专利名称：一种邻羟基苯乙酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体地说是一种邻羟基苯乙酮的 合成方法。
背景技术：
邻羟基苯乙酮(英文名O-hydroxy-acetophenon)是一种重要的化工原料， 在医药、农药等精细化工产品的研制和工业生产中具有广泛的用途，它是心律 平、普罗帕酮、利胆药的关键中间体。
关于邻羟基苯乙酮的合成，曾有相关的报道。王国喜(《中国医药工业杂志》， 1999， 30 (5)， 232-233)报道了以苯酚为原料，和乙酸酐反应生成酯，然后在 二硫化碳溶剂下进行Fries重排得到邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮，其比例为 2:3。该方法的缺点是用二硫化碳作溶剂，其有刺激性气味，易挥发，毒性较大， 处理不方便，并且得到的邻羟基苯乙酮的收率只有33%。
另外杨定乔等(《有机化学》，2002， 22 (4)， 275-278)报道了无溶剂反应 来合成羟基苯乙酮的方法，乙酸苯酚酯在无水三氯化铝条件下加热进行Fries重 排得到邻对位的羟基苯乙酮，其比例约为l:l，但该方法的缺点是反应混合物比 较粘稠，搅拌困难，使得反应难以进行，易碳化。
2005年，Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》，2005， 35 (9)， 1183-1188)人报道了以縮氨基脲为原料，在磷酸存在下，通过水解反应得到邻 羟基苯乙酮。该方法原料价格昂贵，不易制备，不利于大规模生产。
2007年，Ghiaci等(《Applied Catalysis A: General》，2007, 320， 35-42)人 报道了在H3PO/Ti02-Zr02催化剂下，以苯酚为原料，乙酸乙酯为酰化试剂，于 200-40(TC进行气态反应得到邻羟基苯乙酮，收率为96.8%。该方法所用的催化 剂较难制备，而且又要在很高的温度下进行反应，不易操控，不适于工业化应 用。
发明内容
克服背景技术中的不足，本发明的目的是提供一种操作简便，成本低，安 全性好，收率较高，易于工业化生产的合成邻羟基苯乙酮的方法。 本发明的合成邻羟基苯乙酮的方法，包括以下步骤 1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成
在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中，同时加入弱碱，弱碱与扑热息痛的摩尔比为1: 0.5 3，然后加入酰化试剂，酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔 数的1-6倍；在0'C至回流温度下反应3-36小时后，蒸除有机溶剂，加入水， 抽滤得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固体产物；
2) 2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成
在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有机溶剂中，同时加入 路易斯酸催化剂，其用量为4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩尔数的1-10倍，在20-180 'C下反应1-18小时，冷却，过滤，重结晶得到2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮；
3) 2-羟基-5-氨基苯乙酮的合成
将2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮和无机酸按摩尔比1:5 5:1加入反应器中，于 2(TC至回流温度下反应10-200分钟，冷却，用弱碱中和，抽滤，重结晶得到2-羟基-5-氨基苯乙酮；
4) 邻羟基苯乙酮的合成
将2-羟基-5-氨基苯乙酮溶于低级醇中，加入铜盐作为催化剂，于0-10(TC下 滴加浓硫酸，滴毕，搅拌5-60分钟；再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液，于0-100 。C下反应0.5-5小时；铜盐:浓硫酸亚硝酸钠:2-羟基-5-氨基苯乙酮的摩尔比为 (0.005 0.02) : (2 3) : (1 2) : 1;然后进行水蒸气蒸馏，馏分用有机溶 剂提取，减压蒸馏得到邻羟基苯乙酮。
本发明合成方法中，步骤l)中所说的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、 氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、环戊烷、环己垸、丙酮或丁酮等。 所说的弱碱可以是无水K2CCb、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、 吡症、吗啉、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺或三正丁基胺等。所说的酰化 试剂可以是乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴等。该反应所得的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯 无须重结晶纯化，收率可达96.2%。
本发明合成方法中，步骤2)中所说的有机溶剂可以为硝基苯、氯苯、溴苯、 二氯苯或三氯苯等。所述的路易斯酸催化剂可以是无水三氯化铝、无水氯化锌 或无水四氯化锡等。重结晶所用的溶剂为无水乙醇、无水甲醇或1， 2-二氯乙垸。
本发明合成方法中，在步骤3)中所说的无机酸为质量分数为1-60%的盐酸 或硫酸；所述的弱碱为质量分数为1-60%的NH3'H20, KHC03或NaHC03。重 结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或两种。
