专利名称：合成β-丙氨酸钠和泛酸钙的方法
合成β-丙氨酸钠和泛酸钙的方法本发明涉及从β -氨基-丙腈制备β -丙氨酸钠的方法。β -丙氨酸钠是用于通过将丙氨酸盐分别与L-或DL-泛内酯反应制备D-或DL-泛酸钠或D-或DL-泛酸钙的中间产物。US 4，258，210描述了从β -氨基丙腈制备晶体D-泛酸钠的方法，其中用水性氢氧化钠皂化β -氨基丙腈以产生β -丙氨酸钠溶液，在两步骤的干燥过程中获得水含量1 %的 干燥的β-丙氨酸钠，将干燥的β-丙氨酸钠溶于低级链烷醇溶剂中并使其与L-泛内酯反 应，产生晶体D-泛酸钠。然而已证明，为了获得纯度适用于人消耗的D-泛酸钠，进一步的 结晶作用是必需的。除无机离子之外，污染根据背景技术方法获得的β “丙氨酸钠的主要杂质来自 于氨基丙腈的水性氢氧化钠皂化，即盐形式的二-(2-羧乙基)_胺(也称作亚氨 基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分别为I和II)。尽管胺I不与泛内酯反 应，但是二肽II与L-泛内酯反应，得到D⑴-N- (2,4- 二羟基-3，3- 二甲基丁酰基)_ β _丙 氨酰-β-丙氨酸(III)。考虑到对用于人消耗的高纯度D-泛酸钙的日益增长的需求，需要进一步改进上 述方法并开发高纯度晶体D-泛酸钠和D-泛酸钙的非常经济的高产率合成，即不需要额外 的结晶作用。因此，本发明涉及由β _氨基-丙腈制备能用于与R-泛内酯缩合成D-泛酸盐的 β “丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β “丙氨酸钠，其改进包括(a)在碱性水性介质或醇/水混合物中进行β _氨基-丙腈的水解，然后(b)将溶剂替换为醇，使得最终的β-丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物 (side-products)或副产品(by-products)，所述量对D-泛酸盐品质无不利影响。皂化可以在水中或者水与一种或多种醇的混合物中进行。需要时可以通过使用或 不使用夹带剂的蒸馏，以本身已知的方式去除水。术语“替换”包括部分或完全去除原始溶 齐U。这表示最终获得丙氨酸钠的醇溶液，其可直接与L-泛内酯反应，得到纯的D-泛酸 钠，所述D-泛酸钠又可以被转化为D-泛酸钙，后者满足在人食品中使用或用作药物的规格 要求。这更特定地意味着，例如泛解酸钙(calcium pantoate)的含量少于0.80% (w/w), 且泛酸酰- β -丙氨酰- β _ 丙氨酸钙(calcium panto-β -alanyl-β -alaninate) (III 的 钙盐)的含量少于0. 10% (w/w)。更特定地，本发明的经改进的方法包括(a)在60-95 °C的温度下，向过量的氢氧化钠在水或醇/水中的溶液中添加β _氨 基_丙腈，需要时进一步加热混合物并除去水；(b)用β _丙氨酸中和过量的氢氧化钠，避免β "丙氨酸的大幅过量，以直接获得 具有期望浓度的溶液；(c)去除水，和(d)将β-丙氨酸钠溶于Cp8-醇中，获得具有期望浓度的β-丙氨酸钠在醇中的 溶液。
在搅拌下向水中过量的氢氧化钠(例如约溶液)中添加β -氨基-丙腈是有利的。添加氨基-丙腈的一个优选的温度范围是90-95°C。产生的氨可以在外部 洗涤塔中以已知的方式被无机酸的水溶液吸收。β-氨基-丙腈和氢氧化钠的优选的摩尔量在1 1.01-10范围内，更优选地在 1 1.01-2.0范围内，最优选地在1 1.03-1. 1范围内。反应完成后，可以将反应混合物 进一步加热，例如加热回流，并通过蒸馏去除至少部分水。在该操作期间，内部温度会升高。 反应可以在大气压下进行或者在超大气压下进行，需要时在惰性气体下进行。剩余反应混合物中过量的氢氧化钠用β-丙氨酸中和。根据现有技术方法，该 丙氨酸是购买的。然而，根据本发明，用于中和步骤(b)中过量氢氧化钠的丙氨酸
