH+525，保留时间2.80分钟，方法5分钟碱式 (3S)-4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉
将2，4-二氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶(2.8g，9.24mmol)溶于DCM(20mL)中，在-5℃搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(1.42mL，10.17mmol)，得到澄清的褐色溶液。将(3S)-3-甲基吗啉(935mg，9.24mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(2.6g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，3H)，3.15(m，1H)，3.42(m，1H)，3.56(m，1H)，3.72(d，1H)，3.92(m，2H)，4.15(s，1H)，4.62(s，2H)，6.66(s，1H)，7.74(t，1H)，7.76(t，1H)，7.78(d，1H)，7.80(m，2H) LCMS谱MH+368，保留时间1.95分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.98mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氢钠(503mg，5.98mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.502mL，3.98mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在10mL DCM和10mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(1.5g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，3.45(m，1H)，3.65(s，8H)，4.40(s，2H)，6.78(s，1H)，7.20(m，3H)，7.38(t，2H)，7.56(d，2H)，8.22(d，2H)，10.37(s，1H) LCMS谱MH+497，保留时间2.54分，方法5分钟碱式 (4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺
将(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.7g，5.67mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质膏状固体(2.1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35(d，6H)，3.50(m，1H)，3.67(m，4H)，3.72(m，4H)，4.41(s，2H)，5.57(s，2H)，6.60(d，2H)，6.70(s，1H)，8.03(d，2H) LCMS谱MH+377，保留时间1.61分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-{2-氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}吗啉(1.5g，4.69mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(36mL)的混合物中)中。然后加入{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(1.67g，7.04mmol)、2M碳酸钠溶液(12mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(165mg，0.23mmol)，在氮气氛围下、在90℃回流反应2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。将粗品油溶于DCM中，过滤，除去不溶性物质。从滤液中沉淀出褐色固体，再次过滤滤液。分析固体，发现所需要的物质(1.9g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，6H)，1.50(s，9H)，3.52(m，1H)，3.72(s，8H)，4.46(s，2H)，6.83(s，1H)，7.57(d，2H)，8.22(d，2H)，9.56(s，1H) LCMS谱MH+477，保留时间2.50分钟，方法5分钟碱式 4-{2-氯-6-[(苯磺酰)甲基]嘧啶-4-基}吗啉
将2，4-二氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶(2.65g，9.85mmol)溶于DCM(50mL)中，在-5℃搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(1.5mL，10.84mmol)，得到澄清的褐色溶液。将吗啉(0.86mL，9.85mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质(2.5g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，3.42(m，1H)，3.62(s，4H)，3.68(m，4H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H) LCMS谱MH+320，保留时间1.51分钟，方法5分钟碱式 2，4-二氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶
将2，4-二氯-6-[(异丙硫基)甲基]嘧啶(6.2g，26.16mmol)溶于DCM(100mL)中，用10分钟分批地加入3，5-二氯过氧苯甲酸(13.5g，78.4mmol)。在室温下搅拌反应4小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到膏状固体。通过正相色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质膏状固体(5.3g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，6H)，3.43(m，1H)，4.77(s，2H)，7.87(s，1H) LCMS谱M-H 267，保留时间1.64分钟，方法5分钟碱式 2，4-二氯-6-[(异丙硫基)甲基]嘧啶
将6-[(异丙硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8g，40mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，并将混合物回流加热16小时。然后将反应冷却至室温，真空除去过量三氯氧磷。将残余物与甲苯(2×100mL)共沸，并溶于DCM中。然后将该混合物慢慢地倾倒在冰(1L)上，搅拌20分钟，然后用DCM(3×500mL)提取，合并提取物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到所需要的物质棕色油(6.5g)。该物质不用进一步纯化就可以使用。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.96(m，1H)，3.85(s，2H)，7.82(s，1H) LCMS谱保留时间2.51分钟，方法5分钟碱式 6-[(异丙硫基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8g，50mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(13mL，87.19mmol)，在室温下搅拌反应15分钟。然后加入异丙硫醇(8.1mL，87.19mmol)，在室温下进一步搅拌反应2小时。真空除去溶剂，将得到的棕色油溶于DCM中，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对得到的油进行硅胶色谱，用0-10％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(8g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，2.90(m，1H)，3.42(s，2H)，5.49(s，1H)，10.82(s，1H)，10.94(s，1H) LCMS谱M-H 199，保留时间0.63分钟，方法5分钟碱式 6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮是可商购的物质。
(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.84mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氢钠(485mg，5.76mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.484mL，3.84mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在10mL DCM和10mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(1.8g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，3H)，1.30(m，6H)，3.17(m，2H)，3.44(m，2H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.92(m，1H)，4.12(d，1H)，4.41(s，2H)，6.74(s，1H)，7.20(m，3H)，7.38(t，2H)，7.56(d，2H)，8.22(d，2H)，10.37(s，1H) LCMS谱MH+511，保留时间2.67分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺
将(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(3.2g，6.52mmol)溶于DCM(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质膏状固体(2.4g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.35(m，6H)，3.19(m，1H)，3.49(m，2H)，3.64(m，1H)，3.77(d，1H)，3.97(m，1H)，4.14(d，1H)，4.41(s，2H)，4.45(m，1H)，5.56(s，2H)，6.60(d，2H)，6.66(s，1H)，8.02(d，2H) LCMS谱MH+391，保留时间1.84分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(3S)-4-{2-氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(2.0g，5.99mmol)溶于18％DMF溶液(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇的混合物(16mL)中)中。然后加入{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(2.13g，8.99mmol)、2M碳酸钠溶液(8mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(211mg，0.30mmol)，在氮气氛围下、在90℃回流反应2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质褐色固体(3.2g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，6H)，1.50(s，9H)，3.24(m，4H)，3.51(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.99(m，1H)，4.18(d，1H)，4.47(s，2H)，6.79(s，1H)，7.57(d，2H)，8.21(d，2H)，9.55(s，1H) LCMS谱MH+491，保留时间2.67分钟，方法5分钟碱式 (3S)-4-{2-氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉
将2，4-二氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶(2.65g，9.85mmol)溶于DCM(50mL)中，在-5℃搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(1.5mL，10.84mmol)，得到澄清的褐色溶液。将3S-3-甲基吗啉(997mg，9.85mmol)溶于DCM中，并逐滴加入，保持反应低于-5℃。然后除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(2g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.31(d，6H)，3.22(m，1H)，3.43(m，2H)，3.60(m，1H)，3.74(d，1H)，3.98(m，1H)，4.30(s，1H)，4.43(s，2H)，6.91(s，1H) LCMS谱MH+332，保留时间1.70分钟，方法5分钟碱式 实施例21 3-甲基-1-[4-[4-(2-甲基磺酰基丙-2-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
将(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(116mg，0.22mmol)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.098mL，0.7mmol)，而后加入甲胺(2M，在THF中，0.6mL，1.17mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。浓缩反应，通过制备HPLC纯化，得到所需要的物质白色固体(54mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，2.66(d，3H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.06(m，1H)，6.79(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.74(s，1H) LCMS谱MH+434，保留时间1.64分钟，方法5分钟碱式 用类似的方式，由(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯或(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。



实施例21a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.13(m，2H)，3.73(s，8H)，6.15(t，1H)，6.79(s，1H)，7.50(d，2H)，8.24(d，2H)，8.66(s，1H) 实施例21b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.77(s，6H)，2.57(m，1H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.43(d，1H)，6.79(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.54(s，1H) 实施例21c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，2H)，3.73(s，8H)，6.15(t，1H)，6.79(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.90(s，1H) 实施例21d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.77(s，6H)，2.03(m，2H)，2.17(s，3H)，2.45(m，2H)，2.67(m，2H)，3.04(s，3H)，3.47(m，1H)，3.73(s，8H)，6.18(d，1H)，6.79(s，1H)，7.48(d，2H)，8.24(d，2H)，8.57(s，1H) 实施例21e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.27(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40(t，2H)，3.73(s，8H)，6.26(t，1H)，6.79(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.79(s，1H) 实施例21f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.70(s，6H)，2.59(d，3H)，2.96(s，3H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.91(m，1H)，4.16(d，1H)，4.53(s，1H)，5.99(m，1H)，6.66(s，1H)，7.44(d，2H)，8.16(d，2H)，8.67(s，1H) 实施例21g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.16(d，3H)，1.70(d，6H)，2.96(s，3H)，3.06(m，2H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70(d，1H)，3.91(m，1H)，4.16(d，1H)，4.52(s，1H)，6.09(t，1H)，6.67(s，1H)，7.43(d，2H)，8.16(d，2H)，8.59(s，1H) 实施例21h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(m，2H)，0.65(m，2H)，1.23(d，3H)，1.78(d，6H)，2.56(m，1H)，3.03(s，3H)，3.23(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.60(s，1H)，6.43(d，1H)，6.74(s，1H)，7.51(d，2H)，8.24(d，2H)，8.54(s，1H) 实施例21i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.77(d，6H)，2.18(s，6H)，2.34(t，2H)，3.03(s，3H)，3.19(m，3H)，3.49(m，1H)，3.65(m，1H)，3.77(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.59(s，1H)，6.16(t，1H)，6.73(s，1H)，7.49(d，2H)，8.23(d，2H)，8.90(s，1H) 实施例21j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，1.41(m，2H)，1.78(d，6H)，1.81(m，2H)，2.02(t，2H)，2.16(s，3H)，2.64(m，2H)，3.03(s，3H)，3.22(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.98(m，1H)，4.23(d，1H)，4.61(s，1H)，6.18(d，1H)，6.74(s，1H)，7.48(d，2H)，8.23(d，2H)，8.57(s，1H) 实施例21k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(d，3H)，1.77(d，6H)，3.03(s，3H)，3.21(m，2H)，3.27(m，1H)，3.40(t，2H)，3.48(m，2H)，3.65(m，1H)，3.72(d，1H)，3.97(m，1H)，4.23(d，1H)，4.60(s，1H)，6.26(t，1H)，6.74(s，1H)，6.86(s，1H)，7.49(d，2H)，8.24(d，2H)，8.78(s，1H) 试验(a)实施例(21)0.05μM；实施例(21a)0.73μM；实施例(21b)0.36μM；实施例(21c)0.48μM；实施例(21d)0.27μM；实施例(21e)1μM；实施例(21f)0.017μM；实施例(21g)0.02μM；实施例(21h)0.028μM；实施例(21i)0.076μM；实施例(21j)0.51μM；实施例(21k)0.31μM。
(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯和(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺(1.5g，3.98mmol)溶于二噁烷(15mL)中。加入碳酸氢钠(503mg，5.98mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.502mL，3.98mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在20mL DCM和20mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(700mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，3H)，3.17(m，1H)，3.48(m，1H)，3.63(m，1H)，3.76(d，1H)，3.97(m，1H)，4.11(d，1H)，4.37(s，1H)，4.72(s，2H)，6.65(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(t，2H)，7.51(d，2H)，7.62(t，2H)，7.74(t，1H)，7.82(d，2H)，7.90(d，2H)，10.38(s，1H) LCMS谱MH+545，保留时间2.7分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)胺
将(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.6g，5.46mmol)溶于DCM(20mL)中，并加入三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质膏状固体(2.1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.75(s，6H)，3.03(s，3H)，3.71(s，8H)，5.56(s，2H)，6.61(d，2H)，6.69(s，1H)，8.07(d，2H) LCMS谱MH+377，保留时间1.84分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(1.75g，5.47mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(18mL)的混合物中)溶液中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.62g，8.2mmol)、2M碳酸钠溶液(8mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(192mg，0.27mmol)，在氮气氛围下、在90℃将反应回流2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-30％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(2.6g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，1.77(s，6H)，3.04(s，3H)，3.73(s，8H)，6.80(s，1H)，7.57(d，2H)，8.26(d，2H)，9.54(s，1H) LCMS谱MH+477，保留时间2.66分钟，方法5分钟碱式 4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}吗啉
将4-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}吗啉(2.9g，9.94mmol)溶于DMF(20mL)中，并将反应冷却至-5℃。将叔丁醇钠(956mg，9.94mmol)加入到反应中，而后加入碘甲烷(0.6mL，9.94mmol)，保持温度在-5℃。然后加入第二个等量的叔丁醇钠(956mg，9.94mmol)和碘甲烷(0.6mL，9.94mmol)，在-5℃搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌4小时。加入DCM(20mL)，用2M HCl水溶液(20mL)洗涤反应。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对粗品进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(1.7g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，2.99(s，3H)，3.67(s，8H)，6.91(s，1H) LCMS谱MH+320，保留时间1.67分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯
将(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺(3.6g，8.77mmol)溶于二噁烷(20mL)中。加入碳酸氢钠(1.1g，13.15mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(1.1mL，8.77mmol)，在室温下搅拌反应2小时。真空除去溶剂，并将得到的油在20mL DCM和20mL水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对获得的膏状固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(2g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，3H)，1.78(d，6H)，3.04(s，3H)，3.24(m，1H)，3.51(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(d，1H)，3.96(m，1H)，4.25(d，1H)，4.61(s，1H)，6.77(s，1H)，7.27(m，3H)，7.45(m，2H)，7.64(d，2H)，8.34(d，2H)，10.43(s，1H) LCMS谱MH+511，保留时间2.7分钟，方法5分钟碱式 (4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺
将(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(2.2g，6.59mmol)溶于18％DMF(在7∶3∶2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(18mL)的混合物中)溶液中。然后加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]胺(2.17g，9.89mmol)、2M碳酸钠溶液(8mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(232mg，0.33mmol)，在氮气氛围下、在90℃将反应回流2小时。冷却反应至室温，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。对粗品固体进行硅胶色谱，用0-10％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质棕色油(3.6g)。
LCMS谱MH+389，保留时间1.00分钟，方法5分钟碱式 (3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉
将(3S)-4-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(2.1g，6.87mmol)溶于DMF(20mL)中，并将反应冷却至-5℃。将叔丁醇钠(650mg，6.87mmol)加入到反应中，而后加入碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)，保持温度在-5℃。然后加入第二个等量的叔丁醇钠(650mg，6.87mmol)和碘甲烷(0.4mL，6.87mmol)，在-5℃搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌4小时。加入DCM(20mL)，用2M盐酸水溶液(20mL)洗涤反应。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。对粗品固体进行硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质(2.2g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H)，1.68(s，6H)，2.74(s，3H)，3.21(m，1H)，3.45(m，1H)，3.59(m，1H)，3.73(d，1H)，3.94(m，1H)，4.07(d，1H)，4.45(s，1H)，6.86(s，1H) LCMS谱MH+334，保留时间1.85分钟，方法5分钟碱式 实施例22 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
将N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(170mg，0.35mmol)溶于DMF(1.5mL)中。加入三乙胺(0.147mL，1.06mmol)。加入1，2-噁唑-3-胺(198mg，2.35mmol)，在60℃搅拌反应2小时。蒸干反应，通过反相色谱纯化，得到所需要的物质白色固体(81mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，m)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.01(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.50(3H，s)，6.81(1H，s)，6.87(1H，d)，7.58(2H，d)，8.29(2H，d)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.62(1H，s) LCMS谱MH+473，保留时间1.63分钟，方法酸式监控。
用类似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例22a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.22(3H，s)，3.24-3.26(1H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，d)，4.51(3H，s)，6.82(1H，s)，7.16(1H，t)，7.71-7.73(2H，m)，8.30-8.33(2H，m)，8.70(2H，d)，10.21(1H，s)，11.63(1H，s) 实施例22b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，m)，2.23(6H，s)，3.21(3H，s)，3.23(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.08(3H，d)，7.55-7.59(2H，m)，7.78(1H，s)，8.23-8.27(2H，m)，9.00(1H，s) 实施例22c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.22(3H，s)，3.24(1H，d)，3.48-3.55(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.19(1H，d)，4.51(3H，s)，6.24(1H，d)，6.81(1H，s)，7.56(1H，t)，7.70(2H，d)，8.28-8.30(2H，m)，9.28(1H，s) 实施例22d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.38(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，6.57(1H，d)，6.81(1H，s)，7.56(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，9.05(1H，d)，9.46(1H，s) 实施例22e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.37(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，s)，4.49(3H，s)，6.80(1H，s)，7.55-7.58(2H，m)，8.18(1H，s)，8.25-8.27(2H，m)，8.67(1H，d)，8.99(1H，s) 实施例22f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77-3.30(1H，m)3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，s)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.38(1H，d)，7.53-7.57(2H，m)，7.76(1H，s)，8.23-8.26(2H，m)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s) 实施例22g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，6.25-6.27(1H，m)，6.46(1H，d)，6.81(1H，s)，7.25(1H，d)，7.55-7.57(2H，m)，8.27-8.29(2H，m)，8.92(1H，s)，9.05(1H，s)，11.04(1H，s) 实施例22h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.01(3H，s)，2.10(3H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64(3H，s)，3.66-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.48(1H，s)，7.53-7.57(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.80(1H，s) 实施例22i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.44(1H，s)，7.55(2H，d)，8.23(2H，d)，8.81(1H，s)，12.04(1H，s) 试验(a)实施例(22a)0.06μM；实施例(22b)1.6μM；实施例(22d)0.0048μM；实施例(22e)0.56μM；实施例(22f)0.091μM；实施例(22g)0.0045μM；实施例(22h)1.5μM；实施例(22i)4.3μM。
试验(c)实施例(22c)0.21μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备。
实施例23 3-甲基-1-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]脲
将N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯(220mg，0.45mmol)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.188mL，1.35mmol)，而后加入2M甲胺/THF(1.2mL，2.25mmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时。蒸干反应混合物，通过正相色谱纯化，使用0-6％甲醇/DCM梯度，得到油，将其用二乙醚研磨，得到所需要的物质白色固体(153mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.20-1.27(2H，m)，1.77(2H，d)，2.54(3H，d)，2.99(2H，d)，3.08(1H，d)，3.12(3H，s)，3.37-3.40(1H，m)，3.43(1H，d)，3.57(1H，d)，3.71(1H，d)，3.91(1H，d)，3.94(1H，d)，4.23(2H，s)，4.26(1H，d)，4.42(2H，d)，5.57(1H，q)，5.83(1H，d)，6.14(1H，s) LCMS谱MH+427，保留时间0.85分钟，方法5分钟酸式方法 用类似的方式，由N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。

实施例23a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.13-1.18(3H，m)，1.20-1.26(2H，m)，1.77(2H，d)，2.97-3.03(4H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.12(3H，s)，3.38-3.45(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.63(1H，t)，3.71(1H，d)，3.92(1H，d)，3.92(1H，d)，4.23(2H，s)，4.27(1H，m)，4.41(2H，d)，5.64(1H，t)，5.77(1H，d)，6.14(1H，s) 试验(a)实施例(23)5.6μM；实施例(23a)3.7μM。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯
将1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺(500mg，1.35mmol)溶于二噁烷(10mL)中。加入碳酸氢钠(171mg，1.50mmol)。然后用2分钟逐滴加入苯基氯甲酸酯(0.171mL，1.35mmol)。将浆液在室温下搅拌3小时。加入氯甲酸苯酯(0.021mL，0.27mmol)和碳酸氢钠(21mg，0.12mmol)。在室温下继续搅拌1小时，蒸干反应混合物，并在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。用第二部分的乙酸乙酯(10mL)提取水。用硫酸镁干燥合并的有机物，蒸发，得到所需要的物质泡沫(701mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.34-1.44(2H，m)，1.86(2H，d)，2.99(2H，d)，3.11(1H，d)，3.13(3H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.60(2H，d)，3.72(2H，d)，3.91-3.96(2H，m)，4.25(2H，s)，4.28(1H，m)，4.52(2H，d)，6.16(1H，s)，7.10(2H，d)，7.20(1H，t)，7.38(2H，t)，7.76(1H，d) LCMS谱MH+490，保留时间1.58分钟，方法酸式监控。
1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺
将N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(1.30g，2.77mmol)溶于甲醇(10mL)中。加入4M盐酸/二噁烷(10mL)。将反应在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到达到pH7为止，真空除去有机溶剂。加入水(20mL)，将产物提取到乙酸乙酯(50mL)中。用第二部分的乙酸乙酯(25mL)提取水层。蒸发合并的有机物，得到所需要的物质黄色泡沫(1.05g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，1.69-1.73(2H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.07(1H，d)，3.11(1H，m)，3.12(3H，s)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，3.90-3.94(2H，m)，4.22(2H，s)，4.26(1H，s)，4.43(1H，s)，4.46(1H，d)，6.12(1H，s) LCMS谱MH+370，保留时间0.48分钟，方法酸式监控。
N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.00g，3.27mmol)、碳酸钾(498mg，3.60mmol)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(721mg，3.60mmol)。加入乙腈(10mL)，并将混合物回流加热4小时。蒸发乙腈，剩下白色固体，将其在水(40mL)和乙酸乙酯(60mL)之间分配。分离各相，用第二部分乙酸乙酯(40mL)提取水层。蒸干合并的有机物，得到所需要的物质膏状固体(1.32g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.18(3H，m)，1.23-1.31(2H，m)，1.39(9H，s)，1.74(2H，d)，2.91(2H，t)，3.06-3.09(1H，m)，3.11(3H，s)，3.39-3.44(1H，m)，3.49(1H，s)，3.55-3.59(1H，m)，3.71(1H，d)，3.90(1H，d)，3.94(1H，d)，4.23(2H，s)，4.26(1H，d)，4.50(2H，d)，6.14(1H，s)，6.78(1H，d) LCMS谱MH+470，保留时间1.39分钟，方法酸式监控。
先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶的制备。
实施例24 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-吡啶-2-基乙基)脲
将N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(242mg，0.50mmol)溶于DMF(1.5mL)中。加入三乙胺(0.209mL，1.50mmol)。加入2-吡啶-2-基乙胺(306mg，2.50mmol)。在40℃搅拌反应2小时。通过反相色谱纯化反应混合物，得到所需要的物质白色固体(239mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.94(2H，t)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.48(1H，d)，3.50-3.54(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.30(1H，d)，7.47-7.51(2H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.77(1H，s) LCMS谱MH+511，保留时间1.67分钟，方法5分钟碱式方法 用类似的方式，由合适的氨基甲酸酯和合适的胺制备下列化合物。









