专利名称：：2'-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种医药
技术领域：
的化合物及其制备方法，具体涉及一种2'-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法。技术背景无环核苷酸类化合物是具有广泛生理活性的一类成分，近年来一些无环核苷酸化合物被成功开发为具有良好临床效果的药物，如西多福韦、阿德福韦和泰诺福韦等。2002年9月，阿德福韦酯被FDA批准在美国上市，用于慢性乙型肝炎的治疗。阿德福韦(PMEA)作为阿德福韦酯的体内代谢物，不仅能有效抑制乙肝病毒(HBV)，还对简单疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、细胞巨化病毒(CMV)、EB病毒、人疱疹病毒(HHV)等DNA病毒有很好的抑制作用，对人、猿和猫科艾滋病毒等RNA逆转录病毒亦有抑制作用。ErikDeClercq和AntoninHoly等人在研究中发现阿德福韦的类似物-一2，-(2，6-二氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸(PMEDAP)的抗病毒谱更为广泛，包括逆转录病毒、各种疱疹病毒、乙肝病毒等，且抗病毒活性多数强于PMEA;此外，PMEDAP具有显著的细胞毒性，在抗肿瘤方面亦有良好的开发前景。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>经对现有技术的文献检索发现，至今国内外文献报道的PMEDAP衍生物的研究局限于嘌呤环2位和6位修饰的衍生物专利号W009904774和不同的膦酸酯前药专利号EP481214，均未涉及2，-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的合成及生物活性研究。基于上述原因，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物具有潜在的开发价值。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供2'-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法。本发明关键步骤以嘌呤环8位的溴代化合物作为反应中间体，溴被羟基、巯基、环丙氨基等基团所取代后，可得到一系列衍生物。此方法合成路线短，操作简便，收率高，且同样适用于嘌呤环2、6位氨基上的氢被甲基、乙基、环丙基等取代的化合物。本发明是通过以下技术方案实现的本发明涉及的2，-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物，为以下结构化合物的一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述化学结构中，I为(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的衍生物，II为(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的衍生物；其中取代基R1与R2相同或者不同；X为O或S或NH中的任一种。本发明涉及的上述2'-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物制备方法，具体包括如下步骤①以2-氯乙醇、多聚甲醛为原料，在氯化氢气体作用下，合成2-氯甲氧基氯乙烷，再与亚磷酸三酯合成侧链2-氯乙氧甲膦酸二酯；②制备2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤；③侧链在碱作用下与2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤縮合，得(2，6-二(取代)氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯或(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸二酯；(2，6-二(取代)氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯的嘌呤环8位溴化，得(2，6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯；⑤(2，6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯的嘌呤环8位溴基被其他基团取代，得到(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯；⑥(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯或(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸二酯脱去膦酸酯上的保护基，得(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸或(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸。步骤①中，合成2-氯甲氧基氯乙烷的反应温度为0'C;侧链膦酸酯所用的保护基团为甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、二氯乙基中的一种，反应试剂为相应的亚磷酸三酯，反应温度为80-125。C。步骤②中，2,6-二(取代)氨基嘌呤或2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤，其中2位和6位的取代基相同或者不同，取代基为氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种；8位取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种。步骤③中，当嘌呤环8位无取代基或8位取代基为甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种时，侧链与嘌呤环9位縮合；当嘌呤环8位取代基为羟基、巯基或氨基时，侧链与嘌呤环8位縮合。縮合反应中所用的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。反应溶剂有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、吡啶中的一种。反应温度为50-14(TC。步骤中，溴化试剂为液溴，溶剂为冰醋酸或无水乙醇，反应温度为20-50。C。步骤⑤中，羟基取代可在醋酸钠和醋酸中回流反应，巯基取代可在硫脲和乙醇中回流反应，环丙氨基取代可在环丙胺和甲醇中回流反应完成。