专利名称：N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0] 辛烷盐酸盐的制备方法。
背景技术：
N-氨基-3-氮杂双环[3，3,0]辛垸盐酸盐是降血糖新药格列齐特的关键中间 体，其结构如下
已知的制备方法是以顺-环戊垸-1， 2-二羧酸为原料，经亚胺化，还原，
亚硝基化，还原等步骤制得。此方法的缺点有
1) 制备步骤长，总收率低；
2) 操作复杂，需要多次从水中萃取有机物质；
3) 环境污染大，特别是中间体N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷为致癌性 物质。
如以下路线l:
另一种方法采用氮杂双环[3,3,0]辛烷与氯胺反应制备N-氨基-3-氮杂双环 [3,3，0]辛垸盐酸盐，这种方法縮短了反应步骤，也避免了高毒性物质N-亚硝 基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的产生，但是，需要制备高纯度的氯胺，这一点难度 很大。如以下路线2:
发明内容
本发明需要解决的技术问题是，提供一种工艺简化，污染减少以及避免
使用致癌性物质的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法。
本发明的一种式(I)N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛垸盐酸盐的制备方法，其特 征在于
1)以无机酸作催化剂，以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80 200°C 温度下充分反应得反应液；
上述卤酸肼的通式为NH2NH2.(HX)n ， X=F、 Cl、 Br或I， 11=1或2;
式(II)中A和B分别选自0H， OTs， OMs， Cl， Br; 当A，或B，或A、 B同时为OH时，需无机酸作催化剂反应压力为 1.3 8atm，其中A、 B同时为OH时的反应压力为2.2 5.6atm。
2) 反应结束后，浓縮反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸 肼析出；
3) 滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛垸盐酸盐。 本发明的方法为以下路线所示
作为优选，所述的反应温度为100 150°C;所述无机酸为氢卤酸或卤酸 肼游离出的酸；所述水溶性醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。
+ NH2NH2《HX),作为优选，式(II)物质卤酸肼无机酸的摩尔比为1 : 1 20: 0.1 5。 更为优选，式(II)物质卤酸肼无机酸水的摩尔比为1 : 3 4 : 1 1.5: 10 20。
本发明的优点是
1) 反应步骤短，将原来四步反应縮短成两步反应，从而使资源利用更加 高效；
2) 避免了致癌性物质N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3,0]辛垸的使用，从而减少 了环境污染。
具体实施例方式
在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅用于说明目的，而不 意在限制本发明的范围。
实施例1:
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，43.4g(0.33mo1)顺画环 戊烷-1， 2-二甲醇，100.0g水加至500mL高压釜中，140°C， 2.2 5.6 atm压
力下反应5小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓縮，过滤，甲 醇洗，析出54.2g晶体。该混合液用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼 42.2g，回收率92.3%。加水量根据投料的粘稠度等实时估算。
滤液浓缩，加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到29.2gN-氨基-3-氮杂双环 [3,3,0]辛垸盐酸盐晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3,0]辛垸 盐酸盐晶体8.6g。总收率77.1%，含量滴定100.8%， GC纯度99.5y。。
^NMR (400 MHz， CDC13): d=7.0(s， 2 H), 3.16-3.41 (m， 4 H), 2.12 (d, 2H)， 1.35-1.60 (m, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDC13): d=51.9， 51.9， 40.6， 40.6, 31.5, 31.5， 25.4.
实施例2:
将68.5g(l,0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，95.4g(0.33mo1)顺画环 戊烷-1， 2-二甲磺酸酯，100.0g水加至500L反应瓶中，回流反应4小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓縮，甲醇洗，析出53.0g晶体。该混 合物用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼41.0g,回收率卯.3。/。。
再将滤液浓缩，然后加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到29.4gN-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双 环[3,3,0]辛垸盐酸盐晶体8.8g，总收率为78.0%,含量滴定100.1%， GC纯度 99.5%。
iHNMR (400 MHz, CDC13): d=7.0(s， 2 H)， 3.16—3.41 (m, 4 H)， 2.12 (d, 2H)， 1.35-1.60 (m, 6 H); 13C NMR (100,6 MHz, CDC13): d=51.9, 51.9, 40.6， 40.6, 31.5， 31.5,25.4.