实施例24a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.35(2H，d)，4.48(3H，s)，6.77(1H，t)，6.78(1H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.52(2H，d)，7.71-7.74(1H，m)，8.22(2H，d)，8.46-8.47(1H，m)，8.55(1H，d)，8.88(1H，s) 实施例24b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.67(2H，t)，3.21(3H，s)，3.24(1H，d)，3.34-3.39(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.23(1H，t)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.55(1H，d)，8.21(2H，s)，8.79(1H，s)，11.81(1H，s) 实施例24c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.48(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.45(2H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，6.85(1H，t)，7.50-7.53(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.49-8.51(2H，m)，9.01(1H，s) 实施例24d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.44(2H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，6.84(1H，t)，7.27-7.30(1H，m)，7.37(1H，d)，7.51-7.55(2H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.22(2H，d)，8.53-8.55(1H，m)，9.04(1H，s) 实施例24e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97(1H，d)，4.00-4.19(1H，m)，4.36(2H，d)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.78(1H，s)，6.81(1H，t)，7.30-7.31(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.51-8.52(2H，m)，8.96(1H，s) 实施例24f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.24(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.74(3H，s)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.25(2H，d)，4.48-4.48(2H，m)，6.59(1H，t)，6.78(1H，s)，6.89-6.92(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.50-7.52(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.76(1H，s) 实施例24g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.24(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.13(2H，d)，4.19(1H，s)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.42(1H，t)，6.77(1H，s)，7.35(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.20-8.22(2H，m)，8.69(1H，s) 实施例24h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.38(3H，s)，3.25(1H，d)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.32(2H，d)，4.48(2H，s)，4.49(1H，s)，6.16(1H，d)，6.71(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.91(1H，s) 实施例24i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.88(6H，s)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.50-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.25(2H，d)，4.48(1H，d)，4.49(2H，s)，6.59(2H，t)，6.63(1H，d)，6.68(1H，d)，6.78(1H，s)，7.14(1H，t)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.77(1H，s) 实施例24j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.21(3H，d)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，378(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，s)，4.49(1H，d)，4.49(2H，s)，4.54(2H，d)，6.78(1H，s)，6.80(1H，t)，7.50-7.54(2H，m)，7.79(1H，d)，8.21-8.24(2H，m)，8.87(1H，s)，8.97(1H，d) 实施例24k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.69(3H，d)，3.19(1H，d)，3.25(3H，s)，3.48(1H，d)，3.63(1H，d)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.44(1H，m)，4.48(2H，s)，6.49(1H，d)，6.72(1H，s)，6.78(1H，s)，8.44(1H，d)，9.30(1H，s) 实施例24l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，1.25(3H，d)，3.12-3.19(2H，m)，3.23(3H，s)，3.24(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.45(1H，m)，4.48(2H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，6.89(1H，s)，8.44(1H，d)，9.22(1H，s) 实施例24m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.43(2H，m)，0.64-0.69(2H，m)，1.25(3H，d)，2.56-2.60(1H，m)，3.22(3H，s)，3.25(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.45(1H，s)，4.48(2H，s)，6.47(1H，d)，6.78(1H，s)，7.09(1H，s)，8.44(1H，d)，9.16(1H，s) 实施例24n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.18-1.24(2H，m)，1.64(6H，s)，1.77(2H，d)，2.54(3H，d)，2.98(3H，s)，3.02(2H，t)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.90-3.93(1H，m)，3.98(1H，d)，4.36(1H，d)，4.42(2H，d)，5.57(1H，q)，5.82(1H，s)，6.14(1H，s) 实施例24o1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.15(3H，t)，1.20-1.27(2H，m)，1.64(6H，s)，1.77(2H，d)，2.98(4H，s)，3.00-3.02(2H，m)，3.05(1H，d)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.64(1H，d)，3.71(1H，d)，3.90-3.93(1H，m)，3.99(1H，d)，4.36(1H，d)，4.42(2H，d)，5.64(1H，t)，5.76(1H，d)，6.14(1H，s) 实施例24p1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.33(2H，m)，0.53-0.57(2H，m)，1.16(3H，d)，1.31(2H，m)，1.64(6H，s)，1.76(2H，d)，2.09(3H，s)，2.37-2.43(1H，m)，2.75(1H，s)，2.98(3H，s)，2.96-3.01(1H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.66(1H，t)，3.71(1H，d)，3.90-3.93(1H，m)，3.99(1H，d)，4.36(1H，d)，4.44(2H，d)，5.72(1H，d)，5.97(1H，d)，6.14(1H，s) 实施例24q1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，1.18-1.27(2H，m)，1.64(6H，s)，1.78(2H，d)，2.98(3H，s)，3.00(1H，s)，3.03(1H，d)，3.08-3.12(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.58(1H，d)，3.65(1H，t)，3.71(1H，t)，3.78(3H，s)，3.89-3.93(1H，m)，4.00(3H，d)，4.35(1H，s)，4.41(2H，d)，5.82(1H，d)，5.89(1H，t)，6.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s) 实施例24r1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.50(2H，m)，0.66-0.71(2H，m)，1.25(3H，d)，2.61-2.67(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，d)，6.83(1H，s)，7.54(1H，d)，8.10(1H，s)，8.48-8.51(1H，m)，9.09(1H，d)，9.32(1H，s) 实施例24s1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.77(1H，s)，6.87(1H，d)，7.58(2H，d)，8.31(2H，d)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.61(1H，s) 实施例24t1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，2.38(3H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，d)，6.57(1H，d)，6.77(1H，s)，7.55-7.58(2H，m)，8.31(2H，d)，9.05(1H，s)，9.46(1H，s) 实施例24u1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.83(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.80(1H，d)，7.57(2H，d)，7.83-7.86(1H，m)，8.21(1H，d)，8.29(2H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s) 实施例24v1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.63(1H，s)，5.42(1H，s)，5.90(1H，d)，6.78(1H，s)，7.84(2H，d)，8.06(1H，d)，8.34(2H，d)，9.84(1H，s) 实施例24w1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.57(2H，d)，8.30(2H，d)，8.71(1H，s)，8.91(1H，s) 实施例24x1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.27(3H，s)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，s)，6.76(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.57(2H，d)，8.30(2H，d)，8.71(1H，s)，8.91(1H，s) 实施例24y1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.25(1H，d)，4.62(1H，s)，6.77(1H，s)，7.61(2H，d)，7.71-7.76(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，8.29(1H，d)，8.32(2H，d)，9.38(1H，s)，9.87(1H，s) 实施例24z1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.77(6H，s)，3.00(3H，s)，3.02-3.23(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.80(3H，s)，3.95-3.98(1H，m)，4.28(1H，m)，4.29(2H，d)，4.63(1H，s)，6.83(1H，s)，7.39(1H，s)，7.63(1H，s)，9.25(1H，t)，9.36(2H，s)，10.09(1H，s) 实施例24aa1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25(3H，d)，2.53-2.59(1H，m)，3.21(3H，s)，3.25(1H，d)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.44(1H，d)，6.78(1H，s)，7.52(2H，d)，8.22(2H，d)，8.55(1H，s) 实施例24ab1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，2.66(3H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.27(1H，q)，6.86(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)，8.14(1H，s) 实施例24ac1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.01(3H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.36(1H，t)，6.85(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)，8.05(1H，s) 实施例24ad1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.47(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，2.53-2.58(1H，m)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.66(1H，d)，6.86(1H，s)，7.97(2H，d)，8.00(1H，s) 实施例24ae1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.81(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(2H，d)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.63(1H，t)，6.86(1H，s)，7.35(1H，d)，7.58(1H，s)，7.97-8.01(2H，m)，8.09(1H，s) 实施例24af1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t)，1.25(3H，d)，1.78(6H，d)，3.02(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.27-3.29(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.28(1H，d)，4.64(1H，s)，6.84(1H，s)，9.06(1H，t)，9.39(2H，s)，10.01(1H，s) 实施例24ag1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.57(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，1.25(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.68-2.73(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19-3.27(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.28(1H，d)，4.63(1H，s)，6.84(1H，s)，9.13(1H，d)，9.38(2H，s)，10.07(1H，s) 实施例24ah1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.76(3H，d)，3.03(3H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.62(1H，s)，6.80(1H，s)，7.42-7.45(1H，m)，8.15(1H，d)，8.52-8.55(1H，m)，9.14(1H，d)，9.48(1H，s) 实施例24ai1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，t)，1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，3.02(3H，s)，3.19-3.23(2H，m)，3.24-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.61(1H，s)，6.80(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)，8.17(1H，t)，8.52-8.55(1H，m)，9.14(1H，d)，9.40(1H，s) 实施例24aj1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.51(2H，m)，0.67-0.71(2H，m)，1.24(3H，d)，1.78(3H，s)，1.78(3H，s)，2.61-2.67(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.26(1H，d)，4.62(1H，s)，6.80(1H，s)，7.53(1H，d)，8.16(1H，s)，8.53-8.56(1H，m)，9.13(1H，d)，9.33(1H，s) 实施例24ak1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.24(3H，d)，1.42-1.49(2H，m)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.61(1H，d)，6.21(1H，t)，6.74(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.66(1H，s)) 实施例24al1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.04(3H，s)，3.21-3.24(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，d)，6.07(1H，d)，6.74(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.55(1H，s) 实施例24am1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.78(6H，d)，1.84-1.89(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，3.04(3H，s)，3.21-3.25(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.15(1H，q)，4.23(1H，d)，4.60(1H，d)，6.47(1H，d)，6.74(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.58(1H，s) 实施例24an1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.25-1.25(5H，m)，1.78(6H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.40(2H，d)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.24(1H，d)，4.59(1H，s)，4.96(1H，t)，6.01(1H，s)，6.74(1H，s)，7.46(2H，d)，8.23(2H，d)，8.74(1H，s) 实施例24ao1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.36(2H，d)，4.60(1H，d)，6.75(1H，s)，6.78(1H，t)，7.36-7.39(1H，m)，7.53(2H，d)，7.72-7.75(1H，m)，8.25(2H，d)，8.46-8.48(1H，m)，8.55(1H，d)，8.88(1H，s) 实施例24ap1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.04(3H，s)，3.19-3.25(1H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.65(1H，d)，3.70-3.74(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.79(1H，t)，6.10(1H，d)，6.74(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.73(1H，s) 实施例24aq1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.18-0.22(2H，m)，0.42-0.47(2H，m)，0.94-0.98(1H，m)，1.24(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，3.00(2H，t)，3.04(3H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.27(1H，t)，6.74(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.70(1H，s) 实施例24ar1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.36(2H，d)，4.60(1H，s)，6.74(1H，s)，6.83(1H，t)，7.30-7.31(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，8.51-8.52(2H，m)，9.01(1H，s) 实施例24as1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.56-1.62(2H，m)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.14-3.19(2H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.44-3.47(2H，m)，3.49-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，s)，4.52(1H，t)，4.59(1H，s)，6.22(1H，t)，6.74(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.75(1H，s) 实施例24at1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.22(3H，t)，1.66-1.73(1H，m)，1.74-1.76(3H，m)，1.77(3H，s)，2.94(2H，t)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22(1H，s)，4.60(1H，s)，6.26(1H，t)，6.74(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.68(1H，s) 实施例24au1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.32(2H，d)，4.60(1H，s)，6.64(1H，t)，6.74(1H，s)，6.83(1H，s)，7.04(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.22-8.26(2H，m)，8.96(1H，s)，11.87(1H，s) 实施例24av1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.12(2H，d)，4.23(1H，s)，4.60(1H，s)，6.44(1H，t)，6.74(1H，s)，7.35(1H，s)，7.50(2H，d)，7.60(1H，s)，8.24(2H，d)，8.74(1H，s) 实施例24aw1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，2.38(3H，d)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，377(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.32(2H，d)，4.60(1H，s)，6.16(1H，d)，6.71(1H，s)，6.74(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.96(1H，s) 实施例24ax1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.44(3H，d)，1.76(3H，s)，1.76(3H，s)，3.03(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，4.88(1H，t)，6.74(1H，s)，6.81(1H，d)，7.36-7.39(1H，m)，7.48(2H，d)，7.75-7.78(1H，m)，8.23(2H，d)，8.45-8.47(1H，m)，8.59(1H，d)，8.71(1H，s) 实施例24ay1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.22-4.33(1H，m)，4.28(2H，d)，4.60(1H，s)，6.18(1H，s)，6.52(1H，s)，6.74(1H，s)，7.51(2H，d)，7.67(1H，s)，8.25(2H，d)，8.84(1H，s)，12.64(1H，s) 实施例24az1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.76(5H，m)，1.77(3H，s)，3.20(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76-3.80(4H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(2H，d)，4.25(1H，s)，4.60(1H，s)，6.14(1H，d)，6.52(1H，t)，6.74(1H，s)，7.51(2H，d)，7.61(1H，d)，8.24(2H，d)，8.84(1H，s) 实施例24ba1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，2.95(6H，s)，3.04(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，s)，4.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.59(2H，d)，8.23(2H，d)，8.52(1H，s) 实施例24bb1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45(4H，t)，3.49-3.52(1H，m)，3.61-3.63(4H，m)，3.65(1H，s)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.59(2H，d)，8.25(2H，d)，8.77(1H，s) 实施例24bc1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.29-1.38(2H，m)，1.75-1.77(2H，m)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(4H，s)，3.07-3.11(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.77(1H，d)，3.85(2H，q)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.74(1H，d)，6.74(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，8.72(1H，s) 实施例24bd1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.33-1.41(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，1.85-1.88(1H，m)，2.74-2.79(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.04(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(1H，t)，3.93-4.00(2H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，4.88(1H，d)，6.74(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，8.21-8.24(2H，m)，8.69(1H，s) 实施例24be1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，2.15-2.23(2H，m)，3.04(3H，s)，3.18-3.24(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.98(5H，t)，4.22(1H，s)，4.60(1H，s)，6.74(1H，s)，7.62(2H，d)，8.22-8.25(2H，m)，8.59(1H，s) 实施例24bf1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，3.04(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.71-3.75(2H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14-4.18(2H，m)，4.24(1H，d)，4.41-4.46(1H，m)，4.60(1H，s)，5.66(1H，d)，6.74(1H，s)，7.62(2H，d)，8.22-8.25(2H，m)，8.64(1H，s) 实施例24bg1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.72(2H，m)，0.90(2H，d)，1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，2.70-2.74(1H，m)，2.87(3H，s)，3.04(3H，d)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，d)，4.59(1H，s)，6.75(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，8.24(2H，d)，8.43(1H，s) 实施例24bh1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(3H，s)，1.77(3H，s)，2.80(3H，d)，3.02(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.27(1H，d)，4.63(1H，s)，6.84(1H，s)，8.98(1H，d)，9.37(2H，s)，10.11(1H，s) 实施例24bi1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.78(6H，d)，3.02(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.80(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(2H，d)，4.27(1H，m)，4.61(1H，s)，6.79(1H，s)，7.38(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.62(1H，s)，8.36(1H，s)，8.53-8.56(1H，m)，9.12(1H，d)，9.45(1H，s)。
实施例24bj1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.77(6H，d)，3.03(3H，s)，3.17(2H，q)，3.23(1H，d)，3.46(2H，q)，3.49-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.60(1H，d)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.74(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，d)，8.81(1H，s) 试验(a)实施例(24)0.34μM；实施例(24a)0.082μM；实施例(24b)0.038μM；实施例(24c)0.56μM；实施例(24d)4.4μM；实施例(24e)0.81μM；实施例(24f)4.5μM；实施例(24g)0.31μM；实施例(24h)4.4μM；实施例(24i)0.33μM；实施例(24j)0.22μM；实施例(24k)0.18μM；实施例(241)0.84μM；实施例(24m)0.65μM；实施例(24n)3.2μM；实施例(24o)3.4μM；实施例(24p)0.89μM；实施例(24q)5.8μM；实施例(24r)0.34μM；实施例(24s)0.0047μM；实施例(24t)0.012μM；实施例(24u)0.12μM；实施例(24v)0.055μM；实施例(24w)0.034μM；实施例(24x)0.1μM；实施例(24y)2.2μM；实施例(24z)037μM；实施例(24aa)0.11μM；实施例(24ab)0.042μM；实施例(24ac)0.048μM；实施例(24ad)0.51μM；实施例(24ae)0.24μM；实施例(24bh)0.012μM；实施例(24bi)0.43μM；实施例(24bj)0.051μM。
试验(c)实施例(24af)1.4μM；实施例(24ag)0.32μM；实施例(24ah)0.51μM；实施例(24ai)0.26μM；实施例(24aj)0.45μM；实施例(24ak)0.21μM；实施例(24al)0.038μM；实施例(24am)0.21μM；实施例(24an)1.8μM；实施例(24ao)0.24μM；实施例(24ap)0.077μM；实施例(24aq)2μM；实施例(24ar)0.049μM；实施例(24as)0.22μM；实施例(24at)0.089μM；实施例(24au)2.4μM；实施例(24av)4.9μM；实施例(24aw)3.4μM；实施例(24ax)0.64μM；实施例(24ay)7.9μM；实施例(24az)5.6μM；实施例(24ba)5.1μM；实施例(24bb)7.8μM；实施例(24bc)0.69μM；实施例(24bd)3.2μM；实施例(24be)4.9μM；实施例(24bf)6.7μM；实施例(24bg)2.4μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制备。
用与先前描述的N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸苯酯的类似方式，由合适的胺或苯胺制备下列氨基甲酸酯。


(S)-2，6-二氟-4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸苯基酯1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.79(6H，d)，3.00(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.58(15H，s)，3.65(1H，d)，3.75(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.28(1H，d)，4.63(1H，s)，6.88(1H，s)，7.21(2H，d)，7.27(1H，t)，7.44(2H，t)，8.08(2H，d)，9.96(1H，s) 1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-胺的制备描述如下。
1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.00g)、1H-吡唑-3-胺(300mg)和碳酸钾(498mg)溶于丁腈(20mL)中。将混合物回流加热24小时。将反应用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)提取水。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，蒸发。用硅胶色谱纯化粗品，用0-5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质(635mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.20(3H，s)，3.24(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.43(1H，s)，4.43(2H，s)，5.25(2H，s)，5.75(1H，s)，5.80(1H，d)，6.66(1H，s)，8.26(1H，d) LCMS谱MH+490，保留时间1.58分钟，方法酸式监控 用与1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺类似的两步方法，由(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺。

1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，d)，1.75(6H，s)，1.83-1.87(2H，m)，2.88(1H，d)，2.91(5H，s)，2.94(1H，d)，3.17-3.25(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.68(1H，d)，3.70(2H，s)，3.75-3.77(1H，m)，3.92(1H，s)，3.95-3.99(2H，m)，4.30(1H，d)，4.61(2H，d)，6.06(1H，s) N-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(5H，d)，1.27(2H，d)，1.30-1.35(2H，m)，1.45(9H，s)，1.54(6H，s)，1.98(2H，d)，2.04(4H，s)，2.90(3H，s)，2.95-3.01(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.66-3.70(2H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(2H，m)，4.29(1H，d)，4.56(2H，d)，6.07(1H，s) 先前描述了(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉的制备。
用与(4-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)胺类似的方式，由先前描述的(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉制备5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺和5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺。

5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.75-1.76(6H，m)，3.00(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.74(1H，s)，7.11(2H，s)，9.09(2H，s) 5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.86(6H，s)，2.93(3H，s)，3.31-3.35(1H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.72-3.75(1H，m)，3.82(1H，d)，4.02-4.05(1H，m)，4.12(1H，d)，4.48-4.50(1H，m)，4.83(2H，s)，6.52-6.55(1H，m)，6.59(1H，s)，8.35-8.38(1H，m)，9.08-9.09(1H，m) 2，6-二氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。
2，6-二氟-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
将4-溴-2，6-二氟-苯胺(400mg，1.92mmol)，乙酸钾(566mg，5.77mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(587mg，2.31mmol)溶于1，4二噁烷(5mL)中。将溶液脱气10分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(95mg，0.12mmol)，将反应在90℃搅拌3小时。加入(3S)-4-{2-氯-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(450mg，1.35mmol)、乙醇(1mL)，2M碳酸钠(1mL)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(95mg，0.12mmol)，继续加热18小时。冷却反应至室温，然后加入水(50mL)，而后加入乙酸乙酯(50mL)。过滤除去未溶解的固体。分离各相，用第二部分乙酸乙酯(30mL)提取水相。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，蒸干。将粗品溶于DCM(25mL)中，过滤，除去不溶性物质，用硅胶色谱纯化滤液，用0-35％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质类白色固体(402mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.76(6H，d)，3.00(3H，s)，3.17-3.24(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，5.70(2H，d)，6.73(1H，s)，7.83-7.85(2H，m) LCMS谱MH+427，保留时间2.35分钟，方法酸式监控 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯
将5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺(770mg，2.12mmol)溶于二噁烷(10mL)中，并加入碳酸氢钠(267mg，3.18mmol)，得到淡黄色浆液。用10分钟逐滴加入氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，使用水浴控制放热，在室温搅拌混合物16小时。进一步加入碳酸氢钠(267mg，3.18mmol)和氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，在室温搅拌混合物2小时。再次加入氯甲酸苯酯(0.267mL，2.12mmol)，在室温搅拌混合物1小时，然后加热到35℃，保持16小时。蒸干反应，在水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配残余物。滤出白色固体，并用水(5mL)、DCM(5mL)和甲醇(5mL)洗涤。在40℃真空干燥固体5小时，得到产物白色固体(117mg)。
LCMS谱MH+484，保留时间2.32分钟，方法酸式监控 先前描述了5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡啶-2-胺的制备。
实施例25 1-[1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-基]-3-苯基脲
将1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-胺(90mg，0.26mmol)溶于二噁烷(4mL)中。将异氰酸苯酯(0.024mL，0.22mmol)加入到得到的溶液中。将混合物在80℃加热2小时。滤出固体，用二乙醚(5mL)洗涤，得到所需要的物质白色固体(66mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.23(3H，s)，3.40(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98(1H，d)，4.14(1H，s)，4.47(1H，m)，4.51(2H，d)，6.60(1H，d)，6.81(1H，s)，7.01(1H，t)，7.29-7.33(2H，m)，7.47(2H，d)，8.51(1H，d)，9.18(1H，s)，9.50(1H，s) LCMS谱MH+472，保留时间1.86分钟，方法5分钟酸式方法 用类似的方式，由1-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]吡唑-3-胺和合适的异氰酸酯制备下列化合物。

实施例25a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.56(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14(1H，s)，4.47(1H，m)，4.50(2H，s)，6.57(1H，d)，6.81(1H，s)，6.87-6.91(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.50(1H，d)，9.04(1H，s)，9.42(1H，s) 实施例25b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.26(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.58(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14(1H，s)，4.46(1H，m)，4.50(2H，s)，6.59(1H，d)，6.81(1H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，8.51(1H，d)，9.17(1H，s)，9.51(1H，s) 试验(a)实施例(25)1.9μM；实施例(25a)4.4μM；实施例(25b)4.4μM。
实施例26 N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙酰胺
将N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺(0.35mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。将m-CPBA(75％)(121mg)加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(140mg)，在室温搅拌反应1小时。将m-CPBA(75％)(121mg)进一步加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(140mg)，在室温搅拌反应1小时。将m-CPBA(75％)(121mg)再次进一步加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(140mg)，在室温搅拌反应1小时。将反应物装填到SCX-3(10g)柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。用制备HPLC(碱式)进一步纯化物质，得到所需要的物质(30mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，2.66-2.70(3H，m)，2.68(1H，d)，3.21-3.26(1H，m)，3.46-3.53(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.29(2H，s)，4.47(1H，s)，4.67(2H，s)，6.07(1H，q)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.31(1H，t)，8.74(1H，s) 质谱M+H+477。
用类似的方式，由合适的硫醚制备下列化合物。

实施例26a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.66(3H，d)，3.18-3.26(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.27(2H，s)，4.48(1H，s)，4.66(2H，s)，6.07(1H，q)，6.76(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.79(1H，s)，8.17-8.21(2H，m)，8.74(1H，s) 实施例26b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.83(3H，s)，2.66(2H，s)，2.68(2H，q)，3.21-3.26(1H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.52(1H，s)，3.57(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.51(2H，s)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.14-8.21(3H，m)，8.74(1H，s) 试验(a)实施例(26)0.029μM；实施例(26a)0.037μM；实施例(26b)0.041μM。
N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺的制备描述如下。
N-甲基-2-[[2-[4-(甲基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙酰胺
将N-甲基-2-硫基-乙酰胺(0.61mmol)溶于乙腈(4mL)中。然后将DBU(0.050mL)加入到该溶液中，并在室温搅拌溶液5分钟。加入3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(151mg)的乙腈(2mL)和DBU(0.054mL)溶液，在室温搅拌反应2小时，而后真空浓缩，用随后的步骤中立即使用。
用类似方式制备下列硫化物。

先前描述了3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例27 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(90mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.026mL)，并在室温搅拌反应1小时。加入吗啉(0.2mL)，在室温将反应放置72小时，而后真空浓缩，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的化合物(64mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.17(4H，t)，3.46-3.52(4H，m)，3.63(4H，d)，3.65(1H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14(1H，d)，4.49(1H，s)，6.64(1H，s)，6.97(1H，t)，7.29(2H，d)，7.45(2H，d)，7.53(2H，d)，8.25(2H，d)，8.68(1H，s)，8.87(1H，s)。
质谱M+H+489。
试验(a)0.19μM。
先前描述了1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例28 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(苯氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲溶于DCM(5mL)中，加入酚(41mg)，并在室温搅拌反应1小时。加入DBU(0.2mL)，搅拌混合物18小时，而后真空浓缩，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(26mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.21(3H，m)，3.18(1H，s)，347-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，s)，4.51(1H，s)，5.08(2H，s)，6.72(1H，s)，6.96-7.01(2H，m)，7.07-7.10(2H，m)，7.28-7.35(4H，m)，7.48(2H，d)，7.57(2H，d)，8.28(2H，d)，8.75(1H，s)，8.95(1H，s) 质谱M+H+496。
试验(a)4.7μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例29 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(0.26mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。将m-CPBA(75％)(113mg)加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(125mg)，在室温搅拌溶液1小时。将反应物装填到SCX-2(10g)柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。用制备HPLC(碱式)进一步纯化物质，得到所需要的物质(18mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.47(1H，d)，3.24(2H，t)，3.34(2H，d)，3.51(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.49(1H，s)，4.58-4.63(2H，m)，5.01(1H，d)，6.79(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.24-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，8.72(1H，s)，8.92(1H，s) 质谱M+H+551。
试验(a)0.56μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2-氧代吡咯烷-3-基)硫烷基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(125mg)溶于DMF(3mL)中。然后用3-溴-吡咯烷-2-酮(48mg)处理溶液，而后用氢氧化钠(42mg)/水(1mL)处理，加热到40℃，搅拌24小时。用少量甲醇稀释反应，并装填到SCX-2柱(20g)上，将柱用甲醇洗涤，用7N氨/甲醇洗脱所需要的产物，得到所需要的物质，其不用进一步表征就可以使用。
1-[4-[4-(甲脒基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(865mg)溶于乙醇(30mL)中，并加入硫脲(146mg)。然后将反应加热到70℃，保持30分钟，冷却，真空浓缩，得到所需要的物质，其不用进一步表征就可以使用。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例30 1-[4-[4-(苯氨基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将溶于DCM(5mL)溶液中的1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(105mg，0.21mmol)加入到苯胺(0.097mL，1.06mmol)中，在室温搅拌18小时。真空干燥混合物，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(41mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，d)，3.12-3.18(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.74(1H，d)，3.93-3.97(1H，m)，4.10(1H，d)，4.24(2H，d)，4.39(1H，s)，6.20(1H，t)，6.55(1H，d)，6.60(1H，s)，6.63(1H，d)，6.65(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，8.29-8.31(2H，m)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s)。
质谱M+H+495。
用类似方式制备下列化合物。


实施例30a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.22(3H，s)，2.44(2H，d)，2.53(2H，d)，2.56(2H，s)，2.60-2.61(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.46-3.54(3H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.15(1H，d)，4.47-4.49(1H，m)，6.63(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，8.25-8.27(2H，m)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s) 实施例30b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.30-0.31(2H，m)，0.37-0.40(2H，m)，1.23(3H，d)，2.14-2.19(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.72(2H，s)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.51(1H，d)，6.67(1H，s)，6.99-7.01(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，8.28(2H，d)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s) 实施例30d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.41(2H，t)，0.45-0.49(2H，m)，1.21(3H，d)，1.90-1.95(1H，m)，2.34(3H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63(3H，t)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(1H，d)，4.49(1H，s)，6.54(1H，s)，6.97-7.01(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.30(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，7.54-7.56(2H，m)，8.26-8.28(2H，m)，8.69(1H，s)，8.87(1H，s) 试验(a)实施例(30)0.9μM；实施例(30a)0.12μM；实施例(30b)0.18μM；实施例(30c)1.1μM；实施例(30d)0.28μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例31 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)溶液中的1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(105mg)加入到4-羟基-1-甲基哌啶(5当量)中。加入DBU(0.158mL)，并在室温搅拌18小时。真空干燥混合物，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(64mg)白色固体。
质谱M+H+517。
试验(a)0.35μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例32 1-[4-[4-(甲氧基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲(90mg)溶于DCM(5mL)和三乙胺(0.045mL)溶液中。将甲醇钠(33％，在甲醇中)(0.073mL)加入到反应中，在室温搅拌混合物18小时，而后用水淬灭，并分配。用硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到胶质，将其用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的化合物(32mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.34(1H，d)，3.43(3H，s)，3.49(1H，t)，3.63-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.19(1H，d)，4.41(2H，s)，4.51(1H，d)，6.59(1H，s)，6.99(1H，t)，7.30(2H，t)，7.46-7.48(2H，m)，7.55(2H，d)，8.26(2H，d)，8.69(1H，s)，8.88(1H，s) 质谱M+H+434。
试验(a)0.0062μM。
先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-苯基脲的制备。
实施例33 3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(0.23mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中。将m-CPBA(75％)(80mg)加入到该溶液中，接着立即加入高锰酸钠(92mg)。在室温搅拌反应18小时，然后装填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。真空干燥反应，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(37mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.22(3H，m)，2.66(3H，d)，2.68(1H，t)，3.14-3.22(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.62(3H，s)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.09-4.12(1H，m)，4.41(1H，s)，4.75(2H，s)，6.07(1H，q)，6.61(1H，s)，7.20(1H，d)，7.43-7.47(2H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.72(1H，s) 质谱M+H+486。
用类似的方式，由合适的硫醚制备下列化合物。

实施例33a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，q)，2.65-2.68(3H，m)，2.68(1H，d)，3.17(1H，d)，3.44-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.09(1H，t)，4.88(2H，s)，6.05(1H，q)，6.71(1H，s)，7.33-7.35(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.67(1H，s)，7.71-7.77(2H，m)，7.83-7.85(1H，m)，8.68(1H，s)。
实施例33b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，2.66-2.69(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.05(4H，m)，4.37(1H，s)，4.70-4.77(2H，m)，6.04(1H，q)，6.61(1H，s)，7.01-7.05(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.39(1H，d)，7.54-7.57(1H，m)，7.67-7.74(3H，m)，8.67(1H，s)。
实施例33c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.66(3H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.08(1H，d)，4.36(1H，s)，4.71(2H，s)，6.06(1H，q)，6.47(1H，s)，7.34(2H，s)，7.42-7.44(2H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.70(1H，s)，13.52(1H，s) 实施例33d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.66-2.69(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.05(1H，t)，4.33(1H，s)，4.44(2H，s)，6.06(1H，t)，6.12(2H，d)，6.41(1H，s)，6.58-6.62(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.99-8.01(2H，m)，8.70(1H，s) 实施例33e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.67(6H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.06(1H，q)，4.37(1H，s)，4.66(2H，s)，6.05(1H，d)，6.60(1H，s)，7.34(1H，d)，7.36-7.38(2H，m)，7.47(1H，d)，7.56-7.60(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.69(1H，s) 实施例33f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.65-2.68(3H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.80-4.88(2H，m)，6.04(1H，q)，6.68(1H，s)，7.34-7.36(2H，m)，7.64-7.67(2H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.88-7.90(1H，m)，8.07-8.12(1H，m)，8.69(1H，s)，8.92-8.94(1H，m) 实施例33g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.67(3H，q)，3.16-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.40(2H，s)，4.91(2H，d)，6.06(1H，d)，6.70(1H，s)，7.40-7.42(2H，m)，7.84(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，8.71(1H，s)。
实施例33h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.27(3H，m)，2.52-2.61(3H，m)，2.66-2.69(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.13(1H，d)，4.40(1H，s)，4.87(2H，d)，6.05(1H，q)，6.70(1H，s)，7.41-7.43(2H，m)，7.82(1H，S) 试验(a)实施例(33)0.84μM；实施例(33a)0.06μM；实施例(33b)0.066μM；实施例(33c)0.0014μM；实施例(33d)0.00031μM；实施例(33e)0.088μM；实施例(33f)0.27μM；实施例(33g)0.021μM；实施例(33h)0.048μM。
3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
3-甲基-1-[4-[4-[(1-甲基咪唑-2-基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将1-甲基咪唑-2-硫醇(0.23mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DBU(0.035mL)，在室温搅拌反应5分钟。加入3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg)的乙腈(2mL)溶液和DBU(0.034mL)，在室温搅拌混合物18小时，而后真空浓缩，得到所需要的物质。该物质不用进一步纯化就可以使用。
用类似方式制备下列硫化物。