本发明合成方法中，在步骤4)中，所说的低级醇为工业甲醇、乙醇、异丙 醇或丁醇；所说的铜盐为五水硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜或氧化铜。提取馏分用的有机溶剂可以是常用酯类、醚类或卤代垸，所说的酯类选自乙酸乙 酯或乙酸丁酯；醚类为乙醚；卤代垸选自二氯甲垸或三氯甲烷。 本发明的反应方程式如下-
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本发明与背景技术相比具有的有益效果是
1) 文献报道的合成邻羟基苯乙酮一般是以苯酚或縮氨基脲为原料，而本发 明提供了一种以扑热息痛(对乙酰胺基苯酚)为原料，经过四步反应，可以方 便经济的得到邻羟基苯乙酮。扑热息痛已经成为一种廉价、易得的化工原料。
2) 本发明方法的应用，避免了 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯和无水三氯化铝直接 加热，使得搅拌困难，反应物结块，并且不会有邻对位产物选择的问题，而直 接得到邻羟基苯乙酮。
3) 本发明方法反应条件温和，操作简便，产品收率较高，有较好的工业化 应用前景。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明 实施例1:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
将扑热息痛(45.4g， 0.3 mol)，乙酰氯(33 g， 0.42 mol)和无水碳酸钾(41.4 g， 0.3 mol)加到500ml的乙酸乙酯中，搅拌加热，于78。C下回流反应18小时。 常压蒸除回收溶剂，冷却，加入350ml水，析出固体，抽滤并用水洗涤多次得 到白色的固体55.7g，收率96.1%。实验数据如下
mp 158-159°C; 1HNMR(400MHz, CDC13) S (ppm): 7.50-7.47 (d， 2H， ArH)，7.33 (s, 1H， NHCO)， 7.04-7.02 (d， 2H， ArH)， 2.29 (s， 3H， CH3COO)， 2.16 (s， 3H， CH3CONH)。 IR(KBr)cm": 3369， 3294， 1751， 1691， 1608， 1541， 1507， 1365， 1241
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
将4-乙酰胺基苯酚乙酸酯(19.3g， O.lmol)溶于邻二氯苯(150ml)，加入 无水三氯化铝(33.3 g， 0.25 mol)，搅拌、缓慢升温，控制温度在140-145。C左 右反应4小时，反应完毕，冷却反应物至6(TC，过滤除去邻二氯苯，滤饼溶于 1， 2-二氯乙烷和水的混合溶液，分出有机层，水层用1， 2-二氯乙烷(100 ml X3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓縮至干，用无水乙醇 重结晶得到粉状黄色固体16.3g,收率84.6%。
实验数据如下
mpl67-169。C; iHNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12,09 (s， 1H， 0H)， 8.18 (s， 1H， ArH)， 7.35-7.32 (d， 1H， ArH)， 7.14(s， 1H， NHCO)， 6.95-6.93 (d， 1H， ArH)， 2.63 (s， 3H, CH3CONH)， 2.18 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3252， 3058， 1656， 1560, 1487， 1410， 1368， 1252， 793， 634， 517
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备
将2隱羟基5-乙酰胺基苯乙酮(19.3 g， O.lmol)和15%的稀盐酸(28ml， 0.12mol)于100ml三口烧瓶中加热，在105-115。C下回流反应40分钟；反应完 毕，冷却至室温，用10。/。的NH3'H20调节至PH:7-8，抽滤，用10%的乙醇水溶 液重结晶得到深黄色针状固体14.0g，收率92.1%。
实验数据如下
mplll-113。C; 1HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 11.72 (s， 1H， OH)， 7.03-7.04 (d， 1H, ArH)， 6,90-6.92 (dd， 1H， ArH)， 6.82-6.84 (d， 1H， ArH)， 3.46 (bs， 2H， NH2)， 2.58 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3460， 2931， 2865， 1649， 1134， 976， 941
4) 邻羟基苯乙酮的制备
将2-羟基5-氨基苯乙酮(45.7 g， 0.3mol)溶于95%的工业乙醇(250ml) 中，加入五水硫酸铜(0.5 g， 2mmo1)，升温至50。C;将浓硫酸(58.5 g， 0.6mol) 经滴液漏斗在l小时内加入到乙醇溶液中，温度控制在50-55。C，滴加完毕后， 保持5(TC搅拌15分钟；将NaN02 (24.7g， 0.36mol)固体溶于水中配成饱和溶 液，将该饱和溶液经滴液漏斗，在2小时内滴入到50。C的乙醇溶液中，滴毕， 于5(TC下搅拌反应1小时。然后升温至回流反应2小时；反应完毕，常压蒸除80%的乙醇，进行水蒸气蒸馏，馏分用乙酸乙酯萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干 燥，抽滤，减压收集128-130/8.0KPa的馏分，为淡黄色液体38.5g，收率94.4%。 实验数据如下
气相色谱含量》99.7% (分析条件为柱长30m，直径0.25mm的ATSE-30 毛细管柱；氢火焰检测柱温14(TC，检测器温度250°C，注样器250°C;载 气为N2，流速30ml/min，氢气流速15ml/min;
'HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12.26 (s， 1H， OH)， 7.72-7.75 (dd， 1H， ArH)， 7.45-7.49 (m， 1H， ArH)， 6.97-6.99 (d， 1H， ArH)， 6.89-6.92 (t， 1H， ArH)， 2.64 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3434， 3000， 2914， 1642， 1437， 1407， 1027， 954， 704， 671, 619
CI-MS: 136 (IVO
实施例2:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
按照实施例l中步骤l)的方法，乙酰氯的投料量为23.6g，得4-乙酰胺基 苯酚乙酸酯53.5g，收率92.3%。
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤2)的方法，无水三氯化铝的投料量为13.4g，反应后 得2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮15.5g，收率80.3%。
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤3)的方法，15%的稀盐酸的投料量为121.6ml，反应 后得2-羟基5-氨基苯乙酮13.7g，收率90.1%。
4) 邻羟基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤4)的方法，浓硫酸的投料量为49.0g，反应得到邻羟 基苯乙酮37.7g，收率92.4%。 实施例3:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
按照实施例1中步骤1)的方法，乙酰氯的投料量为141.3 g， 得4-乙酰 胺基苯酚乙酸酯54.8g，收率94.5%。
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤2)的方法，无水三氯化铝的投料量为133.5 g，反应 后得2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮14.5g，收率75.1%。
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备按照实施例1中步骤3)的方法，10%的稀盐酸的投料量为91.2ml，反应后 得2-羟基5-氨基苯乙酮13.8g，收率91.4%。
4)邻羟基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤4)的方法，NaNO2的投料量为20.7g，反应后得到 邻羟基苯乙酮36.28，收率88.7%。
实施例4:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
同实施例l中步骤l)的投料比例，在25'C下反应36小时，得4-乙酰胺基 苯酚乙酸酯49.2g，收率85.0%。
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
同实施例1中步骤2)的投料比例、工艺操作，在150-155匸左右反应3小 时，得2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮15.7g，收率81.3%。
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备
同实施例1中步骤3)的投料比例、工艺过程，用10%的NH3'H20调节至 PH=5-6，抽滤得2-羟基5-氨基苯乙酮12.6g，收率82.9%。
4) 邻羟基苯乙酮的制备
按照实施例l中步骤4)的方法，五水硫酸铜的投料量为2.0g，反应得到邻 羟基苯乙酮38.4g，收率94.1%。 实施例5:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
同实施例l中步骤l)的投料比例，在50。C下反应24小时，得到4-乙酰胺 基苯酚乙酸酯52.28，收率90.1%。
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
同实施例1中步骤2)的投料比例、工艺过程，在170-175'C左右反应2小 时，得到2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮14.9g,收率77.4%。
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备
同实施例1中步骤3)的投料比例、工艺过程，用15%的NH3'H20调节至 PH=10-11，抽滤得2-羟基5-氨基苯乙酮13.1g，收率86.2%。
4) 邻羟基苯乙酮的制备
按照实施例1中步骤4)的投料量、工艺过程，以等摩尔的氯化铜代替无水 硫酸铜，反应后得邻羟基苯乙酮38.0g，收率93.1%。 实施例6:1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
以等摩尔的三乙胺代替无水碳酸钾，其余的投料量、工艺过程按实施例1 中的步骤l)，得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯53.8g，收率为93.0%。
2) 2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮的制备
以等摩尔的无水氯化锌代替无水三氯化铝，其余投料量、工艺过程均按实 施例1中的步骤2)，得2-羟基5-乙酰胺基苯乙酮14.1g，收率73.1%。
3) 2-羟基5-氨基苯乙酮的制备