由根据本发明的步骤(a)获得的部分丙氨酸钠通过离子交换，而得自该方法自身。该 副步骤(side-st印)使得整个方法在经济上更有吸引力。许多合适的离子交换树脂可以商 业获得，并且可用于这一目的。在适当直径的柱中，将丙氨酸盐溶液加载树脂上并用软化水洗涤树脂后，用 水性无机酸再生树脂。当然，用于中和的β-丙氨酸也可以通过添加等量酸(优选地为水 性无机酸)由其钠盐获得。在本方法的中和步骤中，应当避免使用大幅过量的β-丙氨酸。这可以通过本领 域公知的方法实现，例如通过滴定实现。优选地，获得60% β-丙氨酸钠水溶液。从β -丙氨酸钠溶液中去除剩余的水可以根据本领域公知的方法在常压或减压 下实现，例如通过使用夹带剂的共沸蒸馏或如US 4. 258. 210中所述实现。如果使用该特定 的两步骤水去除方法，则以下是有利的在第一步骤中使用降膜蒸发器并在减压下蒸发至 5-15% (w/w)的残余水含量，和在第二步骤中在甚至更低的压强下使用薄膜蒸发器蒸发至 少于0.5% (w/w)、更优选地不超过0. 20% (w/w)的残余水含量。第二蒸发步骤可以通过用 氮汽提来完成。作为减压下两步骤水去除方法的结果，获得了高度纯净的β-丙氨酸钠的熔化 物，所述熔化物在去除真空后溶于Ci_8链烷醇中(优选甲醇或乙醇)，得到β-丙氨酸钠在 这类链烷醇中的1-40% (w/w)溶液，其含有不多于0. 5%、优选地不多于0. 2% (w/w)的水。 术语“溶解的(dissolved)”和“溶解(dissolving)”分别包括“分散的(dispersed) ”和 “分散(dispersing)，，。由此获得或者能够由此获得的β _丙氨酸钠溶液(其本身代表了本发明的一个方 面)可随后与R-泛内酯反应得到泛酸钠，所述泛酸钠任选地被转化为泛酸或其盐，优选钙 盐，而不需要额外的结晶步骤。术语“溶液”和“溶解”包括“分散系/分散”。根据本身已知的方法或其类似方法，分别获得了 D-泛酸钙或D-泛酸钠，所述 D-泛酸钠随后可以被转化为D-泛酸钙。可以从这些溶液中以高产率和下述纯度获得期望的D-泛酸钙，所述纯度满足用 于人食品应用、人维生素制剂或药物配制物的制备中的规格。根据上文和以下实施方式中所述的方法获得或能够获得的丙氨酸钠溶液以 及D-泛酸钙是本发明的一个方面。最后，根据本文所述的方法获得的D-泛酸钙在生产人食品和动物饲料应用、维生 素制剂和药物配制物中的用途也是本发明的一个方面。
这类人食品和动物饲料应用、维生素制剂和药物配制物的生产方法是本领域技术 人员公知的。本发明通过以下的实施例更详细地阐述。除非另有说明，所有的百分比以w/w为
■石出。
实施例1从β_氨基丙腈牛产β_丙氨酸钠在63L不锈钢反应罐中，将13. 34kg软化水(丽=18. 02,740. 29摩尔，2. 6当量) 和 25. 12kg 水性 NaOH(50% ) (NaOH =Mff = 40. 00,314. 00 摩尔，1. 1 当量；水MW = 18. 02， 697. 00摩尔，2. 4当量)的混合物加热至90°C的内部温度(IT)。在90-95 °C的内部温度下， 在30分钟的时间段内向该经预热的混合物中添加20. 02gi3 -氨基丙腈(APN) (MW = 70. 09， 99.0w/w%，282. 77摩尔，1.0当量)。在装有10%硫酸水溶液的外部洗涤塔中吸收产生的 氨。完成APN的添加后，将反应混合物在90°C的IT下搅拌45分钟。然后将反应混合 物加热回流。在回流下从反应混合物中馏出6. 57kg水。