先前描述了3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例34 [4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
将N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(110mg)溶于DMF(2mL)中，加入三乙胺(0.098mL)。加入2-氨基嘧啶(108mg)，在40℃搅拌反应2小时。用制备HPLC(碱式)纯化粗品混合物，然而，仅仅从混合物中分离出[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲(8mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.71-3.72(8H，m)，4.48(2H，s)，5.91(2H，s)，6.81(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.76(1H，s) 质谱M+H+392。
用类似方法制备下列化合物。


实施例34a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.73(8H，s)，4.50(2H，s)，6.85-6.87(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)，8.28-8.31(2H，m)，8.75(1H，d)，9.07(1H，s)，9.62(1H，s) 实施例34b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.15-3.25(3H，s)，3.21-3.26(3H，S)，3.73(8H，s)，4.49(2H，s)，6.56(1H，s)，6.85(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，8.28-8.30(2H，m)，9.05(1H，s)，9.47(1H，s) 实施例34c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.72(3H，s)，3.74(8H，s)，4.49(2H，s)，6.25(1H，d)，6.84(1H，s)，7.54-7.56(2H，m)，7.57(1H，d)，8.26-8.28(2H，m)，8.93(1H，s)，9.18(1H，s)。
试验(a)实施例(34)0.21μM；实施例(34a)0.042μM；实施例(34b)0.12μM；实施例(34c)0.72μM。
先前描述了N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备。
实施例35 3-(1-羟基丙-2-基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(110mg，0.23mmol)和三乙胺(0.079mL，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液加入到2-氨基丙-1-醇(1.14mmol)中。在40℃搅拌反应2小时，然后用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质固体(22mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.24(3H，d)，3.21(3H，s)，3.37-3.43(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.72(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.48(3H，s)，4.78(1H，t)，6.09-6.11(1H，m)，6.77(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20-8.22(2H，m)，8.71(1H，s) 质谱M+H+463。
用类似方式制备下列化合物。



实施例35a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.54-1.62(2H，m)，2.10-2.14(6H，s)，2.23(2H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.44-2.47(1H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.21(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.32(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.79(1H，s) 实施例35b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.68(2H，t)，3.15(2H，d)，3.21(3H，s)，3.25(4H，s)，3.38(2H，t)，3.50(1H，d)，3.67(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.21(1H，s)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，819-8.22(2H，m)，8.70(1H，s) 实施例35c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.85-1.88(4H，m)，3.21(3H，s)，3.40(5H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.48(3H，s)，6.78(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.31(1H，s) 实施例35d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δδ1.25(3H，d)，3.21(3H，s)，3.33-3.34(1H，m)，3.46(5H，t)，3.61-3.63(4H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.57-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.74(1H，s) 实施例35e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.30(4H，m)，1.31-1.39(1H，m)，1.67(2H，d)，1.71-1.72(1H，m)，1.74-1.78(2H，m)，3.09-3.12(1H，m)，3.22(3H，d)，3.48(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.84(1H，d)，3.83-3.88(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.48-4.51(3H，m)，4.69(1H，s)，6.76(1H，t)，7.57-7.59(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.69(1H，s) 实施例35f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.31(9，s)，3.20(3H，s)，3.22(1H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.06(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.48(1H，s) 实施例35g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2h t)，3.17-3.25(5H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.89(1H，s) 实施例35h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H d)，3.21(5H，t)，3.46(3H，t)，3.52(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.48(3H，s)，4.73(1H，s)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.21(2H，d)，8.82(1H，s) 实施例35i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.38(2H，d)，1.70(1H，d)，1.89(1H，s)，2.74-2.78(1H，m)，2.96(1H，s)，3.20(3H，s)，3.47-3.50(1H，m)，3.51(1H，s)，3.66-3.67(1H，m)，3.77-3.80(2H，m)，3.98(2H，d)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，4.83(1H，d)，6.78(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.66(1H，s) 实施例35j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，2.26(6H，s)，2.67-2.69(2H，m)，2.95(3H，s)，3.21(3H，s)，3.40(3H，t)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.49(3H，s)，6.78(1H，s)，7.50-7.53(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，9.51(1H，s) 实施例35k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，2.39(2H，d)，2.41(4H，d)，3.21(3H，s)，3.24(2H，t)，3.47-3.53(1H，m)，3.58-3.63(5H，m)，3.67(1H，d)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.17(1H，d)，4.48(3H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.21(2H，d)，8.88(1H，s) 实施例35l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，3.19-3.23(3H，m)，3.26(1H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.32(2H，d)，4.48(3H，s)，6.63(1H，t)，6.78(1H，s)，6.93(2H，s)，7.51-7.53(2H，m)，8.22(2H，d)，8.93(1H，s)，11.84(1H，s) 实施例35m1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.69-0.73(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)，1.25(3H，d)，2.70-2.76(1H，m)，2.88(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.62-7.65(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.39(1H，s) 实施例35n1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.25(3H，d)，3.15-3.23(1H，m)，3.20(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.50(1H，d)，3.53-3.57(1H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.75(1H，s)，3.78(2H，d)，3.85-3.88(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(2H，d)，4.49(3H，s)，6.79(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.65(1H，s)。
试验(a)实施例(35)0.064μM；实施例(35a)6.4μM；实施例(35b)0.42μM；实施例(35c)3.4μM；实施例(35d)3.2μM；实施例(35e)2.5μM；实施例(35f)0.82μM；实施例(35g)0.66μM；实施例(35h)0.024μM；实施例(35i)0.77μM；实施例(35j)3.6μM；实施例(35k)1.2μM；实施例(351)0.47μM；实施例(35m)2μM；实施例(35n)1.1μM。
先前描述了N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备。
实施例36 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(95mg)溶于DMF(3mL)中，并加入(3S)-3-甲基吗啉。加入DIPEA(0.125mL)和HATU(137mg)，在室温搅拌反应3小时，而后真空浓缩，并在DCM(25mL)和水(25mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸干，得到所需要的物质固体(88mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(6H，m)，2.52-2.61(1H，m)，3.23-3.29(2H，m)3.41-3.42(1H，m)，3.46-3.47(1H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.60(2H，d)，3.70-3.81(2H，m)，3.97(2H，d)，4.17(1H，s)，4.53(1H，s)，6.43(1H，s)，6.74(1H，d)，7.51(2H，d)，8.20(2H，t)，8.54(1H，s) 质谱M+H+480。
用类似方式制备下列样品。

实施例36a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，0.65-0.68(2H，m)，0.74-0.76(2H，m)，1.24(3H，d)，2.52-2.59(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，3.25(1H，s)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.25(1H，s)，4.53(1H，s)，6.42-6.43(1H，m)，7.12(1H，d)，7.51(2H，d)，8.38-8.41(2H，m)，8.56(1H，s)，8.69(1H，d)。
实施例36b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，2.25-2.26(3H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.43-2.48(2H，m)，2.52-2.61(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.46-3.52(3H，m)，3.62-3.66(3H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.44(1H，d)，6.73(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.54(1H，s)。
试验(a)实施例(36)0.062μM；实施例(36a)2.9μM；实施例(36b)0.18μM。
2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸的制备描述如下。
2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸
将2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(350mg)溶于水(15mL)(含有氢氧化钠(67mg))中，并在室温搅拌反应1小时。进一步加入2当量氢氧化钠以及THF(3mL)。另外搅拌反应1小时，然后减压除去THF，用乙酸乙酯(15mL)分配水溶液。用浓盐酸酸化水溶液水层，过滤沉淀，在真空烘箱中、在50℃干燥18小时，得到所需要的物质(350mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.60-0.64(2H，m)，1.22(3H，d)，2.52-2.58(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.48(1H，d)，6.92(1H，s)，7.28(1H，s)，7.56(2H，d)，8.22(2H，d)，9.41(1H，s) 质谱M+H+398。
2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
将6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-羧酸甲酯(547mg)溶于DMF(8mL)和三乙胺(0.59mL)中，而后加入环丙胺(0.491mL)。在40℃搅拌反应2小时，然后真空干燥混合物，并在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，真空干燥，然后进行硅胶色谱，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质(351mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25(3H，d)，2.52-2.58(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，d)，3.91(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.58(1H，s)，6.43(1H，d)，7.14(1H，s)，7.51-7.53(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.56(1H，s) 质谱M+H+412。
6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基氨基)苯基]嘧啶-4-羧酸甲酯
将2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(400mg)溶于二噁烷(10mL)和碳酸氢钠(154mg)中，逐滴加入氯甲酸苯酯(0.154mL)。在室温搅拌混合物16小时，然后减压除去二噁烷，并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50m L)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质褐色泡沫(624mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.11(1H，s)，3.47-3.54(1H，m)，3.58(1H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.73(1H，d)，3.91(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.27(1H，s)，6.73-6.78(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.32-8.34(2H，m)，10.46(1H，s) 质谱M+H+449。
2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯
将2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(1.15g)溶于甲醇(15mL)中，加入硫酸(0.01mL)，在80℃加热反应24小时。将少量的活化分子筛4A加入到反应中，搅拌2小时。过滤反应，真空干燥，然后悬浮在乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)洗涤一次。过滤有机层，用硫酸镁干燥，真空干燥，得到所需要的物质褐色固体(405mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.08(1H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.89(3H，s)，3.97(1H，d)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，5.59(2H，d)，6.59-6.63(2H，m)，7.04(1H，s)，8.06-8.08(2H，m) 质谱M+H+329。
2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸
将2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(1.00g)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(10mL)的混合物中)中。然后加入(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1.21g)和2M碳酸钠(5mL)，并将溶液脱气5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯催化剂(130mg)，在90℃、在氮气氛中将反应回流18小时。冷却反应，真空浓缩，在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配残余物。过滤水相，真空减少体积。将得到的溶液用浓盐酸酸化，真空干燥，得到所需要的物质。
质谱M+H+315。
先前描述了2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯的制备。
实施例37 3-环丙基-1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(70mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(4mL)的混合物中)中，加入4-(3-环丙基脲基)苯基硼酸(98mg)和2M碳酸钠(1mL)。加入二氯双(三苯基膦)钯催化剂(10mg)，在100℃、在微波反应器中加热溶液0.5小时。用浓盐酸酸化混合物，直接装填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗涤柱，然后用7N氨/甲醇洗脱产物，得到所需要的物质(55mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，1.45(6H，s)，2.54(1H，t)，3.19-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96(1H，d)，4.14-4.17(1H，m)，4.50(1H，s)，5.17(1H，s)，6.41(1H，d)，6.80(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.50(1H，s) 质谱M+H+412。
试验(a)0.051μM。
2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇的制备描述如下。
2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇
将2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(300mg)溶于无水THF中，并冷却至-78℃。用2分钟逐滴加入甲基溴化镁(3.0M在二乙醚中，0.74mL)，然后在-78℃搅拌反应20分钟，而后升温至室温。进一步搅拌反应20分钟，而后用水(2mL)淬灭。将反应减少至干，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，用硫酸镁干燥有机层，真空干燥，得到所需要的物质白色固体(291mg)。
NMR谱(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.23(3H，m)，1.36(6H，s)，3.15-3.23(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.71(1H，d)，3.91-3.94(2H，m)，4.34(1H，s)，5.28(1H，s)，6.87(1H，s)。
质谱M+H+272。
先前描述了2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯的制备。
实施例38 1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
将2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(70mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(4mL)的混合物中)中。加入3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(115mg)和2M碳酸钠(1mL)。加入二氯双(三苯基膦)钯催化剂(10mg)，在100℃、在微波反应器中加热溶液0.5小时。用浓盐酸酸化混合物，直接装填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗涤柱，然后用7N氨/甲醇洗脱产物，得到所需要的物质(55mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.45(6H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.75-3.81(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.49-4.52(1H，m)，5.17(1H，s)，6.39(1H，t)，6.80(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.22-8.24(2H，m)，8.65(1H，s) 质谱M+H+466。
试验(a)1.3μM。
先前描述了2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇的制备。
3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲的制备描述如下。
3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲
将(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(200mg)溶于无水THF(5mL)中，加入碳酸氢钠(116mg)，而后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.115mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入(1-甲基吡唑-4-基)甲胺(102mg)，在室温搅拌反应2小时，而后加热至40℃，保持16小时。真空浓缩反应混合物，在DCM(25mL)和水(25mL)之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空干燥。对物质进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到所需要的物质(232mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.28(12H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d)，6.39(1H，t)，7.34(1H，s)，7.39-7.41(2H，m)，7.52-7.54(2H，m)，7.59(1H，s)，8.56(1H，s) 质谱M+H+357。
实施例39 1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
将[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(500mg)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(10mL)的混合物中)中。然后将3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(811mg)和2M碳酸钠水溶液(4mL)加入到溶液中，并将得到的混合物脱气5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯催化剂(73mg)，在90℃、在氮气氛中将溶液回流7小时。冷却反应，然后用浓盐酸中和，并直接装填到SCX-2柱(50g)上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。对物质进一步进行硅胶色谱纯化，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(318mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.47(2H，d)，4.50(1H，s)，5.40(1H，t)，6.69(1H，s)，6.87(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，8.27-8.29(2H，m)，8.75-8.75(1H，m)，9.03(1H，d)，9.60(1H，s) 质谱M+H+411。
试验(a)0.075μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制备。
3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲的制备描述如下。
3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲
将(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(1g)溶于无水THF(30mL)中，加入碳酸氢钠(576mg)，而后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.575mL)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。加入3-氨基异噁唑(0.506mL)，在40℃搅拌反应16小时。加入更多的3-氨基异噁唑(0.506mL)和碳酸氢钠(576mg)，将反应加热到75℃，保持8小时。而后真空浓缩混合物，并在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空干燥。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到所需要的化合物白色固体(1.05g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.29(12h，s)，5.89(1H，d)，6.86(1H，d)，7.47-7.49(2H，m)，7.61-7.63(2H，m)，8.32(1H，t)，8.75(1H，d) 质谱M+H+330。
实施例40 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-(1，2-噁唑-3-基氨甲酰氨基)苯基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
将1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲(89mg，0.18mmol)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入N-(2-硫基乙基)乙酰胺(0.034mL，0.32mmol)。加入DBU(0.055mL，0.36mmol)，在室温搅拌反应6小时，而后真空干燥。将物质溶于1，4-二噁烷(2mL)中，加入m-CPBA(75％)(158mg)的1，4-二噁烷(2mL)溶液，接着立即加入高锰酸钠(175mg)的水(1mL)溶液。在室温搅拌反应1小时，然后装填到SCX-2柱(10g)上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。用制备HPLC(碱式)进一步纯化物质，得到所需要的物质(13mg)固体。
NMR谱1H NMR(399.9MHz DMSO-d6)δ1.26(3H，d)1.84(3Hs)，3.24(1H，d)，3.52(2H，t)，3.54(1H，s)，3.58(2H，t)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，s)，4.54(3H，m)，6.82(1H，s)，6.88(1H，d)，7.56-7.59(2H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.28-8.31(2H，m)，8.76-8.77(1H，m)，9.09(1H，d)，9.62(1H，s) 质谱M+H+544。
用类似方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲和合适的硫醇制备下列化合物。

实施例40a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，3.24(1H，d)，3.53(3H，t)，3.65-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.93(2H，q)，3.98-4.02(1H，m)，4.20(1H，s)，4.51(3H，d)，5.20(1H，t)，6.80(1H，s)，6.88-6.88(1H，m)，7.58(2H，d)，8.29-8.31(2H，m)，8.76(1H，s)，9.09(1H，d)，9.64(1H，s)。
试验(c)实施例(40)0.1μM；实施例(40a)0.055μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲的制备描述如下。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
将1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲(300mg)部分地溶于DCM(10mL)和三乙胺(0.153mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.086mL)，并在室温搅拌反应45分钟。然后用水(2mL)洗涤反应，用硫酸镁干燥。真空干燥溶液，得到所需要的物质黄色固体。
质谱M+H+489。
实施例41 1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2-噁唑-3-基)脲
将2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇(160mg，0.59mmol)加入到3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(242mg)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(21mg)的18％DMF溶液(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇的混合物(6mL)中)中。在微波反应器中，将反应加热至100℃，保持30分钟，并冷却至室温。用2M盐酸酸化反应混合物，并将粗品装填到SCX柱(10g)上，用7N氨/甲醇洗脱所需要的物质。用制备HPLC进一步纯化物质，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(52mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.47(6H，s)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.51-4.53(1H，m)，5.20(1H，s)，6.84(1H，s)，6.88(1H，d)，7.55-7.57(2H，m)，8.30-8.32(2H，m)，8.76(1H，d)，9.06(1H，s)，9.61(1H，s) 质谱M+H+439.4 试验(c)0.047μM。
先前描述了2-[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-醇和3-(1，2-噁唑-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲的制备。
实施例42 3-环丙基-1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(3.30g)溶于18％DMF(在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(50mL)的混合物中)中，然后加入4-(3-环丙基脲基)苯基硼酸(4.92g)和2M碳酸钠(5mL)，并将溶液脱气5分钟。然后将二氯双(三苯基膦)钯催化剂(476mg)加入到溶液中，在90℃、在氮气氛围下回流7小时。冷却反应，蒸发，在DCM(200mL)和水(200mL)之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机层，蒸发，用硅胶色谱纯化，用5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质(4.33g)黄色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.45(2H，d)，4.49(1H，d)，5.38(1H，t)，6.41(1H，d)，6.66(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.18-8.22(2H，m)，8.49(1H，s)， 质谱M+H+384。
试验(a)0.19μM。
先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制备。
实施例43 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg，0.24mmol)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入吡啶-4-硫醇(0.38mmol)。在室温搅拌反应1小时，然后加入DBU(0.065mL，0.43mmol)，在室温搅拌反应18小时。蒸干反应，并溶于1，4-二噁烷(2mL)中。将m-CPBA(75％)(94mg)的1，4二噁烷(2mL)溶液加入到反应中，接着立即加入高锰酸钠(104mg)的水(1mL)溶液，在室温搅拌1小时。将进一步m-CPBA(75％)(94mg)的1，4二噁烷(2mL)溶液加入到反应中，接着立即加入高锰酸钠(104mg)的水(0.5mL)溶液，在室温搅拌反应1小时。将反应混合物装填到SCX-2(10g)柱上，用甲醇洗涤柱，用7N氨/甲醇洗脱产物。用制备HPLC(碱式)进一步纯化物质，得到所需要的物质固体(10mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.58-2.61(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.10-4.14(1H，m)，4.38(1H，s)，4.86(2H，t)，6.41-6.42(1H，m)，6.71(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(2H，d)，7.81-7.82(2H，m)，8.50(1H，s)，8.90-8.91(2H，m) 质谱M+H+509。
用类似的方式，使用合适的硫醇制备下列化合物。



实施例43a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.57-2.60(1H，m)，2.67-2.70(3H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.29(2H，s)，4.48(1H，s)，4.67(2H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，d)，8.31(1H，t)，8.54(1H，s) 实施例43b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20(3H，d)，2.52-2.60(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.10-4.13(1H，m)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.40(1H，d)，6.65(1H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.51(1H，s) 实施例43c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.19(3H，d)，2.13(3H，s)，2.53-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.98(1H，m)，4.09(1H，s)，4.34(1H，s)，4.60(2H，s)，6.41-6.42(1H，m)，6.55(1H，s)，7.39(2H，d)，7.70(2H，d)，7.77(2H，d)，7.83(2H，d)，8.48(1H，s)，10.37(1H，s) 实施例43d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，2.59-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.92(2H，q)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.44(1H，d)，6.76(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.54(1H，s) 实施例43e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20(3H，d)，2.52-2.61(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.40(2H，s)，4.90-4.91(1H，m)，6.42(1H，d)，6.71(1H，s)，7.40-7.43(2H，m)，7.84(2H，d)，8.27-8.29(2H，m)，8.50(1H，s) 实施例43f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.20-1.22(3H，m)，2.53(1H，m)，3.17(1H，d)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.40(1H，s)，4.74-4.75(2H，m)，6.42-6.42(1H，m)，6.70(1H，s)，7.37(2H，d)，7.72(2H，d)，7.80(1H，d)，7.90(2H，t)，8.08(1H，d)，8.48(1H，s) 实施例43g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.42(2H，d)，0.63-0.67(2H，m)，1.23(3H，d)，2.53(1H，d)，2.80(3H，s)，3.20(1H，d)，3.48(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，4.12(1H，d)，4.40(2H，s)，5.04(2H，t)，6.44(1H，s)，6.80(1H，s)，7.43(2H，d)，7.79(2H，d)，8.53(1H，s) 实施例43i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.60-2.61(1H，m)，3.20(1H，d)，3.34-3.39(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.12(1H，d)，4.41(1H，s)，4.86-4.87(2H，m)，6.41-6.42(1H，m)，6.71(1H，s)，7.41-7.44(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87(2H，d)，8.51(1H，s) 实施例43j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，t)，1.83(3H，s)，2.52-2.60(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.52(2H，d)，3.56(2H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(1H，d)，4.50(2H，d)，6.43(1H，d)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19-8.22(2H，m)，8.54(1H，s)，9.00(1H，s) 实施例43k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.67(6H，d)，2.03(6H，s)，2.12(3H，s)，2.53-2.60(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.12(1H，d)，4.39-4.45(3H，m)，6.43(1H，d)，6.73(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.22(2H，d)，8.53(1H，s) 试验(a)实施例(43)0.076μM；实施例(43a)0.087μM；实施例(43b)0.15μM；实施例(43c)0.013μM；实施例(43d)0.011μM；实施例(43e)0.13μM；实施例(43f)0.11μM；实施例(43h)0.0071μM；实施例(43i)0.058μM；实施例(43j)1.8μM。
试验(c)实施例(43g)1.9μM；实施例(43k)2.9μM 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(1.83g)部分地溶于DCM(50mL)和三乙胺(1mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.56mL)，并在室温搅拌反应45分钟。然后用水(10mL)洗涤反应，用硫酸镁干燥有机物。真空干燥溶液，得到所需要的物质黄色固体。
质谱M+H+462。
实施例44 3-环丙基-1-[4-[4-(3-羟基丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
在20℃，将高锰酸钠一水合物(38mg，0.24mmol)加入到m-CPBA(33.2mg，0.19mmol)和3-环丙基-1-[4-[4-(3-羟基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲(44mg，0.10mmol)的二噁烷(2mL)和水(1mL)溶液中。将得到的溶液在20℃搅拌45分钟，并将混合物装填到SCX-3(5g)柱上，从柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇。用制备HPLC进一步纯化物质，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(19mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.92-1.99(2H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.39(2H，q)，3.47-3.50(1H，m)，3.55(2H，q)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.46(3H，s)，4.72(1H，t)，6.43(1H，d)，6.78(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.53(1H，s) 质谱M+H+490 试验(a)1.8μM。
3-环丙基-1-[4-[4-(3-羟基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲的制备描述如下。
3-环丙基-1-[4-[4-(3-羟基丙基硫烷基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(100mg)部分地溶于乙腈(4mL)中，并加入到3-硫基丙-1-醇(0.38mmol)中。将反应在室温下搅拌1小时。将DBU(0.065ul)加入到反应中，在室温搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(44mg)白色固体。
质谱M+H+458。
先前描述了3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例45 1-(2-羟乙基)-1-甲基-3-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]脲
将N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(94mg，2mmol)和三乙胺(0.09ml，9.2mmol)的NMP(1mL)溶液加入到2-甲基氨基乙醇(10mmol)中。在70℃加热混合物2小时，用制备HPLC纯化反应，得到所需要的化合物。
LCMS谱MH+450，保留时间2.07分钟。
用类似的方式，由N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。





试验(a)实施例(45)0.66μM；实施例(45a)0.63μM；实施例(45b)0.12μM；实施例(45c)0.082μM；实施例(45d)0.56μM；实施例(45e)0.56μM；实施例(45f)1.6μM；实施例(45g)0.041μM；实施例(45h)0.14μM；实施例(45i)3μM；实施例(45j)0.72μM；实施例(45k)0.049μM；实施例(451)1.1μM；实施例(45m)0.17μM；实施例(45n)0.63μM；实施例(45o)0.9μM；实施例(45p)0.92μM；实施例(45q)0.032μM；实施例(45r)0.41μM；实施例(45s)0.3μM；实施例(45t)0.082μM；实施例(45u)0.42μM；实施例(45v)1.2μM；实施例(45w)0.74μM；实施例(45x)1.1μM；实施例(45y)1.2μM；实施例(45z)1μM；实施例(45aa)0.83μM；实施例(45ab)0.39μM。
先前描述了N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备。
实施例46 3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]脲
在70℃，将N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯(100mg，0.2mmol)、甲胺(1mmol)和三乙胺(0.085mL，0.6mmol)的混合物在NMP(2mL)中加热2小时。用制备HPLC纯化物质，得到所需要的物质白色固体(27mg)。
LCMS谱MH+427，保留时间1.44分钟 用类似方式制备下列化合物。


试验(a)实施例(46)0.14μM；实施例(46a)0.35μM；实施例(46b)0.0061μM；实施例(46c)0.45μM；实施例(46d)0.85μM；实施例(46e)0.71μM；实施例(46f)1.2μM；实施例(46g)0.73μM；实施例(46h)0.063μM；实施例(46i)0.097μM。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
将5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺(1g，2.71mmol)、碳酸氢钠(342mg)和氯甲酸苯酯(0.511mL)的二噁烷溶液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物在DCM和水之间分配，用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得到泡沫。用己烷和二乙醚的混合物研磨泡沫，得到所需要的物质白色固体(1.1g)。
LCMS谱MH+490，保留时间2.17，方法酸式监控。
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺
将N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]-N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基甲酸叔丁基酯(1.7g，2.9mmol)和TFA(8mL)的DCM(15mL)溶液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，用氨水溶液使残余物呈碱性。用乙酸乙酯提取产物，用硫酸钠干燥有机物，过滤，蒸发，得到所需要的物质白色固体(1g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.22(3H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.19(3H，s)，3.43-3.50(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.75(1H，d)，3.94-3.97(1H，dd)，4.04(1H，d)，4.37(1H，s)，4.40(2H，s)，5.75(1H，s)，6.64(1H，s)，7.40(2H，s)，7.73(1H，s) LCMS谱MH+370，保留时间1.38分钟，方法碱式监控 N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]-N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]氨基甲酸叔丁基酯
在105℃，在氮气氛围中，将N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲锡烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3g，5.1mmol)、2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1g，3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(50mg)的混合物在甲苯(10mL)中加热2小时。对混合物进行硅胶色谱，得到所需要的物质(1.7g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.53(9H，s)，3.18(3H，s)，3.55(1H，t)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，d)，4.10(1H，s)，3.90(1H，s)，3.98(2H，s)，6.80(1H，s)，8.18(1H，s) LCMS谱MH+570，保留时间2.89分钟，方法碱式监控 N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲锡烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，30mL，0.48mol)加入到二异丙胺(6.7mL，0.48mol)的THF(480mL)溶液中。在0℃搅拌混合物30分钟，而后冷却至-78℃。加入N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(12g，0.05mol)，搅拌溶液30分钟。加入三丁基氯化锡(16.3mL)，搅拌溶液30分钟，而后升温至室温。用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯提取产物。用硫酸钠干燥有机物，真空浓缩，利用硅胶色谱，用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需要的物质澄清油(9g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(18H，s)，7.50(1H，d)，7.55(1H，d) N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
将2-氨噻唑(5g，0.05mol)、(2-甲基丙-2-基)氧羰基叔丁基碳酸酯(27.8g，0.15mol)和DMAP(100mg)的THF(100mL)溶液回流搅拌过夜。将混合物冷却，并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需要的物质白色固体(12g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.49(18H，s)，7.50(1H，d)，7.55(1H，d) LCMS谱MH-299，保留时间2.6分钟，方法碱式监控 实施例47 3-甲基-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]脲
将N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.39mmol)、甲胺(1.5mmol)和三乙胺(0.163mL，1.16mmol)的NMP(3mL)溶液在70℃加热2小时。对混合物进行硅胶色谱，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到所需要的物质。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.70(6H，s)，3.19(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.96(1H，d)，4.18(1H，d)，4.52(1H，s)，6.40(1H，s)，6.65(1H，s)，8.09(1H，s)，10.70(1H，s) LCMS谱MH+455，保留时间1.78分钟。
用类似方式制备下列化合物。

