专利名称：头孢地嗪钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素类抗菌药物的制备方法，具体涉及一种头孢地嗪钠的制备方 法，属于药物合成技术领域。
技术背景头孢地嗪钠为第三代头孢菌素类抗菌药，其化学名称为(6R， 7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑 基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂 双环(4. 2. 0)辛-2-{希-2甲酸二钠盐(I )，化学结构式如下OCHC I )该药由德国Hoechst公司开发，由于它的抗菌与免疫调节的双重性，使其在临床上得 到广泛应用。目前，头孢地嗪钠(I )主要由头孢地嗪酸(VI)制备，在制备的过程中最重要的就 是头孢地嗪酸(VI)的溶解。美国专利US5126445中公开了路线A，将头孢地嗪酸(VI)混悬于水中，滴加三乙胺 溶解，向溶解澄清液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠(I );美国专刊US4590267公 开了路线B，将头孢地嗪酸(VI)用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠(I )。路线A中，头孢地嗪酸(VI)用三乙胺溶解，所得产品颜色较深，需进行精制，影响 产品收率；路线B中用碳酸氢钠溶解，不仅溶解时间长，且所得产品中易包含未溶解的碳 酸氢钠，影响产品质量。头孢地嗪酸(VI)其合成路线主要有两条反应路线C7-氨基头孢垸酸(7-ACA， II)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA， III)在碱性条 件下縮合，生成化合物7-氨基-3- (5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸 (IV)，硅化保护的式(IV)的化合物与化合物2-顺-甲氧亚氨基-2- (2-氨基噻唑-4-基) 乙酸的对甲苯磺酸酐反应，生成头孢地嗪酸(VI)。反应路线D7-氨基头孢垸酸(7-ACA， II)与2-顺-甲氧亚氨基-2- (2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟 基苯并三氮唑活性酯(MAEM， V)反应，生成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸与2-巯基-4-甲 基-5-噻唑乙酸(MMTA， III)反应，生成头孢地嗪酸(VI)。在路线C中生成的化合物7-氨基-3- (5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)需要用大孔树脂提纯，操作复杂，成本高；在路线D中，头孢噻肟酸与 MMTA在高温下反应所得产品颜色差，收率低，增加了生产成本。这两条路线后处理工 作均相对比较繁琐，收率较低。 发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种新的头孢地嗪钠制备方 法，达到操作简单，收率高的目的。在本发明中，为了叙述方便，"分子式为(I )的化合物"简称为"式(I )的化合 物"，对其它化合物的描述类同。本发明所述头孢地嗪钠的制备方法包括以下步骤a) 式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IV)的化合物；b) 式(IV)的化合物与式(V)化合物在混合溶剂中反应得到式(VI)的化合物； C)式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解，生成式(I )的化合物。 合成路线为C I )上述制备方法中步骤a)为将式(II)的化合物和式(III)的化合物混悬于有机溶剂 中，加入酸性催化剂反应。所述有机溶剂为乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯；所述酸 性催化剂为三氟化硼气体或三氟化硼络合物，三氟化硼络合物优选三氟化硼乙腈。上述制备方法中步骤b)为将式(IV)的化合物与式(V)化合物混悬于卤代垸烃和醇 的混合体系，加入有机碱反应。所述卤代烷烃优选二氯甲垸；醇为甲醇、乙醇或异丙醇等低级饱和一元醇；有机碱选自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N， N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、 吡啶或甲基吡啶。上述制备方法中步骤c)为将式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解。所述 两相体系为二氯甲垸/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水；所述成盐剂为异辛酸钠、 甲醇钠或醋酸钠等可提供钠离子的有机成盐剂。下面对本发明所述头孢地嗪钠的制备方法做进一步详细说明所述步骤a)中，式(II)的化合物在酸性催化剂气体或三氟化硼络合物作用下与式 (III)的化合物反应，反应结束后，加适量水到反应液中，加碱调pH2.5 3.5析出淡黄 色晶体。所得产品无需精制，可直接用于下一步反应。优选的,式(II)的化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1-1.5，式(II)的化合物与 酸性催化剂三氟化硼的摩尔比为1:3-10。所述步骤b)中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物在二氯甲垸和醇的混合溶剂 中，加入有机碱反应，反应结束后，用适量水萃取，分出水相，脱色，过滤，酸调节pH2.5 3.5析出淡黄色晶体，即得到式(VI)的化合物。优选的,式(IV)的化合物与式(V)的化合物摩尔比为1:1-1.3,混合溶剂中二氯甲 烷与醇的体积比为15-5: 1，式'(IV)的化合物与有机碱的摩尔比为1:1-2.5。所述步骤c)中，式(VI)的化合物在两相体系，如二氯甲垸/水、四氯化碳/水、甲苯/ 水或乙酸乙酯/水中，加入有机成盐剂溶解，分层，水相中加入适量醇，脱色，过滤，滤 液中补加适量醇析晶，得到类白色晶体。优选的,两相体系中有机溶剂与水的体积比为3-1:1,式(VI)的化合物与有机成盐剂 的摩尔比为1:1-2,脱色前水与醇的体积比为1:1-4，结晶完成后水与醇的体积比为1:8-15。采用本发明所述方法制备头孢地嗪钠操作简单、成本低，所得产品收率高，可达 60%，文献收率约为50%。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例17-氨基-3- (5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)的 合成将25g式(II)的化合物和20g式(III)的化合物混悬于100ml乙腈中，加入250ml 三氟化硼乙腈，室温搅拌1hr后，冰水降温，加入300ml水，氨水调pH至3. 0，养晶lhr， 抽滤，滤饼分别用50ml水，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到26. 7g(收率72. 4%，纯度98. 5%) 式(IV)的化合物。