步骤⑥中，膦酸酯上的脱保护可在三甲基溴硅垸和乙腈中，或者三甲基碘硅垸和乙腈中室温或回流反应完成。本发明上述的2，-(2,6-二氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物制备方法，其反应路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>路tR1=NH2，NHCH3，N(CH3)2,NHC2H5，N(C2H5)2，CH3NC2H5,NH~<]，"R2=NH2,NHCH3，N(CH3)2，NHC2HS，N(C2H5)2,CH3NC2H5，NH《，N(R3=OH，OCH3，OC2Hs,SH，SCH3,SC2H5，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5,N(C2HS)2,CH3NC2H5，NH^j,N(X=O,S,NH其中R1与R2相同或者不同；X为O或S或NH中的任一种；路线一包括上文中的步骤②、③、、⑤、⑥；路线二包括上文中的步骤②、③、⑥；本发明以2，-(2,6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯为合成中间体，合成了一系列嘌呤环8位取代的无环核苷酸衍生物。本发明合成方法与已报导的该类药物合成路线相比，原料易得，合成路线短，操作简便，收率高，每步反应收率在50%以上。具体实施方式下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实例4一OHH实施例1侧链2-氯乙氧甲膦酸二乙酯的制备0。C冰浴下，在多聚甲醛(65g，1.625mol)和2-氯乙醇G00g，1.25mol)中加入二氯甲烷(50ml)(白色悬浊液)，边搅拌边缓慢(约每秒一个气泡)通入干燥的HC1气体(将浓硫酸缓慢滴入氯化钠中，所得气体通过两个浓硫酸洗气瓶)，直至反应液为无色澄清溶液(约需8小时)；结束反应，将反应液(淡白色胶状溶液)静置分层，在下层无色溶液中加入无水氯化钙50g，搅拌2小时后过滤，滤液减压蒸馏，收集60-64。C/2.3kPa的馏分，即2-氯甲氧基氯乙垸(无色液体)128.7g，产率80.3%。将2-氯甲氧基氯乙烷(107g，0.83mol)加热至9(TC，搅拌下缓慢滴加亚磷酸三乙酯(151g，0.91mol)(约用2小时)，滴毕，反应液(无色澄清溶液)升温至125'C，回流搅拌6小时；结束反应后，将反应液冷却至室温(淡黄色液体)，减压蒸馏，收集92-98。C/4.8Pa馏分，即侧链(无色液体)172.2g，产率90%。o=p-o表征参数是'H-NMR(CDC13):4.068q，4H(P_0，J=7.2);3.531t，2H(Cl-逃-CH2，J=6.0);3.759d，2H(0_CH2-P，J=8.4);3.738t，2H(C1-CH2-逃-0，J:6.0);1.236t，6H(P-O-CH厂逃，J=7.2)。MS(M+l)231.5。收率72.27%(以2-氯乙醇计)。2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯的制备将氢化钠(1.6g，0.04mol)与2,6-二氨基嘌呤(6g，0.04mol)加到无水DMF(200ml)中(淡黄色悬浊液)，氮气保护下升温至90°C，搅拌1小时后，缓慢滴入侧链2-氯乙氧甲膦酸二乙酯(lL5g，0.05mol)，升温至100。C搅拌6小时(淡黄色澄清液)；结束反应，将反应液冷却至室温(黄棕色悬浊液)，过滤，滤液抽干溶剂，加入二氯甲烷(150ml)和无水甲醇(5ml)，搅拌得淡黄色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂，再加入二氯甲垸(60ml)微热溶解，冷却静置，析出白色固体，过滤，所得滤饼，即2'-(2，6-二氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(白色固体)8.23g，产率59.7%。在2，-(2,6-二氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(3.44g，O.Olmol)的冰醋酸(15ml)溶液中，加入醋酸酐(0.5ml)，室温下缓慢滴加液溴至反应液由无色转为深红色，搅拌2.5小时后(反应液呈淡红色)，停止反应；边搅拌边加入亚硫酸氢钠至反应液转为淡黄色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂，得淡黄色固体(2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯)，过柱纯化(CH2Cl2:Me0H=30:l-20:1)，得淡黄色固体2.64g，产率62.4%。表征参数是^-NMR(DMS0):5.699bs，2H(2-NH2);4.967bs，2H(6_NH2);4.246t，2H(N-逃-CH厂O，J=5.7);4.068q，4H(P_0-逃_013，J=7.2);3.915t,2H(N-CH厂迅-O，J=5.7);3.794d，2H(0-CH2-P，J=8.4);1.258t，6H(P-0，J=7.2)。MS(M+l)424.2。收率37.25%(以2，6-二氨基嘌呤计)2，-(2，6-二氨基-8-羟基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的制备在2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(2.12g，0.005mol)的冰醋酸(50ml)溶液中，加入无水醋酸钠(8.20g)，加热回流4小时后(反应液为淡黄色溶液)，停止反应；反应液冷却至室温，抽干溶剂，得黄白色固体，加入乙酸乙酯(40ml)形成淡棕色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂，过柱纯化(CH2Cl2:MeOH=20:l-15:l)，得白色固体(2，—(2，6-二氨基-8-羟基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯)1.14g，产率63.3%。在2，-(2，6-二氨基-8-羟基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(180mg，0.5mmo1)中加入无水乙腈(10ml)(白色悬浊液)，滴入三甲基溴硅烷(2ml)，隔绝空气室温搅拌3小时(黄色澄清液)；停止反应，反应液抽干溶剂，所得黄色固体中加入3ml水，搅拌得黄色澄清液，用二氯甲垸(5mlX3)洗涤后，抽干水层得黄色油状物(117mg，产率77.0%)。表征参数是'H-丽R(D20):5.988s，2H(2-NH2);5.699s，2H(6-NH2);3.803t,2H(N-迅—CH厂O，J=6.4);3.701t，2H(N-CH2-巡—0，J=6.4);3.555d，2H(0—CH厂P，J=8.8)。