实施例47a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.45(2H，q)，0.68(2H，q)，1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.05(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.55(1H，s)，6.68(1H，s)，6.75(1H，s)，8.05(1H，s)，11.0(1H，s)。
实施例47b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.03(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.70-3.80(4H，m)，3.99(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.53(1H，s)，6.70(1H，s)，7.42(1H，s)，7.82(1H，s)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)，10.75(1H，s) 实施例47c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，2.68(3H，s)，3.05(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.62(1H，d)，3.75(1H，d)，3.98(1H，d)，4.05(1H，q)，4.18(2H，s)，4.51(1H，s)，6.68(1H，s)，6.78(1H，s)，7.35(1H，s)，7.62(1H，s)，8.09(1H，s)，10.60(1H，s)。
试验(a)实施例(47)0.26μM；实施例(47a)1.2μM；实施例(47b)0.41μM；实施例(47c)1.4μM；实施例(47d)0.97μM。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
将5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺(1.05g，2.6mmol)、氯甲酸苯酯(618mg，3.9mmol)和碳酸氢钠(311mg，3.9mmol)的混合物在二噁烷(10mL)中、在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水(150mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，真空浓缩。用二乙醚和己烷将残余物重结晶，得到所需要的产物米色固体(1g)。
5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-胺
在110℃，在氮气氛围下，将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.2g，3.6mmol)、N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲锡烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g，5.2mmol)和四(三苯基膦)钯(200mg)在甲苯(30mL)中的混合物加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤，蒸发。将残余物溶于DCM(50mL)中，加入三氟乙酸(15mL)。搅拌2小时之后，蒸发混合物，加入水。用氨水溶液使混合物呈碱性，用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机物，过滤，蒸发，得到固体。用二乙醚和己烷的混合物研磨残余物，得到所需要的物质(1.05g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.65(6H，s)，3.0(3H，s)，3.15(3H，dd)，3.45(1H，dd)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.50(1H，S)，6.60(1H，s)，7.35(2H，s)，7.75(1H，s)。
LCMS谱MH+398保留时间1.76分钟，方法碱式监控 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲基磺酰基丙-2-基)嘧啶和N-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]-N-(5-三丁基甲锡烷基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备。
实施例48 3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将环丁基胺(0.074mL，0.87mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.095g，0.17mmol)和三乙胺(0.073mL，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中，然后在氮气氛围中加热至50℃。在50℃搅拌得到的溶液2小时。真空除去溶剂，用制备HPLC纯化粗品，得到所需要的物质白色固体(0.089g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.22(3H，d)，1.59-1.66(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.15-3.22(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，td)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.09-4.17(2H，m)，4.39(1H，bs)，4.87(2H，s)，6.52-6.54(1H，d)，6.71(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.64-7.67(2H，d)，7.80-7.82(2H，q)，8.61(1H，s)，8.90-8.91(2H，q)。
LCMS谱MH+523保留时间1.96分钟 用类似的方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。

实施例48a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.20-1.22(3H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.16-3.22(1H，td)，3.45-3.52(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.14(1H，d)，4.39(1H，bs)，4.88(2H，s)，6.14-6.17(1H，t)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.65-7.67(2H，d)，7.81-7.82(2H，d)，8.64(1H，s)，8.90-8.91(2H，d)。
实施例48b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.21(3H，d)，2.41(2H，bs)，2.74(3H，s)，2.90(3H，s)，3.15-3.23(1H，td)，3.2-3.4(2H，m)，3.45-3.51(1H，td)，3.61-3.65(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.10-4.13(1H，d)，4.39(1H，bs)，4.87(2H，s)，6.25(1H，t)，6.72(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.65-7.67(2H，d)，7.81-7.82(2H，q)，7.96(1H，s)，8.89-8.91(2H，d)。
试验(c)实施例(48)0.038μM；实施例(48a)0.25μM。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.029mL，0.23mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(0.097g，0.23mmol)和碳酸氢钠(0.029g，0.34mmol)的二噁烷溶液中。将得到的浆液在室温下搅拌2小时。加入额外的氯甲酸苯酯(2×0.005ml)，以使反应完成。然后将水加入到反应中，过滤固体，在真空烘箱中干燥，得到所需要的物质类白色固体(0.098g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(3H，d)，3.16-3.24(1H，td)，3.46-3.52(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.13-4.16(1H，bd)，4.41(1H，bs)，4.90(2H，s)，6.76(s，1H)，7.23-7.31(3H，m)，7.43-7.51(4H，m)，7.74-7.77(2H，m)，7.81-7.83(2H，dd)，8.90-8.92(2H，dd)，10.39(1H，s)。
LCMS谱MH+546保留时间2.35分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.039g，0.06mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(0.411g，1.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.366g，1.67mmol)和碳酸钠(0.233mL，5.56mmol)的混合物(在18％DMF中，DMF在7∶3∶2DME∶水∶乙醇(100ml)的混合物中)中。在90℃搅拌得到的溶液5小时。将反应冷却，用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取反应混合物，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。对粗品进行硅胶色谱，用0-5％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质白色固体(0.453g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.20(3H，d)，3.12-3.19(1H，td)，3.44-3.50(1H，td)，3.61-3.64(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.07-4.11(1H，d)，4.37(1H，bs)，4.83(2H，s)，5.50-5.52(2H，d)，6.45-6.47(2H，d)，6.60(1H，s)，7.48-7.50(2H，d)，7.80-7.81(2H，q)，8.89-8.90(2H，q)。
LCMS谱MH+426保留时间1.80分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶
在55℃，在5分钟期间内，在空气氛围中，将过氧化氢溶液(1.799mL，58.19mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶(0.980g，2.91mmol)、钨酸钠二水合物(0.005mL，0.06mmol)和2N硫酸(0.075mL)的二噁烷(200mL)搅拌溶液中。在55℃搅拌得到的溶液3小时。加入水(200mL)，冷却反应，过滤固体，用水洗涤，在50℃真空烘箱中干燥过夜，得到所需要的物质白色固体(0.580g)。用DCM提取水层，获得额外的物质。干燥(MgSO4)提取物，过滤，蒸发，利用硅胶色谱，用0-3％甲醇/DCM洗脱，得到另外部分的所需要的物质(0.144g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.19(3H，d)，3.14-3.22(1H，td)，3.40-3.47(1H，td)，3.56-3.60(1H，dd)，3.71-3.74(1H，d)，3.90(1H，bs)，3.91-3.95(1H，dd)，4.20(1H，bs)，4.79(2H，s)，6.79(1H，s)，7.77-7.79(2H，q)，8.92-8.93(2H，q)。
LCMS谱MH+369保留时间1.39分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基硫烷基甲基)嘧啶
在室温，在空气条件下，将4-巯基吡啶(0.752g，6.77mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.596g，4.51mmol)的乙腈(100mL)溶液中。然后加入DBU(0.3mL，2.01mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌2分钟。除去溶剂，加入DCM。连续用水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。对粗品进行硅胶色谱，用0-2％甲醇/DCM洗脱。对不纯馏份另外进行硅胶色谱，用0-4.5％甲醇/DCM洗脱，并与初始纯馏份合并，得到所需要的物质黄色胶质(0.980g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(3H，d)，3.11-3.18(1H，td)，3.37-3.44(1H，td)，3.53-3.57(1H，dd)，3.64-3.67(1H，d)，3.86-3.90(2H，dd)，4.01(2H，s)，4.14(1H，bs)，6.43(1H，s)，7.04-7.06(2H，d)，8.29-8.30(2H，d)。
LCMS谱MH+337保留时间1.62分钟 2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，将碘化钠(1.006mL，24.61mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶(1.584g，4.92mmol)的DCM溶液中。将得到的溶液在40℃回流18小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的产物(1.596g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.28(3H，d)，3.20-3.27(1H，td)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.65(1H，dd)，3.72-3.75(1H，d)，3.93-3.97(2H，dd)，4.17(2H，s)，4.26(1H，bs)，6.41(1H，s)。
LCMS谱MH+354保留时间1.85分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶
在0℃，在2分钟期间内，将甲磺酰氯(0.488mL，6.31mmol)逐滴加入到[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.025g，4.21mmol)和三乙胺(0.880mL，6.31mmol)的DCM在溶液中。在2小时期间内，将得到的溶液逐渐温热至室温。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质(1.584g)，其不用进一步纯化就可以使用。
LCMS谱MH+322保留时间1.60分钟 先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇的制备。
实施例49 3-环丙基-1-[4-[4-[(环丙基氨基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(107mg，0.23mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入到环丙胺(1.16mmol)中。将三乙胺(0.162mL，1.16mmol)加入到溶液中，在室温搅拌18小时。蒸干反应，用制备HPLC(碱式)纯化，得到所需要的物质(27mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.31(2H，m)，0.34-0.44(4H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.13-2.17(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.71(2H，d)，3.75(1H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，6.46(1H，d)，6.65(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.55(1H，s)。
质谱M+H+423。
用类似方式，由3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲和合适的胺制备下列化合物。


实施例49a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.30(3H，s)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.46-3.58(7H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.45(1H，t)，4.48(1H，s)，6.42(1H，d)，6.73(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.50(1H，s)。
实施例49b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.17(3H，s)，2.30-2.37(8H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.45-4.47(1H，m)，6.43(1H，d)，6.61(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
实施例49c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.26(3H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.26(3H，s)，3.39-3.49(5H，m)，3.62-3.66(2H，m)，3.67(2H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16(1H，d)，4.48(1H，s)，6.54(1H，s)，6.66(1H，s)，7.50(2H，d)，8.19(2H，q)，8.62(1H，s)。
实施例49d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.22(3H，m)，2.25(6H，s)，2.52-2.57(1H，m)，3.17(1H，d)，3.42(2H，s)，3.46-3.50(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.46-4.48(1H，m)，6.44(1H，d)，6.61(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.53(1H，s)。
实施例49e没有波谱 实施例49f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，2.52-2.57(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.49(2H，s)，3.50(2H，t)，3.63(7H，m)，3.66(1H，d)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.49(1H，d)，6.42(1H，d)，6.64(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
实施例49g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.13(6H，s)，2.32-2.35(2H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.62(2H，t)，3.14-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.67(3H，s)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.49(1H，s)，6.42(1H，d)，6.65(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.50(1H，s)。
实施例49h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.24(3H，d)，1.46(1H，d)，1.73-1.77(2H，m)，2.27(4H，s)，2.37(1H，d)，2.43(1H，s)，2.56-2.61(2H，m)，2.73-2.76(3H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.59-3.68(3H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.45(1H，s)，6.43(1H，d)，6.65(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s) 实施例49i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.01(6H，s)，1.21-1.27(3H，m)，1.36(1H，t)，2.07(1H，t)，2.52-2.57(1H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.23(2H，d)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(3H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.16(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，6.49(1H，s)，6.69(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.16-8.22(2H，m)，8.56(1H，s)， 实施例49j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.68(2H，q)，3.09(2H，s)，3.18(1H，t)，3.20(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.57(2H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，6.44(1H，d)，6.63(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.74(1H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.53(1H，s)， 试验(a)实施例(49)0.033μM；实施例(49a)0.15μM；实施例(49b)0.014μM；实施例(49c)0.04μM；实施例(49e)0.032μM；实施例(49f)0.2μM；实施例(49g0 0.087μM；实施例(49h)0.18μM；实施例(49i)0016μM；实施例(49k)0.014μM；实施例(49l)1.6μM。
试验(c)实施例(49d)0.62μM；实施例(49j)0.13μM。
先前描述了3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例50 3-环丙基-1-[4-[4-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(107mg，0.23mmol)溶于DCM(5ml)中，并加入到硫吗啉(1.16mmol)中。将三乙胺(0.162mL，1.16mmol)加入到溶液中，在室温搅拌18小时。蒸干反应，并溶于1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中。以单一部分的形式将间氯过苯甲酸(100mg，0.58mmol)和高锰酸钠(110mg，0.69mmol)加入到溶液中，在室温搅拌1小时。将粗品溶液装填到SCX-2柱上，用7N氨/甲醇分离，蒸干。用制备HPLC(碱式)纯化固体，得到所需要的物质白色固体(11mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.53-2.58(1H，m)，3.00(1H，s)，3.02(3H，t)，3.15-3.22(5H，m)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.70(2H，s)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.18(1H，s)，4.53(1H，s)，6.42(1H，d)，6.70(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.50(1H，s)。
质谱M+H+501。
试验(a)0.0016μM。
先前描述了3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例51 1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
将[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.00g，4.10mmol)加入到3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(2.193g，6.16mmol)和碳酸钠(8.21mL，16.41mmol)中，后者在18％DMF(在DME∶EtOH∶水7∶2∶3(18mL)中)中，并将溶液脱气5分钟。将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.144g，0.21mmol)加入到混合物中。将得到的溶液在85℃搅拌18小时。将反应冷却，用浓盐酸中和。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX-2(50g)柱，然后进一步用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物质白色固体(963mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，3.19-3.23(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.78(1H，d)，3.79(3H，s)，3.96-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.45-4.50(3H，m)，5.38(1H，t)，6.39(1H，t)，6.66(1H，s)，7.35(1H，s)，7.45-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.19-8.21(2H，m)，8.64(1H，s)，m/z LCMS谱MH+438，保留时间1.37分钟 先前描述了[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(1.00g，4.10mmol)和3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲的制备。
实施例52 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
在室温，在氮气氛围中，将1-甲基哌嗪(0.067mL，0.60mmol)加入到三乙胺(0.084mL，0.60mmol)和1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(155mg，0.30mmol)的DCM(5mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物蒸发。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(65mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.17(3H，s)，2.35(8H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，s)，3.79(3H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.13(3H，d)，4.46(1H，d)，6.42(1H，t)，6.61(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47(2H，d)，7.59(1H，s)，8.20(2H，d)，8.66(1H，s)。
LCMS谱MH+520，保留时间1.49分钟。
用类似的方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲和合适的胺制备下列化合物。

实施例52a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.28-0.33(2H，m)，0.37-0.39(1H，m)，1.21-1.26(3H，m)，1.36(1H，t)，2.13-2.17(1H，m)，2.82(1H，s)，3.14-3.21(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.71(2H，d)，3.77-3.79(4H，m)，3.95-3.99(1H，m)，4.12-4.17(3H，m)，4.50(1H，d)，6.55(1H，s)，6.64(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48(2H，d)，7.59(1H，s)，8.17-8.23(2H，m)，8.79(1H，s)。
实施例52b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40(2H，t)，0.44-0.49(2H，m)，1.20(3H，d)，1.89-1.94(1H，m)，2.33(3H，s)，3.16-3.20(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.65(3H，d)，3.79(3H，s)，3.94-3.98(1H，m)，4.13(3H，d)，4.46(1H，s)，6.40(1H，t)，6.52(1H，s)，7.35(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，8.21(2H，d)，8.64(1H，s)。
试验(a)实施例(52)1.4μM；实施例(52a)0.33μM；实施例(52b)0.57μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制备描述如下 1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲
在0℃，在氮气氛围中，在10分钟期间内，将甲磺酰氯(0.246mL，3.15mmol)逐滴加入到三乙胺(0.440mL，3.15mmol)和1-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(920mg，2.10mmol)的DCM(30mL)溶液中。将得到的溶液在20℃搅拌45分钟。用水(10mL)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
LCMS谱MH+516，保留时间1.72分钟 先前描述了-[4-[4-(羟甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制备。
实施例53 N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺
在室温，在氮气氛围中，将溶于二噁烷(2mL)的间氯过苯甲酸酸(156mg，0.90mmol)、溶于水(1mL)的高锰酸钠一水合物(192mg，1.20mmol)逐滴加入到N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺(162mg，0.30mmol)的二噁烷(6mL)和水(2mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌1小时。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇，蒸干纯馏份。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(61mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.83(3H，s)，3.18(1H，m)，3.50-3.58(6H，m)，3.66-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，s)，4.13(2H，d)，4.51(3H，m)，6.40(1H，d)，6.78(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.15(1H，s)，8.21(2H，d)，8.69(1H，s)。
LCMS谱MH+571，保留时间1.42分钟。
用类似的方式，由合适的硫醚制备下列化合物。

实施例53a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.19-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.13(3H，d)，4.27(2H，s)，4.48(1H，s)，4.67(2H，s)，6.42(1H，t)，6.76(1H，s)，7.35(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.59(1H，s)，7.79(1H，s)，8.20(2H，d)，8.69(1H，s)。
实施例53b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，3.22(1H，d)，3.51(3H，t)，3.63-3.67(1H，m)，3.80(4H，s)，3.92(2H，q)，3.97-4.01(1H，m)，4.13(3H，d)，4.50(3H，s)，5.18(1H，t)，6.42(1H，t)，6.76(1H，s)，7.35(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.59(1H，s)，8.22(2H，d)，8.68(1H，s)。
实施例53c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.26(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.61-3.65(1H，m)，3.78(1H，s)，3.80(3H，s)，3.95-3.99(1H，m)，4.12(3H，d)，4.39(1H，s)，4.87(2H，s)，6.39(1H，t)，6.71(1H，s)，7.34-7.39(3H，m)，7.59(1H，s)，7.66(2H，d)，7.81-7.82(2H，m)，8.64(1H，s)，8.90-8.91(2H，m)。
试验(a)实施例(53)0.64μM；实施例(53a)0.6μM；实施例(53c)0.03μM。
试验(c)实施例(53b)3μM。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺的制备描述如下。
N-[2-[[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨甲酰氨基]苯基]嘧啶-4-基]甲基硫基]乙基]乙酰胺
在氮气氛围中，将N-乙酰半胱胺(0.056mL，0.53mmol)加入到DBU(0.091mL，0.60mmol)和1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲(155mg，0.30mmol)的乙腈(4mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌5小时。蒸发反应混合物，得到所需要的物质，其不用进一步纯化就可以使用。
LCMS谱MH+539，保留时间1.66分钟 用类似方式，由1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲和合适的硫醇制备下列硫化物。

先前描述了1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]脲的制备。
实施例54 3-环丙基-1-[4-[4-(甲氧基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲(75mg，0.16mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)悬浮在甲醇(3m L)中，并密封进微波管中。在微波反应器中，将反应加热至100℃，保持10分钟，并冷却至室温。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇。用制备HPLC进一步纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(15mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.18-3.23(1H，m)，3.40(3H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.75(1H，d)，3.95-3.98(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.39(2H，s)，4.50(1H，s)，6.42(1H，d)，6.57(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.19-8.21(2H，m)，8.51(1H，s)。
LCMS谱MH+398，保留时间1.86分钟。
试验(c)0.11μM 先前描述了3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基氧基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲的制备。
实施例55 3-环丙基-1-[4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将[4-(3-环丙基脲基)苯基]硼酸、频哪醇酯(80mg，0.26mmol)、碳酸钠(1.055mL，2.11mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(14.8mg，0.02mmol)和2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(70mg，0.21mmol)悬浮在18％DMF(在DME∶乙醇∶水7∶2∶3混合物(4mL)中)中，并密封进微波管中。在微波反应器中，将反应加热至100℃，保持10分钟，并冷却至室温。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇。用制备HPLC进一步纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(33.0mg)无色胶质。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.43(2H，m)，0.64-0.66(2H，m)，0.98-1.01(2H，m)，1.04-1.08(2H，m)，1.24(3H，d)，2.56(1H，s)，2.86(1H，d)，3.18(1H，d)，3.50(1H，d)，3.67(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，4.50(2H，s)，6.43(1H，d)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.53(1H，s)。
LCMS谱MH+472，保留时间1.80分钟。
试验(a)0.062μM。
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备描述如下。
2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，将作为一份的环丙烷亚磺酸，钠盐(381mg，2.97mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(700mg，1.98mmol)的乙腈(20mL)溶液中。在90℃搅拌得到的悬浮液3小时。蒸干反应混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度为0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质白色固体(458mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.98(2H，m)，1.02-1.06(2H，m)，1.18-1.23(3H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-3.96(2H，m)，4.30(1H，s)，4.48(2H，s)，6.92(1H，s)。
LCMS谱MH+332，保留时间1.68分钟 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例56 3-环丙基-1-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将[4-(3-环丙基脲基)苯基]硼酸，频哪醇酯(199mg，0.66mmol)，2-氯-4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(190mg，0.53mmol)、碳酸钠(1.320mL，2.64mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(37.1mg，0.05mmol)悬浮在18％DMF(在DME∶水∶EtOH 7∶3∶2溶液(4mL)中)中，并密封进微波管中。在微波反应器中，将反应加热至100℃，保持20分钟，并冷却至室温。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇，蒸干纯馏份。用制备HPLC进一步纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(85mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，0.78-0.83(1H，m)，0.81(1H，d)，0.95(2H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.56(1H，q)，2.73-2.77(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.57-4.59(1H，m)，6.42(1H，d)，6.77(1H，s)，7.49-7.51(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.52(1H，s)。
LCMS谱MH+500，保留时间2.04分钟 试验(a)2.4μM。
2-氯-4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备描述如下。
2-氯-4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在-10℃，将碘甲烷(0.033mL，0.53mmol)加入到叔丁醇钠(50.7mg，0.53mmol)和2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(175mg，0.53mmol)的DMF(2mL)溶液中。将得到的浓悬浮液在室温搅拌15分钟，以易于搅拌。将碘甲烷(0.033mL，0.53mmol)和叔丁醇钠(50.7mg，0.53mmol)再次加入到反应中，在室温搅拌得到的悬浮液15分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质(153mg)。
LCMS谱MH+360，保留时间2.13分钟 先前描述了2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例57 1-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-脲
将甲胺(0.699mL，1.40mmol)加入到N-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.28mmol)和三乙胺(0.117mL，0.84mmol)的DMF(2mL)溶液中。在40℃搅拌得到的溶液2小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(74.0mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.85(2H，m)，0.91-0.98(2H，m)，1.22-1.23(3H，m)，1.81(6H，d)，2.67(3H，t)，2.72-2.78(1H，m)，3.20-3.24(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.57-4.59(1H，m)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.22-8.25(2H，m)，8.72(1H，s)。
LCMS谱MH+474，保留时间1.92分钟 试验(c)实施例(57)0.25μM；实施例(57a)0.064μM；实施例(57b)0.089μM；实施例(57c)0.36μM；实施例(57d)0.84μM；实施例(57e)0.38μM；实施例(57f)0.72μM；实施例(57g)0.095μM；实施例(57h)0.066μM；实施例(57i)0.27μM；实施例(57j)0.07μM；实施例(57k)0.34μM；实施例(57l)0.088μM。
用类似方式，由N-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例57a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.83(2H，m)，0.94-0.97(2H，m)，1.22(3H，d)，1.24(6H，s)，1.81(6H，d)，2.74-2.78(1H，m)，3.21(1H，t)，3.39(2H，d)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.56-4.59(1H，m)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.76(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，8.22(2H，d)，8.72(1H，s)。
实施例57b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.84(2H，m)，0.95(2H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.73-2.77(1H，m)，3.17-3.23(3H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.58(1H，d)，6.15(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.88(1H，s)。
实施例57c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.83(2H，m)，0.96(2H，d)，1.22-1.24(3H，m)，1.82(6H，d)，2.73-2.77(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.76(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.00(1H，m)，4.22(1H，d)，4.57-4.60(1H，m)，6.78(1H，s)，7.38(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，7.76(1H，s)，8.27(2H，d)，8.38(1H，s)，8.82(1H，s) 实施例57d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.01(2H，m)，1.03-1.09(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.67(3H，t)，2.83-2.90(1H，m)，3.18(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(1H，d)，4.50(3H，m)，6.06(1H，q)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.72(1H，s)。
实施例57e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.01(2H，m)，1.05-1.09(2H，m)，1.23(3H，d)，1.25(6H，s)，2.85-2.89(1H，m)，3.18(1H，d)，3.39(2H，d)，3.47-3.51(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，4.47(1H，s)，4.50(2H，s)，4.95(1H，t)，6.00(1H，s)，6.77(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，8.21(2H，d)，8.72(1H，s)。
实施例57f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.01(2H，m)，1.05-1.08(2H，m)，1.24(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，2.86(1H，d)，3.17(1H，d)，3.20(2H，m)，3.51(1H，s)，3.66-3.67(1H，m)，3.76-3.79(1H，m)，4.02(1H，d)，4.20(1H，d)，4.50(3H，m)，6.15(1H，s)，6.77(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.88(1H，s)。
实施例57g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.02(2H，m)，1.04-1.10(2H，m)，1.25(3H，d)，2.85-2.89(1H，m)，3.18(2H，m)，3.48-3.51(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.77(1H，s)，3.79(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，4.48(1H，s)，4.51(2H，s)，6.78(1H，d)，7.38-7.39(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.76(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，8.82(1H，s)。
实施例57h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.84(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.22-1.23(3H，m)，1.59-1.64(2H，m)，1.80(6H，s)，1.81-1.85(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.11(1H，m)，4.19(1H，m)，4.56-4.59(1H，m)，6.46(1H，d)，6.77(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，8.24(2H，d)，8.55(1H，s)。
实施例57i1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.83(2H，m)，0.94(2H，t)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.73-2.77(1H，m)，3.18(2H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.46(2H，q)，3.48-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.21(1H，d)，4.58(1H，d)，4.72(1H，t)，6.25(1H，t)，6.75(1H，d)，7.47-7.50(2H，m)，8.23-8.25(2H，m)，8.79(1H，s)。
实施例57j1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.01(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，1.04-1.09(3H，m)，1.23-1.25(3H，m)，2.85-2.89(1H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.15(1H，d)，4.50(3H，m)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.65(1H，s)。
实施例57k1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.83(2H，m)，0.95(2H，d)，1.07(3H，t)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，2.75(1H，d)，3.15(2H，d)，3.18(1H，s)，3.50(1H，d)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.58(1H，d)，6.16(1H，t)，6.74-6.77(1H，m)，7.48-7.50(2H，m)，8.23(2H，d)，8.65(1H，s)。
实施例57l1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.03(2H，m)，1.03-1.09(2H，m)，1.23-1.25(3H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.14(2H，m)，4.50(3H，m)，6.45(1H，d)，6.77(1H，s)，7.45-7.49(2H，m)，8.20-823(2H，m)，8.55(1H，s)。
N-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.215mL，1.71mmol)逐滴加入到4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(712mg，1.71mmol)和碳酸氢钠(215mg，2.56mmol)的二噁烷(15mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，并再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质(983mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.84(2H，m)，0.95(2H，t)，1.23(3H，s)，1.82(6H，d)，2.74-2.78(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.80(1H，s)，7.22-7.30(3H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.55-7.64(2H，m)，8.35(2H，d)，10.42(1H，s)。
LCMS谱MH+537，保留时间2.87分钟 4-[4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(96mg，0.14mmol)加入到(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(747mg，3.41mmol)、2-氯-4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(982mg，2.73mmol)和碳酸钠(6.82mL，13.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇7∶3∶2(20mL)中)溶液中。在80℃搅拌得到的溶液16小时。用离子交换色谱纯化粗品，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇。用快速硅胶色谱进一步纯化粗品，洗脱梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物质黄色结晶固体(712mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.83(2H，m)，0.94-0.96(2H，s)，1.21(3H，d)，1.79(6H，d)，2.74(1H，m)，3.17(1H，d)，3.49(1H，d)，3.62-3.66(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.54(1H，d)，5.51-5.53(2H，m)，6.59(2H，t)，6.67(1H，s)，8.07(2H，d)。
LCMS谱MH+417，保留时间2.22分钟 先前描述了2-氯-4-(2-环丙基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(0.315mL，2.50mmol)逐滴加入到4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(972mg，2.50mmol)和碳酸氢钠(315mg，3.75mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，并再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质(1.35g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.03(2H，m)，1.06-1.10(2H，m)，1.26(3H，d)，2.86-2.93(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.58(1H，s)，3.64-3.68(1H，m)，3.77-3.80(1H，m)，3.98-4.06(1H，m)，4.17(1H，d)，4.50(1H，s)，4.56(2H，s)，6.86(1H，s)，7.24-7.29(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.65(2H，d)，8.31(2H，d)，10.47(1H，s)。
LCMS谱MH+509，保留时间2.29分钟。
4-[4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(96mg，0.14mmol)加入到(4-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(747mg，3.41mmol)、2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(905mg，2.73mmol)和碳酸钠(6.82mL，13.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇7∶3∶2(20mL)中)溶液中。在80℃搅拌得到的溶液6小时。用离子交换色谱纯化粗品反应物，使用SCX柱。由柱中洗脱所需要的产物，使用7M氨/甲醇。用快速硅胶色谱进一步纯化粗品，洗脱梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物质黄色固体(972mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.02(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，1.23(3H，d)，2.81-2.87(1H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.45(3H，s)，5.53(2H，d)，6.58-6.61(2H，m)，6.66(1H，s)，8.03-8.07(2H，m)。
LCMS谱MH+389，保留时间1.82分钟。
先前描述了2-氯-4-(环丙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例58 3-甲基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将甲胺(2M溶液，在THF中)(0.55ml，1.10mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(125mg，0.22mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)的DMF(4mL)中。将得到的溶液在50℃搅拌过夜。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(91mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.66-2.67(3H，d)，3.15-3.23(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.53(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.03-6.07(1H，q)，6.71(1H，s)，7.35-7.37(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.70(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
LCMS谱MH+511，保留时间2.03分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例58a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(3H，t)，1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，3.09-3.22(3H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-3.99(1H，dd)，4.18-4.22(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.13-6.15(1H，t)，6.71(1H，s)，7.34-7.36(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.62(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
实施例58b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.54-2.59(1H，m)，3.15-3.23(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.57(1H，bs)，6.41-6.42(1H，d)，6.72(1H，s)，7.35-7.38(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.50(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
实施例58c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.58-1.66(2H，m)，1.82-1.83(6H，d)，1.83-1.89(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.15-3.22(1H，td)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.11-421(2H，m)，4.57(1H，bs)，6.43-6.45(1H，d)，6.72(1H，s)，7.32-7.34(2H，d)，7.46-7.48(2H，q)，7.65-7.68(2H，d)，8.83(1H，s)，8.74-8.75(2H，q)。
实施例58d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.23(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，3.16-3.23(3H，m)，3.44-3.48(2H，q)，3.48-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.22(1H，d)，4.56(1H，bs)，4.71-4.74(1H，t)，6.22-6.25(1H，t)，6.72(1H，s)，7.33-7.36(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.74-8.75(2H，q)，8.77(1H，s)。
实施例58e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22-123(3H，d)，1.82-1.83(6H，d)，2.19(6H，s)，2.32-2.36(2H，t)，3.15-3.22(3H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.56(1H，bs)，6.13-6.15(1H，t)，6.72(1H，s)，7.33-7.35(2H，d)，7.47-7.48(2H，q)，7.66-7.68(2H，d)，8.74-8.75(2H，q)，8.85(1H，s)。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，在空气条件下，将氯甲酸苯酯(0.177mL，1.41mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺(0.640g，1.41mmol)和碳酸氢钠(0.178g，2.12mmol)在二噁烷(175mL)中。将得到的浆液在室温下搅拌2小时。加入另外两个部分的氯甲酸苯酯(2×0.005mL)，在室温搅拌反应。然后将水加入到反应中，过滤固体，在55℃真空烘箱中干燥，得到所需要的物质类褐色固体(0.758g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.24(3H，d)，1.83-1.84(6H，d)，3.17-324(1H，td)，3.48-3.53(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.59(1H，bs)，6.76(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.43-7.50(6H，m)，7.75-7.78(2H，d)，8.74-8.76(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS谱MH+572，保留时间2.82分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.050g，0.07mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶(0.560g，1.41mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.464g，2.12mmol)和碳酸钠(3.53mL，7.05mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(30mL)中)中。在80℃搅拌得到的溶液5小时。使反应冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层两次，干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，蒸发，得到所需要的物质(0.640g)，其不用进一步纯化就可以使用。
LCMS谱MH+454，保留时间2.18分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-4-基磺酰基丙-2-基)嘧啶
在0℃，在空气条件下，将碘甲烷(0.164mL，2.63mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶(0.970g，2.63mmol)和叔丁醇钠(0.253g，2.63mmol)的DMF(15mL)混合物中。加入额外的叔丁醇钠(0.253g，2.63mmol)和碘甲烷(0.164mL，2.63mmol)，在0℃将得到的溶液搅拌1小时。使溶液慢慢地温热至室温。加入水和乙酸乙酯，分离溶液。用乙酸乙酯提取水层两次，干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，蒸发到硅胶上。对粗品进行硅胶色谱，用0-60％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质黄色油，静置时，其凝固(0.56g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.29(3H，d)，1.71-1.72(6H，d)，3.22-3.29(1H，td)，3.48-3.54(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.73-3.76(1H，d)，3.95-3.98(2H，dd)，4.29(1H，bs)，6.63(1H，s)，7.39-7.41(2H，dd)，8.78-8.79(2H，dd)。
LCMS谱MH+397，保留时间1.73分钟 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺酰基甲基)嘧啶的制备。
实施例59 3-乙基-1-[4-[4-(2-羟乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将N-[4-[4-(2-羟乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.073g，0.14mmol)、乙胺(0.70mmol)和三乙胺(0.42mmol)混合，并在50℃、在空气氛围中加热过夜。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(0.047g)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.09(3H，t)，1.24-1.25(3H，d)，3.10-3.17(2H，m)，3.19-3.26(1H，td)，3.47-3.53(3H，m)，3.64-3.67(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.94(2H，q)，3.97-4.01(1H，dd)，4.15-4.19(1H，d)，4.48(1H，bs)，4.50(2H，s)，5.17-5.20(1H，t)，6.15-6.18(1H，t)，6.76(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.20-8.23(2H，d)，8.66(1H，s)。
LCMS谱MH+464，保留时间1.62分钟 用类似方式，由N-[4-[4-(2-羟乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。