实施例27-氨基-3- (5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)的 合成将25g式(II)的化合物和20g式(III)的化合物混悬于100ml氯乙酸乙酯中，通 入三氟化硼气体19.5g，室温搅拌1hr后，冰水降温，加入200ml水，氨水调pH至2.8， 养晶lhr，抽滤，滤饼分别用50ral水，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到27. 5g (收率73. 3%， 纯度98.2%)式(IV)的化合物。实施例3(6R， 7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基 -2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4. 2. 0)辛-2-烯-2甲酸(VI)的合成将26g式(IV)的化合物和25g式(V)的化合物混悬于250ml 二氯甲垸和20ml 甲醇中，冰水降温，加入18ml三乙胺，同温反应3hr，加入200ml水萃取，分出水层， 加入2g活性碳脱色，过滤，滤液中加入3NHC1调pH至2.8，养晶lhr，抽滤，滤饼分别 用100ml水，50ml甲醇洗涤。真空干燥得到35. 5g (收率93.9%,纯度98. 3%)式(VI) 的化合物。实施例4(6R， 7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基H甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基 -2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4. 2. 0)辛-2-烯-2甲酸(VI)的合成将26g式(IV)的化合物和25g式(V)的化合物混悬于250ml 二氯甲烷和30ml 乙醇中，冰水降温，加入5.5ml乙二胺，同温反应3hr，加入200ml水萃取，分出水层， 加入2g活性碳脱色，过滤，滤液中加入3N HC1调pH至3. 1，养晶lhr,抽滤，滤饼分别 用100ml水，50ml乙醇洗涤。真空干燥得到35. lg (收率92.8%，纯度98. 4%)式(VI) 的化合物。实施例5(6R， 7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基 -2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4. 2. 0)辛-2-烯-2甲酸二钠盐(I )的合成 将30g式(VI)的化合物混悬于45ml水和60ml 二氯甲烷中，加入20. 6g异辛酸钠固 体，室温下搅拌至全溶，分层，水相中加入90ml乙醇，3g活性碳脱色，水和乙醇的混合 液洗涤，滤液中滴加400ml乙醇，用时约lhr，养晶lhr，抽滤，100ml乙醇洗涤，真空 干燥得到29. lg (收率89. 1%，纯度99. 5%)式(I )的化合物。实施例6(6R， 7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基H甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基 -2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4. 2. 0)辛-2-烯-2甲酸二钠盐(I )的合成 将30g式(VI)的化合物混悬于45ml水和100ml乙酸乙酯中，加入20. 6g异辛酸钠 固体，室温下搅拌至全溶，分层，水相中加入90ml异丙醇，3g活性碳脱色，水和异丙醇 的混合液洗涤，滤液中滴加400ml异丙醇，用时约lhr，养晶lhr，抽滤，100ml异丙醇 洗涤，真空干燥得到29. 3g (收率89.3%，纯度99.6%)式(I )的化合物。
权利要求
1.一种头孢地嗪钠的制备方法，包括以下步骤a)式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IV)的化合物；b)式(IV)的化合物与式(V)化合物在混合溶剂中反应得到式(VI)的化合物；c)式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解，生成式(I)的化合物。合成路线为id="icf0001" file="S2008100151311C00011.gif" wi="149" he="114" top= "73" left = "21" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤a)中所述酸性催化 剂为三氟化硼气体或三氟化硼络合物。
3. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤a)中式(II)的化 合物与式(III)的化合物的摩尔比为1:1-1.5,式(II)的化合物与酸性催化剂三氟化硼的 摩尔比为1:3-10。
4. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中所述混合溶剂 为卤代垸烃和醇，其中，卤代垸烃优选二氯甲烷，醇为低级饱和一元醇。
5. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中加入有机碱进 行反应，有机碱选自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N， N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或 甲基吡啶。
6. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中式(IV)化合 物与式(V)的化合物摩尔比为1:1-1.3。
7. 根据权利要求4所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中混合溶剂中二 氯甲垸与醇的体积比为15-5: 1。
8. 根据权利要求5所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中式(IV)的化 合物与有机碱的摩尔比为1:1-2.5。
9. 根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤c)中所述两相体系 为二氯甲烷/水、四氯化碳/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水；优选的，该两相体系中有机溶剂与 水的体积比为3-1:1。
10. 根据权利要1求所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤c)中所述成盐剂为 可提供钠离子的有机成盐剂，具体优选成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠；优选的式(VI) 的化合物与有机成盐剂的摩尔比为1:1-2。
全文摘要
本发明涉及一种头孢地嗪钠的制备方法。所述制备方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IN)的化合物；在混合溶剂中，式(IN)的化合物与式(V)的化合物酰化反应得到式(VI)的化合物；在混合溶剂中，式(VI)的化合物在成盐剂的作用下生成式(I)的化合物。本发明操作简便、产品收率高、成本低。
文档编号C07D501/00GK101239985SQ20081001513
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月12日 优先权日2008年3月12日
发明者李凤侠, 王勇进, 范美菊 申请人:齐鲁安替制药有限公司