在水的蒸馏/回流下3. 5小时后， 通过HPLC分析反应混合物。结果β-丙氨酸52. 37w/w% ；IDPA 0. 68w/w% ；二肽0. 02w/w% ·获得46. 45kg反应混合物(通过上述分析，产率为96. 7% )。将反应混合物冷却 至30°C的IT并分成两部分。其中40.88kg(88% )直接用于中和步骤，5. 57kg(12% )用 3. 55kg软化水稀释，并用于离子交换步骤以生产β -丙氨酸。实施例2通过离子交换生产β -丙氨酸在离子交换步骤中使用实施例1中生产的经稀释的反应混合物(9. Okg)，用于产 生β-丙氨酸溶液。分析(HPLC) β -丙氨酸32. 01w/w% ；IDPA 0. 28w/w% ；二肽0. 01w/w%o用4. 5L 的 Rohm&Haas 的 Amberlyst 15 (1. 7mole/L, 7. 65 摩尔)装填直径 5. 3cm 的2. 5m不锈钢柱，使用前用软化水洗涤。以300g/min的流速将Na- β -Ala进料溶液(feed solution)加料到柱中。使用该具体的装置，用该进料溶液进行五个循环。在每个循环后用10%硫酸溶液 使柱再生，并且之后用水洗涤。将所有五个循环中含有用于中和的β-丙氨酸的主要级分合并，得到9. 76kg。 β-丙氨酸的回收率95.6%。分析β-丙氨酸28. 21w/w% ；IDPA 0. 35w/w% ；二肽0. 01w/w% ；钠(离子色谱 [IC]) :438ppm。实施例3过量NaOH的精确中和在63L不锈钢罐中，用精确量的实施例2中获得的7. 12kg β -丙氨酸溶液中和如 实施例1中所述获得的38. 57kg未经稀释的反应溶液的过量NaOH。在< 27°C的IT下在30 分钟期间添加β-丙氨酸溶液。通过滴定反应溶液的小样测定β -丙氨酸溶液的需要量。β -丙氨酸过量2. 50%的中和被认为是最适的。添加β -丙氨酸溶液后，将混合物再搅拌15分钟。获得45. 69kg被中和的溶液。结果β-丙氨酸48. 26w/w% ；IDPA 0. 67w/w% 二肽0. 01w/w%o结果获得60. 19% Na-β-Ala的水溶液。混合 物中β -丙氨酸的过量为0. 22%。实施例4从水件β_丙氨酸钠溶液中去除水将5. 59kg/h的来自实施例3的β -丙氨酸钠溶液加料到带循环的降膜蒸发器中。 降膜蒸发器在以下条件下运行；压强175mbar。降膜温度150°C。降膜底部温度100°C。降膜循环温度120°C。 循环20kg/h。在降膜中从混合物中蒸馏1. 65kg/h水。通过有护套的管(温度130°C )将浓缩 物直接输入薄膜蒸发器。浓缩物具有以下组成(针对β-Ala和副产物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸66. 75w/w% ；IDPA 2. llw/w% ；二肽0. 01w/w% ；水14. 6Iw/w%。将3. 90kg/h浓缩物加料到薄膜蒸发器中。薄膜蒸发器使用以下的参数运行压强18mbar ；薄膜温度160°C ；薄膜底部温度150°C。在薄膜蒸发器中从Na- β -Ala中蒸馏0. 55kg/h水。将来自薄膜蒸发器的熔化的β -丙氨酸钠直接加入装有5. 78kg/h甲醇的63L不 锈钢溶解罐中。将溶解罐的温度调节至5°C，导致熔化物溶解期间内部温度< 25°C。从溶解罐中获得9. 16kg/h干燥的Na- β -Ala甲醇溶液。分析β_ 丙氨酸28. 67w/w % ；IDPA 1. 41w/w% ；二肽0. 01w/w% ；水0. 19w/ w%。对总体两步骤干燥方法而言，针对β-丙氨酸计算的回收率为99.0%。将该溶液直接用于泛酸钠缩合反应。