实施例59a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，d)，1.57-1.69(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.18-3.27(1H，td)，3.47-3.53(3H，m)，3.64-3.67(1H，dd)，3.77-3.79(1H，d)，3.90-3.94(2H，q)，3.97-4.01(1H，dd)，4.10-4.18(2H，m)，4.47(1H，bs)，4.50(2H，s)，5.17-5.20(1H，t)，6.46-6.48(1H，d)，6.76(1H，s)，7.47-7.49(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.56(1H，s)。
实施例59b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.37(3H，d)，3.37(6H，s)，2.56-2.59(2H，t)，3.31-3.38(5H，m)，3.49(2H，s)，3.56-3.63(1H，td)，3.72-3.76(1H，dd)，3.82-3.85(1H，d)，4.03-4.07(1H，dd)，4.14-4.17(2H，t)，4.17-4.20(1H，d)，4.42-4.43(2H，d)，4.48(1H，bs)，5.61(1H，bs)，6.45(1H，s)，7.46-7.48(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)。
试验(c)实施例(59a)0.037μM；实施例(57b)0.043μM。
N-[4-[4-(2-羟乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(2-羟乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，在空气条件下，将氯甲酸苯酯(0.046mL，0.36mmol)加入到2-[[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇(0.143g，0.36mmol)和碳酸氢钠(0.046g，0.55mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的浆液在室温下搅拌2小时。加入水，用DCM提取混合物三次。干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质(0.228g)黄色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.26(3H，d)，3.20-3.26(1H，td)，3.51-3.54(3H，m)，3.58(1H，s)，3.64-3.68(1H，dd)，3.77-3.80(1H，d)，3.90-3.95(2H，m)，3.97-4.01(1H，dd)，4.18-4.21(1H，d)，4.48(1H，bs)，4.52(2H，s)，5.18-5.20(1H，t)，6.80(1H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，t)，7.63-7.65(3H，d)，8.31-8.33(2H，d)，10.44(1H，s)。
LCMS谱MH+513，保留时间2.28分钟 2-[[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇
在室温，在氮气氛围中，将反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.013g，0.02mmol)加入到2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇(0.122g，0.36mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.119g，0.54mmol)和碳酸钠(0.908mL，1.82mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(10mL)中)溶液中。在80℃搅拌得到的溶液2小时。使反应冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取反应混合物两次，干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质(0.143g)。
LCMS谱MH+393，保留时间1.30分钟 2-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙醇
将30％过氧化氢水溶液(0.225mL，7.29mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(噁烷-2-基氧基)乙基硫烷基甲基]嘧啶(0.141g，0.36mmol)、钨酸钠二水合物(2.4mg，0.0073mmol)(在水(0.2mL)和2N硫酸(0.011mL)中)的1，4-二噁烷(1.4mL)和甲醇(1.4mL)的搅拌溶液中，并在空气条件下加热至55℃。在55℃将得到的溶液搅拌4小时，然后加入水(50mL)，冷却反应。加入焦亚硫酸钠的10％水溶液，而后用DCM提取全部溶液。干燥(MgSO4)有机物，过滤，真空浓缩，得到所需要的物质(0.198g)不透明油。
LCMS谱MH+336，保留时间1.18分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(噁烷-2-基氧基)乙基硫烷基甲基]嘧啶
在室温，在空气条件下，将DIPEA(0.211g，1.63mmol)逐滴加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.231g，0.65mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙硫醇(0.133g，0.82mmol)的乙腈溶液中。将得到的溶液在室温搅拌1小时。除去溶剂，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用硅胶快速色谱纯化粗品，用0-2％甲醇/DCM洗脱，得到所需要的物质无色油(0.141g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.24-1.26(3H，d)，1.40-1.55(4H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，2.68-2.71(2H，t)，3.17-3.24(1H，td)，3.41-3.47(2H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.59(2H，s)，3.62-3.63(1H，d)，3.69-3.72(1H，d)，3.76-3.86(2H，m)，3.91-3.95(1H，dd)，3.97(1H，bs)，4.25(1H，bs)＜4.52-4.54(1H，t)，6.44(1H，s)。
LCMS谱m/z(ES+)(M+H)+＝386；HPLC tR＝2.11min。MH+386，保留时间2.11分钟 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例60 3-环丁基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(丙-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将环丁基胺(70mg，0.98mmol)加入到(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中。在50℃搅拌得到的溶液2小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(57mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.57-1.68(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.25-3.27(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.11-4.17(2H，m)，4.46(2H，s)，6.47(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.55(1H，s) LCMS谱MH+488，保留时间1.99分钟. 用类似方式，由(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。



实施例60a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.25(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.43-1.49(2H，m)，3.04-3.07(1H，m)，3.21-3.26(1H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.67-3.87(3H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.20(1H，d)，4.47(2H，s)，6.23(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例60b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.25(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.71(1H，五重峰)，2.95(2H，t)，3.20-3.27(1H，m)，3.47-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.47(2H，s)，6.27(1H，t)，6.79(1H，s)，7.50(2H，d)，8.18(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例60c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.35-1.37(6H，m)，1.60(2H，五重峰)，3.17(2H，q)，3.21-3.25(1H，m)，3.45-3.54(4H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.46-4.49(3H，m)，6.21(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.18(2H，d)，8.70(1H，s) 实施例60d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.36(3H，d)，1.38(3H，d)，3.20-3.27(2H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.00(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.48(2H，s)，6.80(1H，s)，7.59(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.27(2H，d)，9.04(1H，s)，9.15(1H，s) 实施例60e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.37(3H，d)，1.38(3H，d)，3.20-3.24(1H，m)，3.27(1H，s)，3.48-3.56(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.00(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.49(2H，s)，6.81(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.55(1H，d)，7.65(2H，d)，7.75-7.79(1H，m)，8.27-8.31(3H，m)，9.47(1H，s)，10.63(1H，s) 实施例60f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，3.19-3.25(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.65(1H，dd)，3.73-3.82(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.46(2H，s)，6.07(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.18(2H，d)，8.52(1H，s) 实施例60g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.24(6H，s)，1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，3.18(1H，d)，3.22-3.27(1H，m)，3.39(1H，d)，3.47-3.55(2H，m)，3.64-3.66(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.00(1H，m)，4.17(1H，d)，4.46(2H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.77(1H，s)，7.46(2H，d)，8.17(2H，d)，8.73(1H，s) 实施例60h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.36(3H，d)，1.38(3H，d)，3.18-3.25(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.79(3H，s)，3.99(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.47(2H，s)，6.78(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.22(2H，d)，8.40(1H，s)，8.83(1H，s) 实施例60i1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.66(3H，d)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.06-6.08(1H，m)，6.78(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.74(1H，s) 实施例60j1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.10-3.15(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.16(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例60k1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.13(12H，m)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.18-3.24(2H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.82(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.53(1H，s) 实施例60l1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.37(2H，m)，0.56-0.60(2H，m)，1.02(3H，d)，1.05(3H，d)，1.15(3H，d)，1.73(6H，d)，2.47-2.52(1H，m)，3.14(1H，dt)，3.43(1H，dt)，3.58(1H，dd)，3.63-3.72(2H，m)，3.89-3.92(1H，m)，4.16(1H，d)，4.50(1H，s)，6.36(1H，d)，6.72(1H，s)，7.44(2H，d)，8.16(2H，d)，8.46(1H，s) 实施例60m1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.79(6H，d)，1.83-1.90(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.20(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.12-4.18(1H，m)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.56(1H，s) 实施例60n1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.16-3.24(2H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.55(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.24(2H，s)，8.80(1H，s) 实施例60o1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.13(3H，d)，1.22(3H，d)，1.24(6H，s)，1.79(6H，d)，3.17-3.24(1H，m)，3.39(2H，d)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，4.95(1H，t)，6.01(1H，s)，6.78(1H，s)，7.46(2H，d)，8.22(2H，d)，8.73(1H，s) 实施例60p1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.18(6H，s)，2.32-2.35(2H，m)，3.17-3.22(3H，m)，3.50(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.57(1H，s)，6.16(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.89(1H，s) 实施例60q1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.79(6H，d)，3.04-3.09(2H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(1H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.56(1H，s)，6.21(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.65(1H，s) 实施例60r1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.67-1.74(1H，m)，1.79(6H，d)，2.95(2H，t)，3.22(1H，dd)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.70-3.79(2H，m)，3.98(1H，dd)，422(1H，d)，4.55(1H，s)，6.25(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.64(1H，s) 实施例60s1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.22(3H，d)，1.60(2H，五重峰)，1.79(6H，d)，3.15-3.24(3H，m)，3.45-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.47(1H，t)，4.55(1H，s)，6.21(1H，t)，6.78(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.71(1H，s) 实施例60t1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，d)，1.13(3H，d)，1.23(3H，d)，1.81(6H，d)，3.22-3.25(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.71-3.79(1H，m)，3.97-4.00(2H，m)，4.04-4.08(1H，m)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.59(2H，d)，7.64-7.70(4H，m)，8.31(2H，d)，9.04(1H，s)，9.14(1H，s) 实施例60u1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，d)，1.14(3H，d)，1.24(3H，d)，1.81(6H，d)，3.18-3.27(1H，m)，3.51(1H，dt)，3.66(1H，ddd)，3.73-3.80(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.57(1H，t)，7.65(2H，d)，7.74-7.79(1H，m)，8.29-8.33(3H，m)，9.45(1H，s)，10.59(1H，s) 实施例60v1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.13(3H，d)，1.23(3H，d)，1.80(6H，d)，3.18-3.24(2H，m)，3.51(1H，dt)，3.64-3.68(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56(1H，s)，6.80(1H，s)，7.39(1H，s)，7.55(2H，d)，7.76(1H，s)，8.27(2H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，s) 试验(c)实施例(60)1.0μM；实施例(60a)3.3μM；实施例(60b)1.8μM；实施例(60b)1.8μM；实施例(60c)0.77μM；实施例(60d)0.59μM；实施例(60e)1.3μM；实施例(60f)0.87μM；实施例(60g)0.22μM；实施例(60h)1.9μM；实施例(60i)0.12μM；实施例(60j)0.19μM；实施例(60k)0.18μM；实施例(60l)0.064μM；实施例(60m)0.059μM；实施例(60n)0.15μM；实施例(60o)0.086μM；实施例(60p)0.14μM；实施例(60q)0.16μM；实施例(60r)0.21μM；实施例(60s)0.3μM；实施例(60t)1.4μM；实施例(60u)0.16μM；实施例(60v)0.27μM。
先前描述了(4-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸苯酯的制备。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.42mL，3.34mmol)逐滴加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.4g，3.34mmol)和碳酸钠(0.421g，5.02mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚研磨，得到所需要的产物(1.57g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.23(3H，d)，1.80(6H，d)，3.17-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.72-3.79(2H，m)，3.97-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.57(1H，s)，6.82(1H，s)，7.25(3H，d)，7.45(2H，t)，7.64(2H，d)，8.34(2H，d)，10.43(1H，s) LCMS谱MH+539，保留时间2.76分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(116mg，0.17mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.2g，3.32mmol)和碳酸钠(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(20mL)中)溶液中。在90℃搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度5至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质膏状固体(1.40g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，d)，1.12(3H，d)，1.21(3H，d)，1.77(6H，d)，3.13-3.21(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.53(1H，d)，5.55(2H，s)，6.61(2H，d)，6.69(1H，s)，8.06(2H，d) LCMS谱MH+419，保留时间2.11分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-丙-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶
在-10℃，将碘甲烷(0.23mL，3.75mmol)加入到叔丁醇钠(360mg，3.75mmol)和(3S)-4-{2-氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉(2.5g，7.49mmol)的DMF(2mL)混合物中。将得到的浓悬浮液在室温搅拌15分钟，以易于搅拌。将碘甲烷(0.23mL，3.75mmol)和叔丁醇钠(360mg，3.75mmol)再次加入到反应中，在室温搅拌得到的悬浮液15分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质米色固体(1.20g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(3H，d)，1.14(3H，d)，1.20(3H，d)，1.70(6H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.59(1H，dd)，3.67(1H，q)，3.72(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.06(1H，d)，4.42(1H，s)，6.91(1H，s) LCMS谱MH+362，保留时间2.08分钟 先前描述了(3S)-4-{2-氯-6-[(异丙基磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}-3-甲基吗啉的制备。
实施例61 3-环丁基-1-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将环丁基胺(0.96mmol)加入到N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.21mmol)和三乙胺(0.090mL，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中。在50℃搅拌得到的溶液3小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(117mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，3.17(1H，dt)，3.47(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.08-4.19(2H，m)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.42(1H，d)，6.64(1H，s)，7.36(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.53(1H，s) LCMS谱MH+540，保留时间2.25分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。



实施例61a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.20(3H，d)，3.09-3.21(3H，m)，3.49(1H，dd)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.13(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.88(2H，m)，8.64(1H，s) 实施例61b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.20(3H，d)，3.18(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.71(2H，s)，6.03(1H，d)，6.64(1H，s)，7.36(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.51(1H，s) 实施例61c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，3.13-3.21(3H，m)，3.44-3.50(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71-4.74(3H，m)，6.22(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.78(1H，s) 实施例61d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.24(6H，s)，3.14-3.20(2H，m)，3.39(1H，d)，3.48(1H，t)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.72(2H，s)，4.95(1H，s)，5.98(1H，s)，6.64(1H，s)，7.34(2H，d)，7.46(2H，t)，778(2H，d)，7.86-7.89(2H，m)，8.72(1H，s) 实施例61e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.14-3.21(3H，m)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.04-4.12(1H，m)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.13(1H，t)，6.64(1H，s)，7.37(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.86(1H，s) 实施例61f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.20(3H，d)，1.46(2H，六重峰)，3.06(2H，q)，3.17(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.37(1H，s)，4.71(2H，s)，6.17(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.86-7.89(2H，m)，8.62(1H，s) 实施例61g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，d)，1.20(3H，d)，1.67-1.72(1H，m)，2.94(2H，t)，3.17(1H，t)，3.48(1H，t)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.72(2H，s)，6.21(1H，t)，6.65(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.62(1H，s) 实施例61h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.60(2H，五重峰)，3.14-3.21(3H，m)，3.45-3.51(3H，m)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.38(1H，s)，4.47(1H，t)，4.71(2H，s)，6.17(1H，t)，6.64(1H，s)，7.38(2H，d)，7.46(2H，t)，7.78(2H，d)，7.85-7.89(2H，m)，8.68(1H，s) 实施例61i1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，9.02(1H，s)，7.86-7.89(4H，m)，7.64-7.70(4H，m)，7.45-7.49(4H，m)，6.68(1H，s)，4.73(2H，s)，4.39(1H，s)，4.13(1H，d)，3.98(1H，d)，3.77(1H，d)，3.64(1H，dd)，3.49(1H，td)，3.19(1H，td)，1.21(3H，d) 实施例61j1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.19(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.12(1H，d)，4.39(1H，s)，4.74(2H，s)，6.68(1H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.45-7.59(5H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.86-7.90(4H，m)，8.30(1H，d)，9.42(1H，s)，10.52(1H，s) 实施例61k1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，d)，1.84(6H，d)，2.71(3H，d)，3.19-3.26(1H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.70(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.09-6.10(1H，m)，6.73(1H，s)，7.36(2H，t)，7.44(2H，d)，7.60-7.63(2H，m)，7.83(2H，d)，8.76(1H，s) 实施例6111H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.09-3.20(3H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.13(1H，t)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.38(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.62(1H，s) 实施例61m1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，d)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.11-3.20(1H，m)，3.50(1H，t)，3.65(1H，d)，3.75-3.80(2H，m)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.54(1H，s)，6.03(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.36(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.50(1H，s) 实施例61n1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.66(2H，m)，1.78(6H，d)，1.82-191(2H，m)，2.14-2.25(2H，m)，3.17(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.09-4.18(2H，m)，4.54(1H，s)，6.43(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.36(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.53(1H，s) 实施例61o1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.13-3.21(3H，m)，3.50(1H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，3.98(1H，d)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.14(1H，t)，6.67(1H，s)，7.31(2H，t)，7.37(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.85(1H，s) 实施例61p1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，3.14-3.21(3H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.37(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.78(2H，d)，8.77(1H，s) 实施例61q1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.62-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，1.79(6H，d)，2.54-2.58(1H，m)，3.17(1H，dt)，3.49(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.55(1H，s)，6.40(1H，d)，6.68(1H，s)，7.31(2H，t)，7.39(2H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.79(2H，d)，8.50(1H，s) 试验(c)实施例(61)0.33μM；实施例(61a)0.75μM；实施例(61b)0.038μM；实施例(61c)0.41μM；实施例(61d)0.18μM；实施例(61e)0.12μM；实施例(61g)0.45μM；实施例(61h)0.79μM；实施例(61k)0.12μM；实施例(61l)0.099μM；实施例(61m)0.03μM；实施例(61n)0.038μM；实施例(61o)0.045μM；实施例(61q)0.077μM； N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.474mL，3.77mmol)逐滴加入到4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.67g，3.77mmol)和碳酸氢钠(476mg，5.66mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚研磨，得到所需要的产物(1.90g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，3.15-3.22(1H，m)，3.35(1H，s)，3.45-3.52(1H，m)，3.63(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.39(1H，s)，4.73(2H，s)，6.69(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.43-7.48(4H，m)，7.53(2H，d)，7.86-7.90(4H，m)，10.39(1H，s) LCMS谱MH+563，保留时间2.65分钟 4-[4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(136mg，0.19mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.107g，5.05mmol)和2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.50g，3.89mmol)和碳酸钠(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)(20mL)中)溶液中。在90℃搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度5至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质膏状固体(1.670g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.10-3.18(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.35(1H，s)，4.67(2H，s)，5.52(2H，s)，6.49(2H，d)，6.53(1H，s)，7.45(2H，t)，7.62(2H，d)，7.84-7.88(2H，m) LCMS谱MH+443，保留时间1.96分钟 2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在0℃，将三乙胺(1.117mL，8.01mmol)加入到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]嘧啶(2.34g，7.29mmol)的DCM(36.4mL)溶液中，而后用15分钟加入(3S)-3-甲基吗啉(0.737g，7.29mmol)的DCM(20mL)溶液。然后将反应在室温下搅拌16小时。用水(50mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质米色固体(1.530g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.13-3.20(1H，m)，3.27-3.28(1H，m)，3.39-346(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.17(1H，s)，4.65(2H，s)，6.71(1H，s)，7.48(2H，t)，7.83-7.87(2H，m) LCMS谱MH+386，保留时间1.94分钟 2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]嘧啶
将3-氯过苯甲酸(3.78g，21.89mmol)分批加入到2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶(2.11g，7.30mmol)的DCM(36.5mL)溶液中，在室温下搅拌反应2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的产物(2.35g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.76(1H，s)，7.85-7.88(2H，m) LCMS谱MH+319，保留时间2.01分钟 2，4-二氯-6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]嘧啶
将三氯氧磷(15.2g，99.1mmol)加入到6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.5g，9.91mmol)中，并将得到的溶液回流搅拌7小时。然后将反应冷却，减压除去三氯氧磷，得到棕色油。将其溶于DCM中，加入冰水(50mL)，而后加入固体碳酸氢钠(直到终止冒泡为止)。用DCM(2×50mL)提取水层，干燥(MgSO4)有机物，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至40％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质黄色胶质(2.11g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ4.21(2H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.58(1H，s) LCMS谱M-H+287，保留时间2.51分钟 6-[(4-氟苯基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
在室温，将DBU(4.02mL，26.91mmol)加入到4-氟苯硫酚(3.45g，26.91mmol)的DMF(90mL)溶液中。将得到的溶液在20℃搅拌15分钟。然后加入6-(氯甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.88g，17.94mmol)，搅拌反应4小时。浓缩反应混合物，用DCM(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。用2M盐酸酸化水层，得到白色固体，将其过滤，用水洗涤，然后真空干燥，得到所需要的产物(2.5g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ3.80(2H，s)，5.20(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.45-7.49(2H，m)，10.90(1H，s)，10.93(1H，s) LCMS谱M-H-251，保留时间0.80分钟 N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.482mL，3.83mmol)逐滴加入到4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.8g，3.83mmol)和碳酸氢钠(0.482g，5.74mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，并再溶解在DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚研磨，得到所需要的物质白色固体(2.26g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80(6H，d)，3.18(1H，dt)，3.50(1H，dt)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.55(1H，s)，6.72(1H，s)，7.24-7.33(5H，m)，7.45(2H，t)，7.52(2H，d)，7.55-7.58(2H，m)，7.88(2H，d)，10.39(1H，s) LCMS谱MH+591，保留时间3.10分钟 4-[4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(170mg，0.24mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.376g，6.28mmol)和2-氯-4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2g，4.83mmol)和碳酸钠(5mL，10.00mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)(20mL)中)溶液中。在90℃搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度5至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质膏状固体(1.80g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.76(6H，d)，3.14(1H，dt)，3.48(1H，dt)，3.63(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.51(1H，d)，5.50(2H，s)，6.49(2H，d)，6.58(1H，s)，7.31(2H，t)，7.54-7.57(2H，m)，7.62(2H，d) LCMS谱MH+471，保留时间2.57分钟 2-氯-4-[2-(4-氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在-10℃，将碘甲烷(0.32mL，5.20mmol)加入到叔丁醇钠(498mg，5.20mmol)和2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2g，5.18mmol)的DMF(2mL)溶液中。将得到的浓悬浮液在室温搅拌15分钟，以易于搅拌。将碘甲烷(0.32mL，5.20mmol)和叔丁醇钠(498mg，5.20mmol)再次加入到反应中，在室温搅拌得到的悬浮液15分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至50％乙酸乙酯/DCM。蒸干纯馏份，得到所需要产物白色固体(2.00g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.67(6H，d)，3.17(1H，dt)，3.43(1H，dt)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.38(1H，s)，6.75(1H，s)，7.44(2H，t)，7.58-7.61(2H，m) LCMS谱MH+414，保留时间2.35分钟 先前描述了2-氯-4-[(4-氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例62 3-环丙基-1-[4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
向N-[4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.29mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.120mL，0.86mmol)，而后加入环丙胺(0.100mL，1.44mmol)，在50℃加热反应2小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(85mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.79(6H，s)，2.55(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.23(2H，d)，3.46-3.50(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.43(1H，d)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.23(2H，d)，8.54(1H，s)。
LCMS谱MH+488，保留时间2.19分钟 用类似方式，由N-[4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。