MS(M+l)305.1。收率48.74%(以2，-(2,6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯计)实施例22'-(2，6-二氨基-8-巯基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的制备在2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(2.12g，0.005mol)的无水乙醇(30ml)溶液中，加入硫脲G.52g，0.02mol)，得白色悬浊液，氮气保护下加热回流12小时后(淡黄色澄清液)，停止反应；反应液冷却至室温，得浅黄色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2:MeOH=20:1-15:1)，得黄色固体(2，-(2,6-二氨基-8-巯基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯)1.22g，产率64.9%。在2'-(2，6-二氨基-8-巯基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(188mg，0.5mmo1)中加入无水乙腈(10ml)(淡黄色悬浊液)，滴入三甲基溴硅烷(2ml)，隔绝空气室温搅拌3小时(淡黄色澄清液)；停止反应，反应液抽干溶剂，所得黄色固体中加入3ml水，搅拌得淡黄色澄清液，用二氯甲垸(5mlX3)洗涤后，抽干水层得淡黄色油状物(108rag，产率67.5%)。表征参数是'H-丽R(D20):7.437bs，2H(2_NH2);5.861bs，2H(6-NH2);3.727t，2H(N-逃-CH2-0，J=6.0);3.595d，2H(0-CH2-P，J=7.2);3.171t，2H(N-CH2-J=6.0)。MS(M+l)321.2。收率43.81%(以2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯计)实施例32，-(2，6-二氨基-8-环丙氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的制备在2，-(2,6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(2.12g，0.005mol)的无水乙醇(30ml)溶液中，加入环丙胺(1.43g，0.025mol)，得黄色澄清液，氮气保护下加热回流4小时后(黄棕色澄清液)，停止反应；反应液冷却至室温，得黄棕色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2:MeOH=30:1-20:1)，得淡黄色固体(2，-(2，6-二氨基-8-环丙氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯)1.07g，产率53.5%。在2'-(2,6-二氨基-8-环丙氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯(200mg，0.5mmo1)中加入无水乙腈(10ml)(淡黄色悬浊液)，滴入三甲基溴硅烷(2ml)，隔绝空气室温搅拌3小时(淡棕色澄清液)；停止反应，反应液抽干溶剂，所得黄色固体中加入3ml水，搅拌得淡黄色澄清液，用二氯甲烷(5mlX3)洗涤后，抽干水层得淡棕色固物(93mg，产率54.2%)。表征参数是'H-画R(D20):6.805bs，2H(2_NH2);5.909bs，2H(6-NH2);4.099t，2H(N-逃-CH2，J=4.2);3.810t，2H(N-0，J=4.2);3.800d，2H(O-CH厂P，J=8.4);3.563m，1H(NH-迈-(CH2)2);0.284-0.598m，4H(NH-CH-(迅)2)。MS(M+l)344.2。总收率29.00%(以2，-(2，6-二氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二乙酯计)实施例42,6-二氨基-8-巯基嘌呤的制备在四氨基嘧啶硫酸盐(2.38g，O.Olmol)的乙醇(15ml)和水(30ml)溶液中加入二硫化碳(5ml)和碳酸氢钠(4.2g，0.05mol)，得淡黄色悬浊液，氮气保护下加热回流6h后(粉红色澄清液)，停止反应；反应液冷却至室温，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用水(10mlX3)洗涤后，放入真空干燥箱内3(TC干燥过夜，得黄色粉末(2，4-二氨基-8-巯基嘌呤)1.78g，产率为97.8%。2'-(2，6-二氨基-8-硫嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的制备将碳酸铯(3.26g，0.Olmol)加入2，4_二氨基-8-巯基嘌呤(4.55g，0.025mol)的无水DMF(200ml)中(淡黄色悬浊液)，氮气保护下升温至80°C，搅拌1小时后(黄色澄清液)，缓慢滴加侧链2-氯乙氧甲膦酸二乙酯(6.90g，0.03mol)，升温至9(TC下搅拌3小时后，停止反应；反应液冷却至室温(黄色略浑浊液)，过滤，所得黄色滤液抽干溶剂后，用无水甲醇(2ml)和二氯甲烷(50ml)，得淡黄色悬浊液，过滤，滤液抽干溶剂后，加入二氯甲垸(50ml)微热溶解，冷却析出黄色固体(2'-(2，6-二氨基-8-硫嘌呤-8-)乙氧甲基磷酸二乙酯)5.3g，产率56.4%。将2，-(2,6-二氨基-8-硫嘌呤-8-)乙氧甲基磷酸二乙酯(188mg，0.5mmo1)中加入无水乙腈(10ml)(黄色悬浊液)，滴入三甲基溴硅烷(2ml)，隔绝空气室温搅拌3小时(淡黄色澄清液)，停止反应；反应液抽干溶剂，所得淡棕色固体中加入3ml水，搅拌得白色悬浊液，用二氯甲垸(3mlX3)洗涤后，水层(有白色悬浮物)过滤，滤液抽干溶剂，得淡棕色固体140mg，产率87.5%。表征参数是W-NMR(D20):7.460bs，2H(2-NH2);6.862bs，2H(6-丽2);3.574d，2H(0-CH厂P，J=8.0);3.738t，2H(S-逃-CH厂O，J=4.8);3.196t，2H(S-CH厂J=4.8)。MS(M+l)321.3。收率48.26%(以四氨基嘧啶硫酸盐计)。