以等摩尔的10%的硫酸代替15%的稀盐酸，其余的投料量、工艺过程同实 施例1中的步骤3)，得2-羟基5-氨基苯乙酮13.9g，收率91.4%。
4) 邻羟基苯乙酮的制备
同实施例1中步骤4)的投料比例，在7(TC下滴加浓硫酸、NaN02饱和溶 液，得邻羟基苯乙酮36.9g，收率90.4%。
权利要求
1. 一种邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是包括以下步骤1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中，同时加入弱碱，弱碱与扑热息痛的摩尔比为1∶0.5～3，然后加入酰化试剂，酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔数的1-6倍；在0℃至回流温度下反应3-36小时后，蒸除有机溶剂，加入水，抽滤得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固体产物；2)2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有机溶剂中，同时加入路易斯酸催化剂，其用量为4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩尔数的1-10倍，在20-180℃下反应1-18小时，冷却，过滤，重结晶得到2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮；3)2-羟基-5-氨基苯乙酮的合成将2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮和无机酸按摩尔比1∶5～5∶1加入反应器中，于20℃至回流温度下反应10-200分钟，冷却，用弱碱中和，抽滤，重结晶得到2-羟基-5-氨基苯乙酮；4)邻羟基苯乙酮的合成将2-羟基-5-氨基苯乙酮溶于低级醇中，加入铜盐作为催化剂，于0-100℃下滴加浓硫酸，滴毕，搅拌5-60分钟；再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液，于0-100℃下反应0.5-5小时；铜盐∶浓硫酸∶亚硝酸钠∶2-羟基-5-氨基苯乙酮的摩尔比为(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后进行水蒸气蒸馏，馏分用有机溶剂提取，减压蒸馏得到邻羟基苯乙酮。
2、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤l)中 所说的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙 酯、环戊烷、环己垸、丙酮或丁酮。
3、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤l)中 所说的弱碱为无水K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、吡 啶、吗啉、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺或三正丁基胺。
4、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤l)中 所说的酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴。
5、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤2)中 所说的有机溶剂为硝基苯、氯苯、溴苯、二氯苯或三氯苯；所说的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌或无水四氯化锡；重结晶所用的溶剂为无水 乙醇、无水甲醇或l， 2-二氯乙垸。
6、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤3)中 所说的无机酸为质量分数为1-60%的盐酸或硫酸；所说的弱碱为质量分数为 1-60%的NH3'H20， KHC03或NaHC03。
7、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤3)中 重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或两种。
8、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤4)中 所说的低级醇为工业甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
9、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤4)中 所说的铜盐为五水硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜或氧化铜。
10、 根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮的合成方法，其特征是步骤4)中 提取馏分用的有机溶剂是酯类、醚类或卤代烷，所说的酯类选自乙酸乙酯或乙 酸丁酯；醚类为乙醚；卤代烷选自二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本发明公开了一种邻羟基苯乙酮的合成方法。该方法以廉价的扑热息痛为原料，经酰化、Fries重排、水解去酰基化、重氮化去氨基得到邻羟基苯乙酮。该合成方法原料廉价易得，操作简单，条件温和，周期短，产物的收率和纯度较高，有较好的工业化应用前景。
文档编号C07C49/00GK101279903SQ200810061619
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月23日 优先权日2008年5月23日
发明者宋光伟, 朱锦桃, 刚 陈 申请人:浙江理工大学