实施例62a1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.54-1.68(2H，m)，1.78(6H，s)，1.83-1.90(2H，d)，2.18-2.25(2H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.23(2H，q)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.15(1H，q)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.46(1H，d)，6.75(1H，s)，7.48(2H，d)，8.22(2H，d)，8.56(1H，s) 实施例62b1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.78(6H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.18(1H，m)，3.22(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.58(1H，s)，6.16(1H，t)，6.75(1H，d)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例62c1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.14(3H，t)，1.23(3H，d)，1.78(6H，d)，3.09-3.16(2H，m)，3.18(1H，m)，3.22(2H，t)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.58(1H，s)，6.16(1H，t)，6.75(1H，d)，7.50(2H，d)，8.22(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例62d1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.22-1.24(3H，m)，178(6H，s)，3.17(1H，t)，3.20-3.22(2H，s)，3.24(2H，m)，3.46(2H，q)，3.48(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.21-4.24(1H，m)，4.57-4.60(1H，m)，4.73(1H，t)，6.25(1H，t)，6.75(1H，s)，748-7.51(2H，m)，8.23(2H，d)，8.80(1H，s) 实施例62e1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.27(3H，d)，1.78(6H，m)，2.68(3H，d)，3.18(1H，m)，3.24(2H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.23(1H，d)，4.59(1H，s)，6.07(1H，t)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.22(2H，d)，8.74(1H，s) 实施例62f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，1.59-1.66(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，2.19-2.23(2H，m)，3.18(1H，m)，3.33(2H，m)，3.47-350(1H，m)，3.66(1H，d)，3.76-3.79(1H，m)，3.96(1H，d)，4.14(2H，d)，4.45(3H，m)，6.47(1H，d)，6.78(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.56(1H，s) 实施例62g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.35(3H，t)，3.09-3.16(2H，m)，3.21-3.26(1H，m)，3.33(2H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.14(1H，d)，4.45(3H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.66(1H，s) 实施例62h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.20(3H，q)，3.33(2H，d)，3.47-3.53(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.14(1H，d)，4.45(3H，s)，6.16(1H，t)，6.77(1H，s)，7.47-7.51(2H，m)，8.18-8.20(2H，m)，8.89(1H，s) N-[4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.373mL，2.97mmol)逐滴加入到4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.20g，2.97mmol)和碳酸氢钠(0.374g，4.45mmol)的二噁烷(25mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质白色固体(140g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.14(3H，t)，1.24(3H，d)，1.79(6H，d)，3.24(3H，q)，3.47-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，4.24(1H，d)，4.60(1H，s)，6.74-6.79(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.61-7.64(2H，m)，8.33(2H，d)，10.43(1H，s) LCMS谱MH+525，保留时间2.84分钟 4-[4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.360g，0.51mmol)加入到2-氯-4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.784g，5.13mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.404g，6.41mmol)和碳酸钠(12.82mL，25.64mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(25mL)中)脱气溶液中。在85℃搅拌得到的溶液2小时。浓缩反应混合物，并在DCM(150mL)和水(100mL)之间分配，用盐水(100mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至2.5％甲醇/DCM，得到所需要的物质褐色固体(1.20g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，1.21(3H，d)，1.76(6H，d)，3.14-3.18(1H，m)，3.23(2H，q)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.65(1H，m)，3.76(1H，d)，3.95-3.99(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，5.54(2H，d)，6.61(1H，d)，6.62(2H，t)，8.06(2H，d) LCMS谱MH+405，保留时间2.14分钟 2-氯-4-(2-乙磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在-5℃，将碘甲烷(0.321mL，5.13mmol)加入到叔丁醇钠(0.493g，5.13mmol)和2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.64g，5.13mmol)的DMF(75mL)溶液中。将溶液在-5℃搅拌15分钟。进一步加入碘甲烷(0.321mL，5.13mmol)和叔丁醇钠(0.493g，5.13mmol)，在-5℃搅拌反应15分钟。用DCM(200mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，过滤，蒸发，得到所需要的物质褐色固体(1.784g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t)，1.21(3H，d)，1.69(6H，s)，3.15-3.19(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.72(1H，d)，3.92-3.95(1H，m)，4.05-4.44(2H，m)，6.87(1H，s) LCMS谱MH+348，保留时间1.79分钟 2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，将一份的乙亚磺酸钠盐(3.94g，33.94mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(12.0g，33.94mmol)的乙腈(250mL)溶液中。在80℃将得到的悬浮液搅拌16小时。蒸干反应混合物，在DCM(250mL)和水(200mL)之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色固体(5.94g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，m)，1.28(3H，t)，3.22(2H，d)，3.32(1H，s)，3.42-3.49(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(1H，d)，3.92-396(2H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.43(2H，s)，6.92(1H，s) LCMS谱MH+320，保留时间1.46分钟。
先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.207mL，1.65mmol)逐滴加入到4-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(620mg，1.65mmol)和碳酸氢钠(208mg，2.47mmol)的二噁烷(15mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸干反应混合物，在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到所需要的物质白色固体(885mg)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(3H，m)，1.35(3H，t)，3.20-3.28(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.20(1H，d)，4.48(3H，s)，6.83(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.28-8.30(2H，m)，10.45(1H，s) LCMS谱MH+497，保留时间2.57分钟 4-[4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.162g，0.23mmol)加入到2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.74g，2.31mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.634g，289mmol)和碳酸钠(5.78mL，11.57mmol)的18％DMF(在DME∶水∶乙醇(7∶3∶2)的混合物(20mL)中)脱气溶液中。在85℃搅拌得到的溶液30分钟。浓缩反应混合物，用DCM(100mL)稀释，然后用水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至2.5％甲醇/DCM。将获得的物质进一步纯化，使用SCX柱，用7M氨/甲醇洗脱，得到所需要的物质黄色固体(0.62g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.34(3H，t)，3.16-3.19(1H，m)，3.32(2H，m)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.96-3.99(1H，m)，4.12(1H，s)，4.42(3H，d)，5.56(2H，s)，6.59-6.62(2H，m)，6.67(1H，s)，8.01-8.04(2H，m) LCMS谱MH+377，保留时间1.83分钟 先前描述了2-氯-4-(乙基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例63 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室温，在氮气氛围中，在30分钟期间内，将2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸(100mg，0.25mmol)加入到吗啉(0.066mL，0.75mmol)、DIPEA(0.132mL，0.75mmol)和HATU(144mg，0.38mmol)的无水DMF(3mL)溶液中。在室温将得到的溶液搅拌3小时，用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(98mg)白色固体。
NMR谱1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.54-2.59(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.46-3.49(3H，m)，3.60-3.69(7H，m)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.56(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.77(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.54(1H，s) LCMS谱MH+467，保留时间1.69分钟 用类似方式，使用合适的胺，由2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸制备下列化合物。