权利要求1、一种2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物，其特征在于，为以下结构化合物的一种，其中I为(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的衍生物，II为(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的衍生物R1＝NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，CH3NC2H5，R2＝NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，CH3NC2H5，R3＝OH，OCH3，OC2H5，SH，SCH3，SC2H5，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，CH3NC2H5，X＝O，S，NH。2、根据权利要求1所述的2'-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤①以2-氯乙醇、多聚甲醛为原料，在氯化氢气体作用下，合成2-氯甲氧基氯乙烷，再与亚磷酸三酯合成侧链2-氯乙氧甲膦酸二酯；②制备2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤；③侧链在碱作用下与2，6-二(取代)氨基嘌呤或2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤縮合，得(2，6-二(取代)氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯或(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸二酯；(2，6-二(取代)氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯的嘌呤环8位溴化，得(2,6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯；⑤(2,6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯的嘌呤环8位溴基被其他基团取代，得到(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯；⑥(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯或(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸二酯脱去膦酸酯上的保护基，得(2,6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸或(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸。3、根据权利要求2所述的2，-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤①中，合成2-氯甲氧基氯乙烷的反应温度为0°C。4、根据权利要求2或3所述的2'-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤①中，侧链膦酸酯所用的保护基团为甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、二氯乙基中的一种，合成侧链2-氯乙氧甲膦酸二酯反应温度为80-125°C。5、根据权利要求2所述的2'-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤②中，2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤，其中2位和6位的取代基相同或者不同，取代基为氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种；8位取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种。6、根据权利要求2所述的2，-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤③中，当嘌呤环8位无取代基或8位取代基为甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲乙氨基、环丙氨基、环乙氨基中的一种时，侧链与嘌呤环9位縮合；当嘌呤环8位取代基为羟基、巯基或氨基时，侧链与嘌呤环8位縮合。縮合反应中所用的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。7、根据权利要求2或6所述的2，-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤③中，反应溶剂有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、吡啶中的一种，反应温度为50°C-140。C。8、根据权利要求2所述的2，-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤④中，溴化试剂为液溴，溶剂为冰醋酸或无水乙醇，反应温度为20-50'C。9、根据权利要求2所述的2，-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤⑤中，羟基取代在醋酸钠和醋酸中回流反应，巯基取代在硫脲和乙醇中回流反应，环丙氨基取代在环丙胺和甲醇中回流反应完成。10、根据权利要求2所述的2，-(2,6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的制备方法，其特征是，步骤⑥中，膦酸酯上的脱保护在三甲基溴硅烷和乙腈中，或者三甲基碘硅烷和乙腈中室温或回流反应完成。全文摘要本发明公开了一种2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制备方法，属于医药化工
技术领域：
。本发明所述化合物是以2-氯乙醇、多聚甲醛和亚磷酸三酯为原料合成侧链，再与2，6-二(取代)氨基嘌呤缩合、嘌呤环8位溴化等反应，合成2’-(2，6-二(取代)氨基-8-溴嘌呤-9-)乙氧甲膦酸二酯，并以此为合成中间体，得到(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的衍生物；或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤直接与侧链缩合反应，再脱去膦酸上的保护基，得(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的衍生物。本发明方法原料易得，合成路线短，操作简便，收率较高。文档编号C07F9/6561GK101220057SQ20081003330公开日2008年7月16日申请日期2008年1月31日优先权日2008年1月31日发明者磊傅,张健存,彭英丹,燕邹,尧陈申请人:上海交通大学