实施例3:
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，66.4.0g(0.33mo1)顺-1，
2-二氯甲基-环戊烷，100.0g水加至500L反应瓶中，回流反应10小时。将反 应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓縮，甲醇洗，析出54.0g晶体。该混合 物用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼42.1g，回收率92.2%。
再将滤液浓縮，然后加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到28.8gN-氨基-3-氮杂双环[3,3，0]辛垸盐酸盐的晶体(滴定101.87%， GC 99.66%)，母液中二次 析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3，0]辛烷盐酸盐晶体8.2g (滴定96.88%， GC 94.53%)。总收率为75.4%，含量滴定100.5%, GC纯度99.5%。
^NMR (400 MHz， CDC13): d=7.0(s, 2 H)， 3,16-3.41 (m, 4 H)， 2.12 (d, 2H), 1.35-1.60 (m, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDC13): d=51.9, 51.9, 40.6， 40.6, 31.5， 31.5, 25.4.
实施例4:
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，49.0g(0.33mo1)顺-l画 羟甲基-2-氯甲基环戊烷，100.0g水加至500mL高压釜中，U5 120。C， 1.5 2.5atm压力下反应3.5 4小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓 縮，过滤，甲醇洗，析出51.7g晶体。该混合液用1N氢氧化钠滴定，检测到 含单盐酸肼40.8g，回收率89.2%。加水量根据投料的粘稠度等实时估算。滤液浓縮，加入6g甲醇，室温下析晶，得到30.6gN-氨基-3-氮杂双环[3,3，0] 辛垸盐酸盐晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸 盐晶体9.1g。总收率80.9%，含量滴定100.4%， GC纯度99.P/。。
JH NMR (400 MHz， CDC13): d=7.0(s， 2 H)， 3.16—3.41 (m, 4 H), 2.12 (d, 2H)， 1.35-1.60 (m, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz， CDC13): d=51.9, 51.9, 40.6， 40.6， 31.5, 31.5,25.4.
如上所示，本发明的方法能够简化N-氨基-3-氮杂双环[3，3,0]辛垸盐酸盐 的原生产工艺，该方法符合低能耗，环保的要求，利于工业化生产。
虽然根据以上特定实施方案描述了本发明，但是应该认识到，可以由本 领域技术人员对本发明进行多种修改和改变，而这些修改和改变都落在所附 的权利要求定义的本发明的范围内。
权利要求
1、一种式(I)N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于1)以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；上述卤酸肼的通式为NH2 NH2·(HX)n，X＝F、Cl、Br或I，n＝1或2；式(II)中A和B分别选自，OTs，OMs，Cl，Br；当A，或B，或A、B同时为OH时，需无机酸作催化剂，反应压力为1.3～8atm，其中A、B同时为OH时的反应压力为2.2～5.6atm。2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；3)滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。
2、 根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛垸盐酸盐的制备方 法，其特征在于所述的反应温度为100 150°C;所述无机酸为氢卤酸；所述 水溶性醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。
3、 根据权利要求1或2所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于所述式(II)物质卤酸肼无机酸的摩尔比为1 : l 20 : 0.1 5。
4、 根据权利要求3所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方 法，其特征在于所述式(II)物质卤酸肼无机酸水的摩尔比为1 : 3 4 : l 1.5: 10 20。反应液;
全文摘要
本发明涉及一种新的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。它需要解决的技术问题是，使制备方法工艺简化，污染减少以及避免使用致癌性物质。本发明制备方法，1)以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；3)滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。
文档编号C07D209/00GK101307019SQ20081006142
公开日2008年11月19日 申请日期2008年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者达 张, 张少伟, 李昌龙, 楼科侠 申请人:宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司