实施例63a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.68(2H，d)，0.86-0.87(2H，d)，1.34-1.35(3H，d)，1.86-1.90(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.62-2.64(1H，t)，2.99-3.04(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.30-3.37(1H，td)，3.56-3.59(1H，d)，3.63-3.68(3H，m)，3.72-3.75(1H，d)，3.78-3.84(3H，m)，4.02-4.06(1H，dd)，4.15-4.18(1H，d)，4.49(1H，s)，4.98-4.99(1H，d)，6.62-6.64(1H，d)，7.07-7.08(1H，d)，7.48-7.50(2H，d)，8.30-8.33(2H，m) 实施例63b1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.64-1.70(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，2.54-2.58(1H，m)，3.2-3.21(1H，d)，3.36-3.44(2H，dt)，3.46-3.53(1H，m)，3.57-3.60(1H，q)，3.62-3.65(2H，m)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.54(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.70-6.71(1H，d)，7.49-7.51(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.45(1H，s) 实施例63c1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.72(2H，m)，0.86-0.90(2H，m)，1.13-1.15(3H，dd)，1.27-1.29(3H，d)，1.35-1.37(3H，d)，2.54-2.61(1H，t)，2.62-2.66(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.31-3.39(1H，td)，3.57-3.63(1H，td)，3.73-3.76(3H，m)，3.82-3.85(1H，d)，4.03-4.07(1H，dd)，4.11-4.18(2H，m)，4.51(1H，s)，4.56-4.60(1H，dd)，4.96(1H，s)，6.69(1H，s)，7.069(1H，s)，7.51-7.53(2H，d)，8.31-8.33(2H，d)， 实施例63d1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.42-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.54-2.59(1H，m)，2.99-3.01(6H，d)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.71(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.21(2H，d)，8.54(1H，s) 实施例63e1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.32-2.34(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.03(3H，s)，3.18-3.25(1H，td)，3.36-3.41(1H，q)，3.49-3.50(1H，d)，3.52-3.54(1H，d)，3.57(1H，s)，3.63-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.99(1H，dd)，4.21-4.23(1H，d)，4.52(1H，s)，4.74(1H，s)，6.45-6.46(1H，d)，6.70(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.17-8.20(2H，m)，8.56(1H，s) 实施例63f1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.26(3H，d)，2.33-2.35(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，2.70(1H，s)，2.74(2H，s)，2.90(3H，s)，3.49-3.53(2H，m)，3.63-3.67(1H，dd)，3.76-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.35(1H，s)，4.56-4.58(1H，d)，6.43-6.44(1H，d)，7.13(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，7.96(1H，s)，8.38-8.40(2H，d)，8.57(1H，s) 实施例63g1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.20(2H，s)，2.27(1H，s)，2.33-2.35(2H，m)，2.67-2.69(3H，m)，2.74(1H，s)，2.90-2.91(2H，d)，2.97(2H，s)，3.17-3.21(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.63-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.96-3.98(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.32-4.34(1H，d)，4.56(1H，s)，6.43-6.45(1H，m)，6.69-6.70(1H，d)，7.49-7.53(2H，dd)，8.19-8.21(2H，dd)，8.54(1H，s)， 实施例63h1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.43(2H，s)，1.74-1.84(2H，d)，2.53-2.57(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.21-2.24(2H，m)，3.46-3.52(1H，td)，3.56(1H，m)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(2H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.00-4.04(1H，m)，4.21(1H，d)，4.55(1H，s)，4.77-4.78(1H，d)，6.43-6.44(1H，d)，6.71(1H，s)，7.49-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.54(1H，s) 实施例63i1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.24(3H，d)，1.60-1.61(4H，d)，1.74-1.75(4H，d)，2.67-2.69(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.37-3.40(1H，t)3.56-3.59(1H，t)，3.62-3.65(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.94-3.99(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.54(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.69(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.18-2.20(2H，d)，8.53(1H，s) 实施例63j1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.15-1.19(3H，t)，1.24-1.26(3H，d)，2.56-2.60(1H，m)，3.25-3.26(1H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.64-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.35-4.27(1H，d)，4.57(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，7.13(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.40-8.42(2H，d)，8.57(1H，s)8.91-8.93(1H，t) 实施例63k1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.22-1.25(3H，m)，2.01(2H，s)，2.24(2H，s)，2.55-2.58(1H，m)，2.99-3.01(3H，d)，3.27(3H，s)，3.35-3.39(3H，m)，3.46-3.49(1H，dd)，3.52-3.56(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.96-3.98(1H，d)，4.21-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)，6.43-6.44(1H，d)，6.68-6.70(1H，d)，7.50-7.52(2H，d)，8.20-8.22(2H，d)，8.54(1H，s) 实施例63l1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.55-2.58(1H，m)，3.02(3H，s)，3.19(2H，s)，3.24-3.25(1H，m)，3.46-3.47(1H，d)，3.49-3.54(3H，m)，3.59-3.60(1H，d)，3.61-3.66(2H，dd)，3.74-3.78(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.21-4.22(1H，d)，4.51(1H，s)，6.44(1H，s)，6.69-6.71(1H，s)，7.50-7.52(2H，d)，8.18-8.20(2H，d)，8.55(1H，s) 实施例63m1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.25(3H，d)，1.74-1.78(4H，m)，1.97-2.04(3H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.76-2.79(2H，d)，3.21-3.26(1H，m)，3.27(1H，s)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.73-3.78(2H，d)，3.80-3.84(1H，m)，3.96-4.00(1H，dd)，4.24-4.27(1H，d)，4.58(1H，s)，6.44-6.45(1H，d)，7.12(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.38-8.40(2H，d)，8.51-8.54(1H，d)，8.57(1H，s) 实施例63n1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.25(3H，d)，2.56-2.59(1H，m)，3.19-3.23(1H，dd)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.80-3.84(1H，m)，3.96-3.99(1H，dd)，4.23(1H，s)，4.26-4-31(1H，qd)，4.42-4.47(1H，m)，4.53-4.58(2H，m)，4.88-4.94(1H，m)，5.72-5.73(1H，d)，6.44-6.45(1H，d)，7.04(1H，s)，7.52-7.54(2H，d)，8.20-8.23(2H，d)，8.56(1H，s) 实施例63o1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.24-1.26(3H，d)，2.55-2.59(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.47-3.53(1H，td)，3.63-3.64(1H，d)，3.66(3H，s)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.24-4.28(1H，d)，4.52-4.54(2H，d)，4.58(1H，s)，6.42-6.44(1H，d)，6.65(1H，s)，7.15(1H，s)，7.50-7.51(1H，t)，7.52-7.53(2H，d)，8.38-8.40(2H，d)，8.56(1H，s) 实施例63p1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.25-1.27(3H，d)，2.56-2.59(1H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.20-3.24(1H，m)，2.48-3.54(1H，td)，3.64-3.68(1H，dd)，3.76-3.79(1H，d)，3.97-4.00(1H，dd)，4.18-4.20(2H，d)，4.26(1H，d)，4.59(1H，s)，6.46-6.47(1H，d)，7.14(1H，s)，7.54-7.56(2H，d)，8.34-8.36(2H，d)，8.59(1H，s)，8.99-9.02(1H，t) 实施例63q1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.49-0.53(4H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.22-1.24(3H，d)，2.55-2.61(2H，m)，2.87-2.88(1H，d)，2.93(2.95(1H，m)，3.17-3.25(1H，td)，3.27(1H，s)，3.47-3.54(1H，td)，3.62-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.94-3.98(1H，dd)，4.21-4.24(1H，d)，4.52(1H，s)，6.42-6.43(1H，d)，6.73(1H，s)，7.49-7.51(2H，d)，8.19-8.22(2H，d)，8.53(1H，s) 实施例63r1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.14-0.18(1H，m)，0.30-0.34(1H，m)，0.40-0.43(2H，m)，0.44-0.48(1H，dq)，0.51-0.56(1H，dq)，0.63-0.67(2H，m)，1.06-1.10(1H，m)，1.22-1.25(3H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.03-3.06(3H，d)，3.16-3.19(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.35-3.37(1H，m)，3.46-3.53(1H，td)，3.62-3.66(1H，dd)，3.74-3.77(1H，d)，3.95-3.98(1H，dd)，4.22-4.24(1H，d)，4.55(1H，s)6.44-6.45(1H，d)，6.70-6.71(1H，d)，7.49-7.59(2H，dd)，8.18-8.21(2H，dd)，8.54-8.55(1H，d) 实施例63s1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.45(2H，m)，0.64-0.68(2H，m)，1.24-1.25(3H，d)，2.55-2.60(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.47-3.54(1H，td)，3.63-3.67(1H，dd)，3.75-3.78(1H，d)，3.96-4.00(1H，dd)，4.25-4.27(1H，d)，4.57(1H，s)，4.74-4.80(4H，m)，5.04-5.13(1H，m)，6.44-6.45(1H，d)，7.11(1H，s)，7.53-7.55(2H，d)，8.46-8.48(2H，d)，8.58(1H，s)，9.38-9.40(1H，d) 试验(c)实施例(63)0.41μM；实施例(63a)0.092μM；实施例(63b)0.5μM；实施例(63c)0.26μM。
先前描述了2-[4-(环丙基氨甲酰氨基)苯基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸的制备。
实施例64 1-[4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基-脲
将三乙胺(0.175mL，1.25mmol)加入到N-[4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.31mmol)和环丙胺(1.25mmol)的NMP(2mL)混合物中，并在75℃加热6小时。用制备HPLC纯化反应混合物，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质固体(136mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.22(3H，d)，1.40-1.48(4H，m)，1.52-1.59(4H，m)，1.70-1.80(6H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.91-4.01(2H，m)，4.23(1H，d)，4.60(1H，s)，6.44(1H，d)，6.77(1H，s)，7.51(2H，d)，8.24(2H，d)，8.55(1H，s) LCMS谱MH+528，保留时间2.43分钟 用类似方式，由N-[4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例64a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.39-1.68(10H，m)，1.69-1.80(6H，m)，1.86(2H，q)，2.17-2.25(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.95(1H，五重峰)，4.14(1H，q)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.46(1H，d)，6.78(1H，s)，7.48(2H，d)，8.23(2H，d)，8.57(1H，s) 实施例64b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，1.41-148(4H，m)，1.51-1.57(4H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.12(2H，q)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.17(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.22(2H，d)，8.67(1H，s) 实施例64c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.48(4H，m)，1.52-1.58(4H，m)，1.69-1.79(6H，m)，2.19(6H，s)，2.33(2H，t)，3.16-3.24(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.90-4.01(2H，m)，4.22(1H，d)，4.59(1H，s)，6.15(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.90(1H，s) 实施例64d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.47(4H，m)，1.50-1.58(4H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.15-3.24(3H，m)，3.44-3.54(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.23(2H，d)，8.82(1H，s) 实施例64e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.41-1.49(4H，m)，1.51-1.58(4H，m)，1.68-1.81(6H，m)，2.67(3H，d)，3.16-3.24(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.91-4.00(2H，m)，4.22(1H，d)，4.60(1H，s)，6.07(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.23(2H，d)，8.75(1H，s) 实施例64f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.57-1.74(6H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.93-2.07(4H，m)，2.17-2.25(2H，m)，3.16-3.27(1H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.73-3.83(1H，m)，3.99(1H，dd)，4.10-4.20(2H，m)，4.45(2H，s)，4.49(1H，s)，6.47(1H，d)，6.79(1H，s)，7.47(2H，d)，8.19(2H，d)，8.56(1H，s) 实施例64g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.24(3H，d)，1.60-1.74(4H，m)，1.89-2.06(4H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.75-3.83(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.43(2H，s)，4.49(1H，s)，6.16(1H，t)，6.79(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.66(1H，s) 实施例64h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.60-1.74(4H，m)，1.91-2.07(4H，m)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.16-3.22(3H，m)，3.50(2H，td)，3.65(2H，dd)，3.74-3.83(2H，m)，3.99(2H，dd)，4.16(1H，d)，4.44(2H，s)，4.51(1H，s)，6.17(1H，t)，6.78(1H，s)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)，8.89(1H，s) N-[4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.635mL，5.06mmol)加入到4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.5g，3.37mmol)和碳酸氢钠(0.425g，5.06mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(125mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将粗品用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质白色固体(1.30g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，1.41-1.47(2H，m)，1.50-1.57(2H，m)，1.69-1.78(4H，m)，1.79(6H，d)，3.21(1H，td)，3.51(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.92-4.01(2H，m)，4.24(1H，d)，4.62(1H，s)，6.82(1H，s)，7.23-7.31(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.34(2H，d)，10.45(1H，s) LCMS谱MH+565，保留时间3.0分钟 4-[4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(200mg，0.28mmol)加入到2-氯-4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.66g，4.28mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.406g，6.42mmol)和碳酸钠(10mL，20.00mmol)的乙醇(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)和DME(25mL)的混合物中。将得到的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度10至60％乙酸乙酯/异己烷，用二乙醚和异己烷的混合物研磨所获得的残余物，得到所需要的物质桃红色固体(1.52g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.41-1.50(2H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.69-1.80(10H，m)，3.17(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.90-3.99(2H，m)，4.18(1H，d)，4.56(1H，s)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.06(2H，d) LCMS谱MH+445，保留时间2.42分钟 2-氯-4-(2-环戊基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在-5℃，将叔丁醇钠(5.56mmol)加入到2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2g，5.56mmol)的DMF(10mL)溶液中，而后在-5℃逐滴加入碘甲烷(0.365mL)。加入额外的叔丁醇钠(556mmol)和碘甲烷(0.365mL)，并在-5℃搅拌反应过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并用水(2×150mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质膏状固体(1.66g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(4H，d)，1.46-1.61(6H，m)，1.69-1.84(12H，m)，1.70(9H，s)，3.20(3H，td)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.75(1H，s)，3.85(2H，q)，3.96(1H，d)，4.06(1H，d)，4.46(1H，s)，6.90(1H，s) LCMS谱MH+388，保留时间2.47分钟 2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在55℃，在空气条件下，将过氧化氢(19.54mL，632mmol)加入到2-氯-4-(环戊基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(10.36g，31.60mmol)、钨酸钠二水合物(0.208g，0.63mmol)(溶于最低数量的水中)和2M硫酸溶液(0.177mL)的二噁烷(100mL)溶液中。在55℃搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水洗涤，然后用10％焦亚硫酸钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度5至70％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质无色胶质(9.7g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.64(4H，m)，1.95(4H，m)，3.24(1H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，m)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，4.40(2H，s)，6.91(1H，s) 质谱MH+360 2-氯-4-(环戊基硫基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，在氮气氛围中，将DIPEA(9.62mL，55.57mmol)加入到环戊烷硫醇(5.93mL，55.57mmol)的DMF(80mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌20分钟。将2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(13.1g，37.05mmol)加入到反应中，在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用水(2×200mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至30％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质无色胶质(11.13g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.43(2H，m)，1.53(2H，m)，1.65(2H，m)，1.94(2H，m)，3.16(2H，m)，3.44(1H，td)，3.71(1H，d)，3.95(2H，m)，4.35(1H，s)，6.79(1H，s) 质谱MH+328 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.759mL，6.05mmol)加入到4-[4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.68g，4.03mmol)和碳酸氢钠(0.508g，6.05mmol)的二噁烷(20mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(125mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质白色固体(2.10g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，d)，1.57-1.76(4H，m)，1.93-2.08(4H，m)，3.24(1H，td)，3.47-3.54(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.75-3.84(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.47(2H，s)，4.52(1H，s)，6.84(1H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.64(2H，d)，8.29(2H，d)，10.47(1H，s) LCMS谱MH+537，保留时间2.75分钟 4-[4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(118mg，0.17mmol)加入到2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.67g，4.64mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.525g，6.96mmol)和碳酸钠(10mL，20.00mmol)的乙醇(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)和DME(20mL)的混合物中。将得到的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并用水(2×150mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度10至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质膏状结晶固体(1680g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.58-1.73(4H，m)，1.93-2.06(4H，m)，3.19(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.74-3.82(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.39(2H，s)，4.47(1H，s)，5.57(2H，s)，6.60(2H，d)，6.67(1H，s)，8.03(2H，d) LCMS谱MH+417，保留时间2.09分钟 先前描述了2-氯-4-(环戊基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例65 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
将三乙胺(0.197mL，1.40mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.35mmol)和环丙胺(1.40mmol)的NMP(2mL)混合物中，并在75℃加热6小时。用制备HPLC纯化反应混合物，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质，固体(163mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.43(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，3.11-3.19(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.13(1H，d)，4.62(1H，s)，6.41(1H，d)，6.67(1H，s)，7.32(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.48(1H，s) LCMS谱MH+604，保留时间2.59分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例65a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.57-1.68(4H，m)，1.84(6H，d)，2.18-2.25(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.64(1H，d)，3.76(1H，d)，3.97(1H，d)，4.09-4.18(2H，m)，4.60(1H，s)，6.43(1H，d)，6.66(1H，s)，7.29(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.50(1H，s) 实施例65b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，120(3H，d)，1.82(6H，d)，3.08-3.19(2H，m)，3.49(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.94-3.99(1H，m)，4.12(1H，d)，4.62(1H，s)，6.14(1H，t)，668(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.77-7.80(1H，m)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.60(1H，s) 实施例65c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，2.20(6H，s)，2.34(2H，t)，3.09-3.21(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.61(1H，s)，6.14(1H，t)，6.67(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(2H，dd)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(2H，d)，8.83(1H，s) 实施例65d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.85(6H，d)，3.11-3.20(3H，m)，3.43-3.53(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.60(1H，s)，4.72(1H，t)，6.23(1H，t)，6.67(1H，s)，7.30(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.82-7.91(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.74(1H，s) 实施例65e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，d)，1.84(6H，d)，2.66(3H，d)，3.15(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.61(1H，s)，6.02-6.07(1H，m)，6.66(1H，s)，7.31(2H，d)，7.59(2H，d)，7.76-7.80(1H，m)，7.82-7.91(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.67(1H，s) 实施例65f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，t)，1.20(3H，d)，1.58-1.67(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.63(1H，d)，3.97(1H，d)，4.06-4.17(2H，m)，4.44(1H，s)，4.77(2H，s)，6.45(1H，d)，6.71(1H，s)，7.33(2H，d)，7.71(2H，d)，7.76-7.82(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.09(1H，d)，8.52(1H，s) 实施例65g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，3.08-3.22(3H，m)，3.48(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.44(1H，s)，4.78(2H，s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，s)，7.35(2H，d)，7.72(2H，d)，7.79(1H，t)，7.87-7.93(2H，m)，8.08(1H，d)，8.61(1H，s) 实施例65h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，2.19(6H，s)，2.33(2H，t)，3.13-3.22(3H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.10(1H，d)，4.44(1H，s)，4.76(2H，s)，6.14(1H，t)，6.70(1H，s)，7.34(2H，d)，7.71(2H，d)，7.79(1H，t)，7.87-7.92(2H，m)，8.08(1H，d)，8.84(1H，s) N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.542mL，4.32mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.5g，2.88mmol)和碳酸氢钠(0.363g，4.32mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。在室温下将得到的混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(125mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质白色固体(1.38g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.85(6H，d)，3.16(1H，td)，3.45-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.63(1H，s)，6.71(1H，s)，7.23-7.29(3H，m)，7.42-7.47(4H，m)，7.69(2H，d)，7.78(1H，d)，7.82-7.92(2H，m)，7.98(1H，d)，10.37(1H，s) LCMS谱MH+641，保留时间3.08分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(200mg，0.28mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶(1.91g，4.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.353g，6.18mmol)和碳酸钠(10mL，20.00mmol)的乙醇(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)和DME(25mL)的混合物中。将得到的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度10至60％乙酸乙酯/异己烷，用二乙醚和异己烷的混合物研磨所获得的物质，得到所需要的物质白色固体(1.50g)。
NMR谱1H NMR (400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.82(6H，d)，3.12(1H，td)，3.47(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.57(1H，s)，5.47(2H，s)，6.42(2H，d)，6.56(1H，s)，7.44(2H，d)，7.78-7.89(3H，m)，7.92-7.96(1H，m) LCMS谱MH+521，保留时间2.56分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基丙-2-基]嘧啶
在-5℃，将叔丁醇钠(4.59mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶(2g，4.59mmol)的DMF(10mL)溶液中，而后在-5℃逐滴加入碘甲烷(0.030mL)。加入额外的叔丁醇钠(4.59mmol)和碘甲烷(0.030mL)，并在-5℃搅拌反应过夜。真空除去有机物，在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间分配残余物。用水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗品，将粗品用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质膏状固体(1.91g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，d)，3.13(1H，td)，3.41(1H，td)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.89-3.98(2H，m)，4.46(1H，s)，6.72(1H，s)，7.87-8.02(4H，m) 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶
在室温，在氮气氛围中，将2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(10.24g，44mmol)加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(13g，36.77mmol)的乙腈(500mL)溶液中。在80℃将得到的混合物搅拌3小时。加入额外的2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(10.2g，44mmol)，在80℃加热反应1小时。将反应混合物冷却，并真空浓缩。将物质溶于乙酸乙酯(500mL)中，用水(200mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至40％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质橙色/膏状固体(9.48g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，3.17(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(2H，m)，4.27(1H，s)，4.68(2H，s)，6.79(1H，s)，7.94(3H，m)，8.08(1H，d) LCMS谱MH+436；保留时间2.35分钟 2-(三氟甲基)苯亚磺酸钠
将亚硫酸钠(3.92mL，81.88mmol)溶于水中，在室温搅拌10分钟。加入碳酸氢钠(13.74g，163.52mmol)，并在50℃搅拌混合物1小时。将2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(12.62mL，81.76mmol)逐滴加入到反应混合物中，然后在50℃搅拌18小时。蒸干反应混合物，将残余物悬浮在甲醇(250mL)中，在室温搅拌20分钟。过滤除去固体，蒸发滤液，得到所需要的物质(20.00g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ7.40(1H，d)，7.51(1H，d)，7.64(1H，d)，8.05(1H，d) 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.535mL，4.26mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯胺(1.4g，2.84mmol)和碳酸氢钠(0.358g，4.26mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。在室温下将得到的混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(125mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质白色固体(1.70g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，3.19(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.47(1H，s)，4.79(2H，s)，6.75(1H，s)，7.23-7.31(3H，m)，7.42-7.51(4H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.87-7.92(2H，m)，8.09(1H，d)，10.39(1H，s) LCMS谱MH+613，保留时间2.92分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(300mg，0.43mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶(1.66g，3.81mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.252g，5.71mmol)和碳酸钠(10mL，20.00mmol)的乙醇(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)和DME(20mL)的混合物中。将得到的混合物脱气，然后在95℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2×200mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度10至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质膏状结晶固体(140g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，3.14(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.04-4.11(1H，m)，4.41(1H，s)，4.72(2H，s)，5.51(2H，s)，6.47(2H，d)，6.59(1H，s)，7.56(2H，d)，7.76-7.81(1H，m)，7.86-7.92(2H，m)，8.07(1H，d) LCMS谱MH+493，保留时间2.35分钟 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶的制备。
实施例66 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
将盐酸乙胺(86.4mg，1.03mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.23mmol)和三乙胺(0.21mL，1.49mmol)的DMF(2mL)溶液中。在室温，使反应混合物静置65小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(79.0mg)无色固体。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.25(3H，d)，1.39(9H，s)，3.10-3.25(3H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.79(1H，d)，3.95-4.03(1H，m)，4.18(1H，d)，4.46(3H，s)，6.18(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，m)，8.21(2H，d)，8.68(1H，s) LCMS谱MH+476，保留时间2.04分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例66a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，1.39(9H，s)，1.54-1.69(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.51(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.10-4.22(2H，m)，4.46(3H，s)，6.46(1H，d)，6.75(1H，s)，7.48(2H，d)，8.21(2H，d)，8.1(1H，s) 实施例66b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.25(3H，m)，1.39(9H，s)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.19-3.25(1H，m)，3.45-3.56(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.79(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.08(2H，q)，4.18(1H，d)，4.46(3H，s)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.49(2H，d)，8.21(2H，d)，8.90(1H，s) 实施例66c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.41-0.44(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.55-2.59(1H，m)，3.18(1H，dt)，3.51(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，6.44(1H，d)，6.88(1H，s)，7.52(2H，d)，8.27(2H，d)，8.55(1H，s) 实施例66d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.58-1.68(2H，m)，1.80-1.91(8H，m)，2.15-2.25(2H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.02(1H，m)，4.08-4.26(2H，m)，4.51(1H，br，s)，6.47(1H，d)，6.88(1H，s)，7.49(2H，d)，8.26(2H，d)，8.58(1H，s) 实施例66e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，3.10-3.24(3H，m)，3.44-3.55(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.88(1H，s)，7.51(2H，d)，8.26(2H，d)，8.67(1H，s) 实施例66f1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.19(6H，s)，2.35(2H，t)，3.13-3.23(3H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.52(1H，br，s)，6.17(1H，t)，6.88(1H，s)，7.50(2H，d)，8.26(2H，d)，8.91(1H，s) 实施例66g1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，3.12-3.22(3H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.22(1H，d)，4.51(1H，br，s)，4.74(1H，t)，6.27(1H，t)，6.88(1H，s)，7.50(2H，d)，8.27(2H，d)，8.82(1H，s) 实施例66h1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.15(9H，s)，1.21(3H，d)，1.85(3H，s)，1.88(3H，s)，2.67(3H，d)，3.14-3.23(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.78(1H，d)，3.96-4.02(1H，m)，4.22(1H，d)，4.52(1H，br，s)，6.06-6.12(1H，m)，6.88(1H，s)，7.52(2H，d)，8.26(2H，d)，8.77(1H，s) 试验(c)实施例(66c)0.15μM；实施例(66d)0.16μM；实施例(66e)0.26μM；实施例(66f)0.04μM；实施例(66g)0.3μM。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.368mL，2.93mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.153g，2.67mmol)和碳酸氢钠(0.336g，4.00mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用20％-70％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质接近无色的固体(1.42g)。
NMR谱1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.32(3H，d)，1.95(3H，s)，1.97(3H，s)，3.31(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.47(1H，br)，6.88(1H，s)，7.10(1H，br，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.41(2H，t)，7.55(2H，d)，8.43(2H，d) LCMS谱MH+553，保留时间3.05分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将二氯双(三苯基膦)-钯(II)(0.103g，0.15mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.10g，2.93mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.833g，3.80mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.27mL，10.53mmol)的DMF(6mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)的溶液中。用氮气吹扫反应15分钟，并将得到的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质黄色固体(1.19g)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.30(3H，d)，1.93(3H，s)，1.95(3H，s)，3.28(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.90(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.46(1H，br)，6.72(2H，d)，6.79(1H，s)，8.26(2H，d) LCMS谱MH+433，保留时间2.42分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-叔丁基磺酰基丙-2-基)嘧啶
在0℃，在氮气氛围中，将叔丁醇钠(0.345g，3.59mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶(1.250g，3.59mmol)的DMF(30mL)溶液中。加入碘甲烷(0.224mL，3.59mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌15分钟。进一步加入叔丁醇钠(0.345g，3.59mmol)，而后加入碘甲烷(0.224mL，3.59mmol)，在0℃将得到的溶液搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂，得到胶质，其慢慢地结晶。对粗品进行硅胶色谱，用0-40％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质无色固体(1.14g)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.30(3H，d)，1.84(3H，s)，1.86(3H，s)，3.27(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.99-4.05(2H，m)，4.30(1H，br，s)，6.89(1H，s)。
LCMS谱MH+376，378，保留时间2.52分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶
将过氧化氢(9.48mL，107.30mmol)(35％水溶液)溶液逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基硫烷基甲基)嘧啶(9.82g，31.1mmol)、钨酸钠二水合物(0.205g，0.62mmol)和硫酸(0.6mL，1M，0.6mmol)的二噁烷(80mL)搅拌溶液中。在55℃、在空气条件下将混合物加热1小时。当反应完成时，用水稀释溶液，冷却。加入焦亚硫酸钠溶液(10％w/v)，以破坏剩余的过氧化物。用DCM提取溶液，干燥(MgSO4)，过滤，得到所需要的物质接近无色胶质(9.34g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.44(9H，s)，3.29(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.69(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.97-4.13(2H，m)，4.21(2H，s)，4.30(1H，br，s)，6.71(1H，s)。
LCMS谱MH+348，350，保留时间1.82分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基硫烷基甲基)嘧啶
在室温，在氮气氛围中，将N-乙基二异丙基胺(8.61mL，49.78mmol)加入到2-甲基-2-丙硫醇(4.21mL，37.33mmol)的DMF(55mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌20分钟。将2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)一次加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物放置在60℃的水浴中1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用额外的水洗涤有机层，而后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需要的物质黄色胶质(10.02g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，1.34(9H，s)，3.27(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.66-3.71(3H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.07(2H，m)，4.31(1H，br，s)，6.56(1H，s) LCMS谱MH+316，318，保留时间2.61分钟 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(0.227mL，1.81mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(665mg，1.64mmol)和碳酸氢钠(207mg，2.47mmol)的二噁烷(12mL)溶液中。将得到的浆液在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质黄色干膜(860mg)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.44(9H，s)，3.32(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.34(2H，s)，4.46(1H，br)，6.68(1H，s)，7.10(1H，s)，7.19-7.27(3H，m)，7.40(2H，t)，7.53(2H，d)，8.37(2H，d) LCMS谱MH+525，保留时间2.69分钟。
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将二氯双(三苯基膦)-钯(II)(63mg，0.09mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶(626mg，1.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(513mg，2.34mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.24mL，6.48mmol)的DMF(3.75mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)的混合物中。用氮气吹扫反应混合物15分钟，并将得到的混合物在80℃搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质黄色固体(681mg)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d)，1.43(9H，s)，3.30(1H，m)，3.60(1H，m)，3.74(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.89(2H，s)，4.03(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.31(2H，d)，4.44(1H，br)，6.61(1H，s)，6.71(2H，d)，8.21(2H，d) LCMS谱MH+405，保留时间1.98分钟 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶的制备。
实施例67 1-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙基-脲
在室温，将N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.207mmol)加入到盐酸乙胺(86mg，1.03mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)的DMF(1.5mL)混合物中。在室温，使反应混合物静置65小时。用制备HPLC纯化粗品，使用极性渐减的水(含有1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质(19.0mg)无色固体。
NMR谱1H NMR(399.9MHz DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，d)，3.09-3.3(3H，m)，3.44-3.3(1H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.16(1H，t)，6.71(1H，s)，7.40(2H，d)，7.58-7.64(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.65(1H，s)。
LCMS谱MH+532，保留时间2.29分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例67a1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56-1.70(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，3.14-3.24(1H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.61-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.08-4.20(2H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.46(1H，d)，6.71(1H，s)，7.38(2H，d)，7.59-7.64(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.55(1H，s)。
实施例67b1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.19(6H，s)，2.34(2H，t)，3.14-3.23(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)，3.77(1H，d)，3.94-4.00(1H，m)，4.06-4.14(1H，m)，4.41(1H，br，s)，4.87(2H，s)，6.16(1H，t)，6.71(1H，s)，7.39(2H，d)，7.58-7.64(2H，m)，7.74-7.83(3H，m)，8.88(1H，s)。
实施例67c1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.45(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.23(3H，d)，1.82(6H，s)，2.54-2.60(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，6.43(1H，s)，6.71(1H，s)，7.16-7.23(2H，d)，7.41(2H，d)，7.60-7.67(1H，m)，7.84(2H，d)，8.53(1H，s)。
实施例67d1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.56-1.69(2H，m)，1.78-1.92(8H，m)，2.17-2.26(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.78(1H，d)，3.95-4.02(1H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.59(1H，br，s)，6.46(1H，d)，6.71(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.38(2H，d)，7.60-7.68(1H，m)，7.84(2H，d)，8.55(1H，s)。
实施例67e1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，1.23(3H，d)，1.83(6H，s)，3.09-3.22(3H，m)，3.50(1H，t)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，3.99(1H，d)，4.19(1H，d)，4.60(1H，br，s)，6.16(1H，s)，6.71(1H，s)，7.21(2H，s)，7.41(2H，d)，7.59-7.69(1H，m)，7.84(2H，d)，8.65(1H，s)。
实施例67f1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80-1.83(6H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，3.12-3.23(3H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.94-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.39(2H，d)，7.59-7.66(1H，m)，7.84(2H，d)，8.86(1H，s)。
实施例67g1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.80-1.83(6H，m)，3.12-3.23(3H，m)，3.40-3.53(3H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.77(1H，d)，3.95-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.59(1H，br，s)，4.73(1H，t)，6.24(1H，t)，6.70(1H，s)，7.16-7.23(2H，m)，7.39(2H，d)，7.59-7.66(1H，m)，7.84(2H，d)，8.78(1H，s)。
实施例67h1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.82(6H，s)，2.66(3H，d)，3.12-3.22(1H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.77(1H，d)，3.93-4.00(1H，m)，4.18(1H，d)，4.58(1H，br，s)，6.03-6.09(1H，m)，6.70(1H，s)，7.14-7.23(2H，m)，7.40(2H，d)，7.63(1H，t)，7.83(2H，d)，8.71(1H，s)。
N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(0.413mL，3.29mmol)加入到4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.46g，2.99mmol)和碳酸氢钠(0.377g，4.48mmol)的二噁烷(25mL)溶液中。将得到的浆液在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到无色胶质。用二乙醚研磨该物质，得到所需要的物质无色结晶固体(1.808g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d)，1.89(6H，s)，3.34(1H，dt)，3.63(1H，dt)，3.79(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.08(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.48-4.58(1H，m)，6.66(1H，s)，6.88-6.95(1H，m)，7.04(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.98(2H，d)。
LCMS谱MH+609，保留时间3.26分钟 4-[4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将氮气流通过2-氯-4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.4g，3.24mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.923g，4.21mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.83mL，11.67mmol)的DMF(6mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)溶液。用二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.114g，0.16mmol)处理反应混合物，在80℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的物质浅黄色固体(1.496g)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.88(6H，s)，3.32(1H，dt)，3.63(1H，dt)，3.77(1H，dd)，3.82(1H，s)，3.86(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.46-4.54(1H，m)，6.57-6.62(3H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.82(2H，d)。
LCMS谱MH+489，保留时间2.77分钟 2-氯-4-[2-(3，5-二氟苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在0℃，在氮气氛围中，将叔丁醇钠(0.336g，3.49mmol)加入到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.41g，3.49mmol)的DMF(30mL)混合物中。加入碘甲烷(0.217mL，3.49mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌15分钟。加入叔丁醇钠(0.336g，3.49mmol)，而后加入碘甲烷(0.217mL，3.49mmol)，在0℃将得到的溶液搅拌1小时。将反应物倒入水(100mL)中。过滤分离得到的沉淀，真空干燥，得到所需要的产物无色固体(1434g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.77(6H，s)，3.32(1H，dt)，3.58(1H，dt)，3.72(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.97-4.05(2H，m)，4.36(1H，br，s)，6.69(1H，s)，7.07-7.16(3H，m)。
LCMS谱MH+432，434，保留时间2.78分钟 2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
将钨酸钠二水合物(199mg，0.60mmol)在水(2mL)中的溶液加入到2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.23g，30.2mmol)和2M硫酸(0.302mL，0.60mmol)的二噁烷(40mL)搅拌溶液中。加入过氧化氢(3.22mL，104.19mmol)，在室温搅拌混合物过夜。过滤收集沉淀，真空干燥。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用5％-20％乙酸乙酯/DCM洗脱，将获得的产物与沉淀物质合并，得到所需要的物质接近无色固体(11.27g)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，s)，3.31(1H，dt)，3.56(1H，dt)，3.71(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.98-4.10(2H，m)，4.31(2H，s)，6.55(1H，s)，7.12(1H，tt)，7.30-7.36(2H，m)。
LCMS谱MH+404，406，保留时间2.32分钟 2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)硫烷基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，在氮气氛围中，将DIPEA(8.07mL，46.67mmol)加入到3，5-二氟苯硫酚(5.00g，34.22mmol)的DMF(55mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌20分钟。将2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11.00g，31.11mmol)一次性地加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在60℃的水浴中加热1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用水进一步洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需要的物质胶质(12.24g)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d)，3.24(1H，dt)，3.52(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.96-4.04(4H，m)，4.21(1H，br，s)，6.41(1H，s)，6.59-6.66(1H，m)，6.80-6.86(2H，m)。
LCMS谱MH+372，374，保留时间2.66分钟 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
将氯甲酸苯酯(0.208mL，1.66mmol)加入到4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(693mg，1.50mmol)和碳酸氢钠(190mg，2.26mmol)的二噁烷(10mL)混合物中。将得到的浆液在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的产物黄色干膜(827mg)。
NMR谱1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d)，3.33(1H，dt)，3.61(1H，dt)，3.76(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.16(1H，d)，4.38-4.48(3H，m)，6.48(1H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.19-7.28(4H，m)，7.32-7.47(5H，m)，8.02(2H，d)。
LCMS谱MH+581，保留时间2.91分钟 4-[4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将氮气流通过2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.727g，1.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.513g，2.34mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.24mL，6.48mmol)的DMF(3.75mL)、DME(5mL)、乙醇(5mL)和水(12.5mL)混合物15分钟。用二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.063g，0.09mmol)处理反应混合物，在80℃搅拌混合物16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用25％-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到所需要的产物黄色固体(0.735g)。
NMR谱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，3.31(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.75(1H，dd)，3.80-3.93(3H，m)，4.01-4.08(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.40(3H，s)，6.40(1H，s)，6.62(2H，d)，7.01(1H，tt)，7.32-7.38(2H，m)，7.85(2H，d)。
LCMS谱MH+461，保留时间2.46分钟 先前描述了2-氯-4-[(3，5-二氟苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例68 1-[4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基-脲
向环丙胺(53m g，0.93mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.64mmol)，而后加入N-[4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(118mg，0.20mmol)。将得到的混合物加热至50℃，搅拌2小时。冷却反应混合物，用DMF(1mL)进一步稀释，而后用制备HPLC纯化粗品反应混合物，使用极性渐减的水(含有1％氨水溶液)和乙腈的混合物作为洗脱液，得到所需要的物质白色固体(75mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.00-1.19(3H，m)，1.22(3H，d)，1.24-1.37(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.64-1.82(10H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.62(1H，m)，6.44(1H，d)，6.75(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.55(1H，s)。
LCMS谱MH+542，保留时间2.37分钟 用类似方式，由N-[4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例68a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.35(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.57-1.91(14H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.11-4.26(2H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.48(1H，d)，6.75(1H，s)，7.49(2H，d)，8.24(2H，d)，8.58(1H，s)。
实施例68b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.17(6H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，455-4.62(1H，m)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.51(2H，d)，8.25(2H，d)，8.68(1H，s)。
实施例68c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.19(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.37(2H，m)，1.48-1.53(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，2.18(6H，s)，2.34(2H，t)，317-3.24(3H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.62(1H，m)，6.17(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.91(1H，s)。
实施例68d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.37(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.63-1.84(10H，m)，3.16-3.24(3H，m)，3.44-3.53(3H，m)，3.65(1H，dd)，3.70-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.63(1H，m)，4.73(1H，t)，6.26(1H，t)，6.75(1H，s)，7.50(2H，d)，8.25(2H，d)，8.82(1H，s)。
实施例68e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.18(3H，m)，1.22(3H，d)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.64-1.84(10H，m)，2.66(3H，d)，3.20(1H，td)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.71-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.56-4.61(1H，m)，6.08(1H，q)，6.75(1H，s)，7.52(2H，d)，8.25(2H，d)，8.76(1H，s)。
实施例68f1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.31(6H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.57-1.69(3H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.18-2.28(4H，m)，3.22(1H，td)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.09-4.22(2H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.48(1H，d)，6.77(1H，s)，7.48(2H，d)，8.19(2H，d)，8.58(1H，s)。
实施例68g1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.15-1.33(6H，m)，1.39-1.50(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.22(1H，td)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.13-4.21(1H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.50(2H，d)，8.20(2H，d)，8.68(1H，s)。
实施例68h1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.33(6H，m)，1.39-1.50(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.18(6H，s)，2.21-2.27(2H，m)，2.34(2H，t)，3.17-3.26(3H，m)，3.34(1H，tt)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.14-4.21(1H，m)，4.40-4.51(3H，m)，6.18(1H，t)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d)，8.20(2H，d)，8.90(1H，s)。
N-[4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
向4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(1.1g，2.40mmol)的1，4-二噁烷(12mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.302g，3.60mmol)。然后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.316mL，2.52mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。蒸干得到的混合物，在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配残余物。分离有机层，蒸干。用二乙醚研磨残余物，得到所需要的物质固体(1.328g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.18(3H，m)，1.20-1.37(5H，m)，1.46-1.52(1H，m)，1.63-1.83(10H，m)，3.21(1H，td)，3.51(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.69-3.79(3H，m)，3.98(1H，dd)，4.21-4.28(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.65(2H，d)，8.36(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS谱MH+579，保留时间3.11分钟 4-[4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.18g，2.94mmol)、2M碳酸钠水溶液(5.5mL，11.00mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.907g，4.14mmol)在DMF(5mL)、水(12.50mL)、乙醇(5.00mL)和DME(5.00mL)混合物中的混合物用氮气吹扫10分钟，而后用二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.111g，016mmol)处理。将搅拌混合物加热至80℃，在氮气氛围中搅拌2.5小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理。分离有机层，用乙酸乙酯(2×30mL)再提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(1.130g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.23(6H，m)，1.25-1.36(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，1.65-1.83(10H，m)，3.18(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.73-3.81(2H，m)，3.97(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.52-4.58(1H，m)，5.54-5.57(2H，m)，6.62(2H，d)，6.64(1H，s)，8.08(2H，d)。
LCMS谱MH+459，保留时间2.56分钟 2-氯-4-(2-环己基磺酰基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
将冷却(冰/水浴)的2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.26g，3.37mmol)的DMF(16mL)溶液用叔丁醇钠(0.324g，3.37mmol)处理。将混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入碘甲烷(0.210mL，3.37mmol)，并将混合物在0℃进一步搅拌10分钟。然后进一步加入叔丁醇钠(0.324g，3.37mmol)，继续搅拌5分钟，而后加入更多的碘甲烷(0.210mL，3.37mmol)。将得到的混合物在0℃进一步搅拌15分钟。然后除去冷却浴，令反应升温，搅拌至室温。将水(75mL)加入到反应混合物中，吸滤收集得到的沉淀，用更多的水(40mL)洗涤，干燥，得到所需要的物质(1.180g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.15(1H，m)，1.19-1.37(7H，m)，1.54-1.60(1H，m)，1.69(6H，s)，1.70-1.80(4H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.45(1H，td)，3.52-3.62(2H，m)，3.72(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.39-4.48(1H，m)，6.89(1H，s)。
LCMS谱MH+402，保留时间2.72分钟 2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
向冷却(冰/水浴)的2，4-二氯-6-(环己基磺酰基甲基)嘧啶(1.65g，5.34mmol)的DCM(25mL)溶液中加入三乙胺(0.820mL，5.88mmol)。用8分钟将得到的溶液用(3S)-3-甲基吗啉(609mg，6.02mmol)的DCM(5mL)溶液逐滴处理。在6℃搅拌混合物30分钟。然后除去冷却浴，搅拌反应混合物过夜。然后加入水(25mL)，搅拌反应混合物5分钟。然后分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗品棕色油，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(1.440g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.45(8H，m)，1.63-1.68(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.92-4.01(2H，m)，4.30(1H，br s)，4.39(2H，s)，6.90(1H，s)。
LCMS谱MH+374，保留时间2.24分钟 2，4-二氯-6-(环己基磺酰基甲基)嘧啶
在20分钟期间内，在氮气氛围中，向2，4-二氯-6-(环己基硫烷基甲基)嘧啶(1.53g，5.52mmol)的DCM(28mL)搅拌溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(3.09g，13.80mmol)，以便控制温度低于28℃。将得到的悬浮液在室温搅拌3小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，搅拌反应混合物5分钟。然后分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸干。将得到的固体再溶解在DCM(40mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。搅拌混合物15分钟，而后分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到所需要的物质(1.650g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.46(5H，m)，1.61-1.69(1H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.10-2.17(2H，m)，3.22(1H，tt)，4.73(2H，s)，7.85(1H，s)。
LCMS谱M-H-307，保留时间2.26分钟 2，4-二氯-6-(环己基硫烷基甲基)嘧啶
在15分钟期间内，将6-(环己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.6g，14.98mmol)的三氯氧磷(15mL，160.93mmol)悬浮液加热至100℃。将得到的暗橙色溶液在100℃搅拌7小时。然后冷却反应混合物，而后蒸发，得到粘稠的棕色油，将其在DCM(20mL)和冰水(20mL)之间分配。然后用30分钟小心和分批地加入固体碳酸氢钠，以便控制冒泡。在加入期间，加入进一步等份的水(30mL)和DCM。一旦停止冒泡并将pH值调节至8，将混合物转入分液漏斗中，分离有机层。用DCM(2×50mL)再提取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度10至40％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(1.60g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.31(5H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.86-1.93(2H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.85(2H，s)，7.81(1H，s)。
LCMS谱M-H-275，保留时间304分钟 6-(环己基硫烷基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
将环己烷硫醇(10mL，81.74mmol)的DMF(150mL)溶液用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(14mL，93.80mmol)处理。将得到的溶液在室温搅拌20分钟。然后，在氮气氛围中，在30分钟期间内分批地加入6-(氯甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10g，62.28mmol)，以便保持内部温度低于35℃。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后蒸干反应混合物，在DCM(100mL)和水(150mL)之间分配残余物。混合时形成沉淀，将其通过吸滤除去，在55℃真空干燥2小时，得到所需要的物质(6.45g)。通过逐滴加入2M盐酸，将滤液调节至pH2，获得额外的所需要的物质(3.62g)，除去沉淀，用水(100mL)洗涤沉淀，在真空烘箱中干燥。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(5H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.65-2.72(1H，m)，3.41(2H，s)，5.49(1H，s)，10.75-10.96(2H，m)。
LCMS谱MH+241，保留时间0.99分钟 N-[4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
将碳酸氢钠(113mg，1.35mmol)加入到4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(370mg，0.86mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中。逐滴加入氯甲酸苯酯(0.124mL，0.99mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌5小时。蒸干得到的混合物，在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配残余物。分离有机层，蒸干。用二乙醚研磨粗品残余物，得到所需要的物质(429mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.33(6H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.64-1.70(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，3.19-3.36(2H，m)，3.50(1H，td)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.16-4.23(1H，m)，4.43-4.52(3H，m)，6.81(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.63(2H，d)，8.30(2H，d)，10.44(1H，s)。
LCMS谱MH+551，保留时间2.88分钟 4-[4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(437mg，1.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(381mg，1.74mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.60mL，1.20mmol)在DMF(2mL)、乙醇(2mL)、水(5mL)和DME(2mL)混合物中的混合物用氮气吹扫5分钟，而后加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(41.0mg，0.06mmol)。在氮气氛围中，将反应混合物加热至80℃，搅拌3.5小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯(25mL)和水(30mL)之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2×25mL)再提取水溶液。将合并的有机提取物用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(402mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.32(6H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.64-1.70(1H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.20-227(2H，m)，3.19(1H，td)，3.31-3.40(1H，m)，3.48(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.10-4.18(1H，m)，4.38(2H，s)，4.40-448(1H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.66(1H，s)，8.04(2H，d)。
LCMS谱MH+431，保留时间2.33分钟 先前描述了2-氯-4-(环己基磺酰基甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例69 3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]脲
向环丙胺(53mg，0.93mmol)中加入N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(54mg，0.09mmol)的DMA(2mL)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)溶液。将得到的混合物加热至50℃，保持16小时。将反应混合物冷却，并倒入水(30mL)中。经过吸滤收集得到的沉淀，在抽滤条件下干燥，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷。蒸干含有产物的馏份，用异己烷/二乙醚研磨，在50℃真空干燥1小时，得到所需要的物质白色固体(38mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.44(2H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.42(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，3.16(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.20(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.40-6.42(1H，m)，6.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.51(1H，s) LCMS谱MH+557，保留时间233分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。



实施例69a1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.57-1.68(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，1.92(6H，s)，2.18-2.25(2H，m)，2.41-2.42(3H，m)，3.16(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.11-4.19(2H，m)，4.51-4.58(1H，m)，6.44(1H，d)，6.69(1H，s)，7.39(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.53(1H，s)。
实施例69b1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41-2.42(3H，m)，3.09-3.20(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.14-4.19(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.14(1H，t)，6.69(1H，s)，7.41(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.63(1H，s)。
实施例69c1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.20(6H，s)，2.33-2.40(2H，m)，2.42(3H，s)，3.12-3.22(3H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.51-4.57(1H，m)，6.15(1H，t)，6.69(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.87(1H，s)。
实施例69d1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41(3H，s)，3.13-3.21(3H，m)，3.44-3.52(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.19(1H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.72(1H，t)，6.24(1H，t)，6.69(1H，s)，7.40(2H，d)，7.68(1H，s)，7.87(2H，d)，8.78(1H，s)。
实施例69e1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，d)，1.92(6H，s)，2.41-2.42(3H，m)，2.66(3H，d)，3.12-3.20(1H，m)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.13-4.19(1H，m)，4.51-4.57(1H，m)，6.05(1H，q)，6.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.68(1H，d)，7.87(2H，d)，8.72(1H，s)。
实施例69f没有NMR谱 实施例69g没有NMR谱 实施例69h没有NMR谱 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
向4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺(340mg，0.72mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中加入碳酸氢钠(90mg，1.08mmol)。然后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.104mL，0.86mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。然后蒸发反应混合物，在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配残余物。分离有机层，用更多的DCM(5mL)再提取水溶液。将有机层合并，蒸干，得到琥珀胶质，将其接纳在二乙醚(5mL)中，用超声处理进行研磨。抽滤收集得到的固体，干燥，得到所需要的物质(334mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，1.93(6H，s)，2.41(3H，s)，3.17(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.15-4.22(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，6.73(1H，s)，7.24-7.30(3H，m)，7.45(2H，t)，7.55(2H，d)，7.68(1H，m)，7.97(2H，d)，10.39(1H，s)。
LCMS谱MH+594，保留时间2.91分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶-2-基]苯胺
将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶(480mg，1.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(378mg，1.73mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.60mmol)在DMF(2mL)、1，2-二甲氧基乙烷(2mL)、乙醇(2mL)和水(5mL)混合物中的混合物用氮气吹扫10分钟，而后加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(54mg，0.08mmol)。将反应混合物加热至85℃，在此温度下，在氮气氛围中，搅拌3小时。然后冷却反应混合物，在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(25mL)再提取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(367mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.90(6H，s)，2.43(3H，s)，3.13(1H，td)，3.48(1H，td)，3.63(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.09-4.15(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，5.50(2H，s)，6.52(1H，d)，6.58(2H，s)，7.68-7.72(3H，m)。
LCMS谱MH+474，保留时间2.31分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]丙-2-基]嘧啶
向冷却(冰/水浴)的2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(612mg，1.57mmol)的DMF(8mL)溶液中加入叔丁醇钠(157mg，1.63mmol)。在氮气氛围中，搅拌混合物5分钟，而后加入碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)。在冷却浴中进一步搅拌反应混合物10分钟，而后进一步加入叔丁醇钠(157mg，1.63mmol)。进一步搅拌5分钟之后，加入更多的碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)，在氮气氛围中，在冷却浴中，搅拌反应混合物20分钟。然后除去冷却浴，继续搅拌2小时。然后加入水(25mL)，过滤收集得到的沉淀，用水(50mL)洗涤，在50℃真空干燥2小时，得到所需要的物质(487mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，1.79(6H，d)，2.46(3H，s)，3.15(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.93(1H，dd)，3.96-4.03(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.78(1H，s)，7.89(1H，s)。
LCMS谱MH+417，保留时间2.28分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
向冷却(冰/水浴)的2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(901mg，2.78mmol)的DCM(12mL)溶液中加入三乙胺(0.45mL，3.23mmol)。用3分钟将得到的溶液逐滴用(3S)-3-甲基吗啉(319mg，3.15mmol)的DCM(2.5mL)溶液处理。在氮气氛围中，将反应混合物搅拌24小时，使反应升温至室温。将水(20mL)加入到反应混合物中，搅拌15分钟。然后分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度25至75％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(615mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)2.49(3H，s)，3.18(1H，td)，3.43(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.86-3.96(2H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.82(2H，s)，6.80(1H，s)，7.89(1H，d)。
LCMS谱MH+389，保留时间1.89分钟 2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶
用10分钟，向冷却(冰/水浴)的2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶(867mg，2.97mmol)的DCM(15mL)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(1.42g，6.34mmol)。将得到的悬浮液在冷却浴中搅拌15分钟。然后除去冷却浴，使反应混合物升温至室温，搅拌22小时。反应不完全，进一步加入3-氯过苯甲酸(162mg，0.72mmol)，进一步搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到反应混合物中，搅拌30分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需要的物质(912mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.48(3H，d)，5.19(2H，s)，7.84(1H，s)，7.94-7.95(1H，m)。
LCMS谱M-H-322，保留时间1.47分钟 2，4-二氯-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]嘧啶
将6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.4g，5.48mmol)的三氯氧磷(6mL，64.37mmol)悬浮液加热至100℃，搅拌6小时。然后冷却反应混合物，而后蒸发，并在DCM(30mL)和冰水(30mL)之间分配残余物。然后用30分钟小心和分批地加入碳酸氢钠，以便控制冒泡。一旦停止冒泡和将pH值调节至8，用更多DCM(30mL)和水(20mL)处理混合物，转入分液漏斗中，分离有机层。用DCM(2×50mL)进一步再提取水层，用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，蒸干，得到粗品，将粗品用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度10至20％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(0.90g)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，d)，4.55(2H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.83(1H，s)。
LCMS谱MH+292，保留时间2.33分钟 6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫烷基甲基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
将4-甲基噻唑-2-硫醇(1.01g，7.70mmol)的DMF(15mL)溶液加入到1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.4mL，9.38mmol)中。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。然后在10分钟期间内，在氮气氛围中，分批加入6-(氯甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1g，6.23mmol)。将得到的溶液在室温搅拌19小时。然后蒸干反应混合物，在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配残余物。抽滤收集固体沉淀，用水(20mL)洗涤，在60℃真空干燥2小时，得到所需要的物质(107g，67％)。通过用2M盐酸调节滤液至pH2，获得额外的所需要的物质(0.330g)，过滤沉淀，用水(20mL)洗涤沉淀，在真空烘箱中干燥。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，d)，4.08(2H，s)，5.43(1H，s)，7.27(1H，m)，11.01(2H，s)。
LCMS谱MH+256，保留时间0.53分钟 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在5℃，在氮气氛围中，将氯甲酸苯酯(0.190mL，1.51mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯胺(450mg，1.01mmol)、碳酸氢钠(127mg，1.51mmol)的二噁烷(10mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(125mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用二乙醚和异己烷的混合物研磨，得到所需要的物质(360mg)。
NMR谱1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，d)，2.53(3H，s)[DMSO使之模糊]，3.20(1H，td)，3.49(1H，td)，3.64(1H，dd)，3.77(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.45(1H，s)，4.93(2H，s)，6.77(1H，s)，7.22-7.32(3H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.56(2H，d)，7.84(1H，s)，7.97(2H，d)，10.43(1H，s)。
LCMS谱MH+566，保留时间2.66分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(54.4mg，0.08mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶(600mg，1.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(510mg，2.33mmol)和碳酸钠(5mL，10.00mmol)在DMF(6mL)、DME(12mL)、乙醇(3mL)和水(3.5mL)中的混合物中。将反应混合物排气，用氮气再充填，进行若干次，在95℃将得到的混合物搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并用水(2×150mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品，将其用快速硅胶色谱纯化，洗脱梯度10至70％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质(450mg)。
NMR谱1H NMR (400.132MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，d)，2.53(3H，s)，3.15(1H，td)，3.47(1H，td)，3.62(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.40(1H，s)，4.83(2H，s)，5.54(2H，s)，6.52(2H，d)，6.60(1H，s)，7.70(2H，d)，7.81(1H，s)。
LCMS谱MH+446，保留时间2.0分钟 先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基甲基]嘧啶的制备。
实施例70 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室温，在氮气氛围中，将一份2M乙胺的甲醇溶液(0.471mL，0.94mmol)加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌60分钟。蒸干反应混合物，用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物质白色泡沫(103mg)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.21(d，3H)，1.88(s，6H)，3.09-3.21(m，3H)，3.45-3.53(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.15(d，1H)，4.53(s，1H)，6.15(t，1H)，6.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.71(d，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.61(s，1H)，8.74-8.76(m，1H) LCMS谱MH+525.56，保留时间2.14分钟 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.432mL，3.44mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺(1.3g，2.87mmol)和碳酸氢钠(0.482g，5.73mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的浆液在室温搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。干燥(MgSO4)有机溶液，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用0％-20％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到所需要的物质黄色干膜(1.62g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.90(s，6H)，3.25(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，4.03(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，6.60(s，1H)，6.93(s，1H)，7.12-7.22(m，12H)，7.32(m，5H)，7.57(m，2H)，7.82(d，2H)。
LCMS谱MH+574.52，保留时间2.85分钟(酸式监控)。
4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.773g，3.53mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶(1.4g，3.53mmol)悬浮在DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(10mL)的混合物中。用氮气吹扫混合物，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.124g，0.18mmol)。在氮气氛围中，将得到的悬浮液在80℃搅拌90分钟。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色泡沫(1.210g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，1.89(s，6H)，3.22(m，1H)，3.54(m，1H)，3.66-3.80(m，4H)，3.97(m，1H)，4.05(m，1H)，4.42(s，1H)，6.46-6.53(m，3H)，7.28(m，1H)，7.55(m，2H)，7.64(d，2H)，8.61(d，1H)。
LCMS谱MH+454.58，保留时间1.88分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-吡啶-2-基磺酰基丙-2-基)嘧啶
在0℃，在氮气氛围中，将碘甲烷(1.266mL，20.33mmol)加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(2.5g，6.78mmol)和叔丁醇钠(1.954g，20.33mmol)的DMF(50mL)溶液中。使溶液慢慢地温热至室温，在室温搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯，摇动溶液，分离。将合并的乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液，用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至60％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色油，其静置时凝固(1.77g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.26(d，3H)，1.77(s，6H)，3.22(m，1H)，3.49(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(d，1H)，3.89-3.98(m，2H)，4.27(s，1H)，6.67(s，1H)，7.46(m，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，1H)，7.82(m，1H)。
LCMS谱MH+397.38，保留时间2.04分钟。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶
将35％过氧化氢水溶液(8.26mL，93.53mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶(10.5g，31.17mmol)、钨酸钠二水合物(0.206g，0.62mmol)和2N硫酸(0.6mL)的二噁烷(300mL)搅拌溶液中，而后将溶液加热至55℃。在55℃搅拌溶液4小时。进一步加入过氧化氢(8.26mL)，并在50℃搅拌混合物18小时。加入3-氯过苯甲酸(5.38g，31.17mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。用水(500mL)稀释溶液，并冷却到20℃。加入10％焦亚硫酸钠溶液，以破坏任何剩余过氧化物，用乙酸乙酯提取溶液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至50％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色胶质(10.5g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.24(d，3H)，3.20(m，1H)，3.46(m，1H)，3.61(d，1H)，3.71(d，1H)，3.90-3.98(m，2H)，4.21(s，1H)，4.51(s，2H)，6.50(s，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.72-8.74(m，1H) LCMS谱MH+369.37，保留时间1.73分钟 2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基硫烷基甲基)嘧啶
在室温，在氮气氛围中，将DIPEA(8.77mL，50.71mmol)加入到2-巯基吡啶(3.80g，34.22mmol)的DMF(300mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌15分钟。用5分钟分批加入2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(11g，31.11mmol)，在室温搅拌混合物3小时。蒸干反应混合物，并再溶解在DCM(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至20％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质褐色油(10.50g)。NMR显示存在0.6eq.的间氯苯甲酸。在随后的步骤中不用进一步纯化就可以使用该物质。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，3.17-3.25(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.74(d，1H)，3.93-4.01(m，2H)，4.20(s，1H)，4.29-4.38(m，2H)，6.60(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.20(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，8.40-8.42(m，1H)。
LCMS谱MH+337.48，保留时间2.19分钟。
先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
实施例71 3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]脲
在室温，在氮气氛围中，将2M乙胺的甲醇溶液(0.495mL，0.99mmol)一次加入到N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌60分钟。蒸干反应混合物，用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至7％甲醇/DCM，得到所需要的物质白色泡沫(83mg)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.20(d，3H)，3.09-3.22(m，3H)，3.44-3.52(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.76(d，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.12(d，1H)，4.40(s，1H)，4.85(q，2H)，6.14(t，1H)，6.69(s，1H)，7.35(d，2H)，7.66(d，2H)，7.79-7.82(m，1H)，7.90(d，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.62(s，1H)，8.93(d，1H)。
LCMS谱MH+497.49，保留时间1.66分钟 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.390mL，3.10mmol)加入到4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(1.1g，2.59mmol)和碳酸氢钠(0.434g，5.17mmol)的二噁烷(25mL)混合物中。将得到的浆液在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机溶液，干燥(MgSO4)，减压浓缩。用快速硅胶色谱纯化残余物，使用梯度洗脱0％-20％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色泡沫(1.130g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，3.23(m，1H)，3.52(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.75(d，1H)，3.95-3.99(m，1H)，4.05-4.11(m，2H)，4.31-4.38(m，1H)，4.63(q，2H)，6.39(s，1H)，6.95(s，1H)，7.13(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，1H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77-8.79(m，1H)。
LCMS谱MH+546.49，保留时间2.54分钟 4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将碳酸钠(7.32mL，14.64mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.891g，4.07mmol)和2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶(1.5g，4.07mmol)的DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(10mL)的混合物中。用氮气吹扫混合物三次，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.143g，0.20mmol)，再次用氮气吹扫混合物。在80℃将得到的悬浮液搅拌90分钟。蒸干反应混合物，并悬浮在乙酸乙酯(150mL)中，用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗品。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度0至40％乙酸乙酯/DCM，得到所需要的物质黄色泡沫(1.21g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.23(d，3H)，3.16-3.24(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.71-3.80(m，3H)，3.92-3.98(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.59(q，2H)，6.32(s，1H)，6.48-6.53(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.67(d，2H)，7.73-7.83(m，2H)，8.77-8.79(m，1H)。
LCMS谱MH+426.48，保留时间1.24分钟(酸式监控)。
先前描述了2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)嘧啶的制备。
实施例72 1-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-环丙基-脲
将环丙胺(0.139mL，1.98mmol)加入到N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中。在60℃搅拌得到的溶液5小时。蒸干反应混合物，在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配残余物。用水(2×30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干。用快速硅胶色谱纯化残余物，洗脱梯度30至60％乙酸乙酯/异己烷。蒸干纯馏份，用二乙醚研磨残余物，得到所需要物质白色固体(92mg)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ0.70(2H，s)，0.88(2H，s)，1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，2.63(1H，t)，3.33(1H，td)，3.63(1H，td)，3.78(2H，dd)，3.85(2H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.49(1H，d)，4.88(1H，s)，6.63(1H，s)，6.93(1H，s)，7.30(4H，d)，7.39(2H，d)，7.47(2H，d)，7.87(2H，d)。
LCMS谱MH+570，572，保留时间2.63分钟 用类似方式，由N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯和合适的胺制备下列化合物。


实施例72a1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.72(2H，m)，1.86(2H，m)，1.86(6H，s)，2.39(2H，m)，3.32(1H，ddd)，3.63(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.85(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.31(1H，dtt)，4.49(1H，br.d)，4.86(1H，d)，6.29(1H，s)，6.63(1H，s)，7.27(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.86(2H，d)。
实施例72b1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，2.86(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.48(1H，br.d)，4.81(1H，q)，6.52(1H，s)，6.62(1H，s)，7.28(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.87(2H，d)。
实施例72c1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.34(3H，d)，1.86(6H，s)，3.32(2H，dq)，3.32(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.13(1H，d)，4.49(1H，br.d)，4.78(1H，t)，6.46(1H，s)，6.62(1H，s)，7.28(2H，d)，7.29(2H，d)，7.47(2H，d)，7.86(2H，d).- 实施例72d1H NMR(399.90MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.85(6H，s)，2.32(6H，s)，2.53(2H，t)，3.31(1H，ddd)，3.33(2H，dt)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.06(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.49(1H，br.d)，5.29(1H，br.s)，6.61(1H，s)，7.29(2H，d)，7.33(2H，d)，7.47(2H，d)，7.83(2H，d)，8.41(1H，v.br.s)。
实施例72e1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.71(2H，m)，1.84(2H，m)，2.37(2H，m)，3.30(1H，ddd)，3.59(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，4.04(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.30(2H，dtt)，4.38(2H，s)，4.39(1H，d)，4.97(1H，d)，6.44(1H，s)，6.49(1H，s)，7.31(2H，d)，7.43(2H，d)，7.70(2H，d)，7.87(2H，d)。
实施例72f1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.32(2H，dq)，3.60(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.83(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.38(2H，s)，4.42(1H，br.d)，4.77(1H，t)，6.44(1H，s)，6.47(1H，s)，7.31(2H，d)，7.43(2H，d)，7.70(2H，d)，7.88(2H，d)。
N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.256mL，2.04mmol)逐滴加入到4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(850mg，1.85mmol)和碳酸氢钠(233mg，2.78mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度30至50％乙酸乙酯/异己烷。蒸干纯馏份，得到所需要物质白色固体(955mg)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.16(1H，br.d)，4.38(2H，s)，4.43(1H，br.d)，6.46(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.43(2H，dd)，7.45(2H，d)，7.70(2H，d)，7.92(2H，d) LCMS谱MH+579，581，保留时间2.94分钟 4-[4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，在氮气氛围中，将碳酸钠(2M，在水中，6.69mL，13.38mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.815g，3.72mmol)和2-氯-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.60g，3.72mmol)的DME(10mL)、乙醇(10.00mL)、DMF(10.00mL)和水(20mL)的混合物中。将混合物脱气，用氮气吹扫三次。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.130g，0.19mmol)，将混合物脱气，进一步用氮气吹扫三次。在氮气氛围中，在80℃将得到的悬浮液搅拌90分钟。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×150mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度30至45％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质白色固体(1.502g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，1.84(6H，s)，3.31(1H，ddd)，3.62(1H，ddd)，3.77(1H，dd)，3.84(1H，d)，3.86(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.13(1H，br.d)，4.48(1H，br.d)，6.57(1H，s)，6.60(2H，d)，7.30(2H，d)，7.47(2H，d)，7.72(2H，d)。
LCMS谱MH+487，489，保留时间2.64分钟 2-氯-4-[2-(4-氯苯基)磺酰基丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在0℃，在5分钟期间内，在氮气氛围中，将甲基碘(0.310mL，4.97mmol)逐滴加入到2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(2.00g，4.97mmol)和叔丁醇钠(0.478g，4.97mmol)的DMF(50mL)混合物中。将得到的溶液在0℃搅拌15分钟。在0℃，加入叔丁醇钠(0.478g，4.97mmol)，而后加入甲基碘(0.310mL，4.97mmol)，在0℃将混合物进一步搅拌1小时。将混合物快速倒入搅拌的水(700mL)中；过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到所需要的物质白色固体(1.79g) NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，1.74(6H，s)，3.30(1H，ddd)，3.57(1H，ddd)，3.72(dd，1H)，3.81(1H，d)，4.02(2H，m)，4.33(1H，br.s)，6.71(1H，s)，7.45(2H，d)，7.50(2H，d)。
LCMS谱MH+430，432，保留时间2.68分钟 2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
在室温，将4-氯苯亚磺酸钠盐(5.39g，27.15mmol)一次加入到2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(8.00g，22.63mmol)的乙腈(400mL)溶液中。将得到的悬浮液在85℃回流搅拌5小时。浓缩反应混合物，用DCM(400mL)稀释，用水(400mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度25至40％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质白色固体(6.90g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.55(1H，ddd)，3.70(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.02(2H，m)，4.28(1H，br.s)，4.29(2H，s)，6.55(1H，s)，7.51(2H，d)，7.70(2H，d)。
LCMS谱MH+402，404，保留时间2.26分钟 先前描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备描述如下。
N-[4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯
在室温，将氯甲酸苯酯(0.256mL，2.04mmol)逐滴加入到4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺(850mg，1.85mmol)和碳酸氢钠(233mg，2.78mmol)的二噁烷(20mL)混合物中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度30至50％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质白色固体(955mg)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，3.32(1H，ddd)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.84(1H，d)，4.05(1H，dd)，4.16(1H，br.d)，4.38(2H，s)，4.43(1H，br.d)，6.46(1H，s)，7.03(1H，s)，7.21(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.40(2H，d)，7.43(2H，dd)，7.45(2H，d)，770(2H，d)，7.92(2H，d)。
LCMS谱MH+579，581，保留时间2.94分钟 4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
在室温，将碳酸钠(2M，在水中，4.47mL，8.95mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.572g，2.61mmol)和2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(1.00g，2.49mmol)的DME(6.00mL)、DMF(6.00mL)、乙醇(6.00mL)和水(14.00mL)混合物中。将混合物脱气，用氮气吹扫三次。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.0870g，0.120mmol)，将混合物脱气，进一步用氮气吹扫三次。在氮气氛围中，在80℃将得到的悬浮液搅拌90分钟。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。用快速硅胶色谱纯化粗品，洗脱梯度30至60％乙酸乙酯/异己烷，得到所需要的物质白色固体(0.980g)。
NMR谱1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d)，3.30(1H，ddd)，3.60(1H，ddd)，3.74(1H，dd)，3.82(1H，d)，3.87(2H，s)，4.04(1H，dd)，4.15(1H，m)，4.36(2H，s)，4.42(1H，br.s)，6.39(1H，s)，6.62(2H，d)，7.44(2H，d)，7.69(2H，d)，7.73(2H，d)。
LCMS谱MH+459，461，保留时间2.34分钟 先前描述了2-氯-4-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。
权利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
或其可药用盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，且另一个是CR8；
X是选自下列的连接基-CR4＝CR5，-CR4＝CR5CR6R7，-CR6R7CR5＝CR4，-C≡C-，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7，-SCR6R7，-S(O)CR6R7，-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7，-NR4C(O)NR5CR6R7，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；
R1是选自下列的基团氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自下列的基团C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；
当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、X、Y1和Y2如对权利要求1所要求的式(I)化合物的定义。
3.按照权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R3是甲基。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中Y1是CR8，且Y2是N。
5.按照权利要求4的化合物或其可药用盐，其中Y1是CH，且Y2是N。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐，其中X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是选自下列的连接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
8.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
9.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
10.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是-S(O)2C(CH3)2-
11.按照权利要求1至10的任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
12.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡咯烷基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，氧杂环丁烷基，咪唑基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NMe2，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
13.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是选自下列的基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2OMe，-CH2CH2NMe2，-CH2CH2NC(O)CH3，-CH2CONH2，苯基，3，5-二氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，氧杂环丁烷-3-基，2-氧代吡咯烷-3-基，1-甲基咪唑-5-基甲基，1-甲基吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
14.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
15.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-4-基或环丙基。
16.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，4-氟苯基，吡啶-4-基或环丙基。
17.按照权利要求1至16的任一项的化合物或其可药用盐，其中R2选自5或6元碳环或杂环基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
18按照权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
19.按照权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
20.按照权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
21.按照权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R2是被-NR17CONR18R19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
22.按照权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R2是
其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。
23.按照权利要求17至22的任一项的化合物或其可药用盐，其中R17是氢。
24.按照权利要求17至23的任一项的化合物或其可药用盐，其中R18是氢。
25.按照权利要求17至24的任一项的化合物或其可药用盐，其中R19是氢或选自下列的基团C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
26.按照权利要求25的化合物或其可药用盐，其中R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡唑基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。
27.按照权利要求25的化合物或其可药用盐，其中R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑-3-基，6-氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，吡啶基-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
28.按照权利要求25的化合物或其可药用盐，其中R19是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NMe2，-C(Me)2CH2OH和1H-吡唑-3-基。
29.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，选自实施例的任一项或其可药用盐。
30.按照权利要求1至29的任一项的式(I)化合物或其可药用盐，用作增殖疾病的治疗中的药物。
31.权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗增殖疾病。
32.权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗增殖效果的用途。
33.权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在药物制备中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
34.在需要所述治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
35.在需要所述治疗的温血动物例如人中治疗癌症、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
36.一种药物组合物，其包含权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐，与可药用稀释剂或载体结合。
37.权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐用作药物。
38.在需要所述治疗的温血动物例如人中治疗癌症、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1至29的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其与控制肿瘤疾病中使用的另一种疗法同时或顺序给予，或以组合制剂的形式给予。
全文摘要
式(I)的化合物，或其可药用盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病，例如癌，尤其是治疗mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶介导的疾病。
文档编号C07D401/04GK101541781SQ200780039262
公开日2009年9月23日 申请日期2007年8月21日 优先权日2006年8月24日
发明者M·R·V·芬利, J·莫里斯, K·G·皮克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司