Calpan 的制备将IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(321. 8mmole)与 41. 9g(321. 8mmole)R-泛内 酯反应，获得D-泛酸钠溶液。根据本领域技术人员已知的方法进行后处理，所述后处理包括从钠到钙的离子交换。Calpan 产物79.64g，163. 93mmole。产率93.6%。分析泛酸钙98. 09w/w%泛解酸钙0. 59w/w%pant-β-Ala-β-Ala 钙 0. 02w/w%水ad 100w/w%实施例5用氮从水性丙氨酸钠溶液中去除水这一步骤使用不同的水性β-丙氨酸钠溶液。用于水去除的初始材料具有过量3. 4%的β-丙氨酸中和，并且被分析为含有β-丙氨酸46.； IDPA:1.69w/w% ；
二肽0. 06w/w%。将5. 75kg/h该溶液加料到带有循环的降膜蒸发器中。降膜蒸发器在以下条件下 运行压强175mbar。降膜温度150°C。降膜底部温度100°C。降膜循环温度120°C。 循环20kg/h。在降膜中从混合物中蒸馏1. 86kg/h水。通过有护套的管(温度130°C )将浓缩 物直接输入薄膜蒸发器。浓缩物具有以下组成(针对β-Ala和副产物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸68. 59w/w% ；IDPA 1. 94w/w% ；二肽0. 09w/w% ；水11. 55w/ w%。将3. 90kg/h浓缩物加料到薄膜蒸发器中。薄膜蒸发器在以下条件下运行压强22mbar ；薄膜温度160°C ；薄膜底部温度150°C。在薄膜蒸发器底部进料氮30L/h。在薄膜蒸发器中馏出0.41kg/h水。将来自薄膜蒸发器的熔化的β-丙氨酸钠直 接加入装有5. 85kg/h甲醇的63L不锈钢溶解罐中。将溶解罐的温度调节至5°C，导致熔化 物溶解期间内部温度< 25 °C。从溶解罐中获得9. 27kg/h干燥的Na- β -Ala甲醇溶液。分析β_ 丙氨酸28· 82w/w % ；IDPA 1. 28w/w % ；二肽0· 04w/w % ；水0· 09w/ w%。对总体两步骤干燥方法而言，针对丙氨酸计算的回收率是定量的。将该溶液 直接用于泛酸钠缩合反应。Calpan 的制备将IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(323. 4mmole)与 42. lg(323. 4mmole)R-泛内 酯反应，获得D-泛酸钠溶液。根据本领域技术人员已知的方法进行后处理，所述后处理包括从钠到钙的离子交换。Calpan 产物79.78g，160. 68mmole。产率92.9%。分析泛酸钙99. 73w/w%泛解酸钙0. 25w/w%pant- β -Ala- β -Ala 钙 0. 08w/w%7jCad 100w/w%实施例6过量OH的过度中和在63L不锈钢罐中，用8.91kg β -丙氨酸溶液中和40. 88kg未经稀释的反应溶液(来自以与实施例1相同的方式进行的水解步骤)的过量NaOH，所述反应溶液含有 β-丙氨酸，51.80w/w% ； IDPA n. a.和二肽，0. 17w/w% ；所述β _丙氨酸溶液被分析为含 有β-丙氨酸，26.91w/w% ； IDPA n. a. ； 二肽，0.03w/w% ；钠(IC)，380ppm。
在< 27°C的IT下在30分钟期间添加β -丙氨酸溶液。根据滴定，这是β-丙氨酸过量21. 5%的中和。添加β -丙氨酸溶液后，将混合物再搅拌15分钟。获得49.49kg中和的溶液。结果β-丙氨酸47. 37w/w%, IDPA 0. 70w/w%、二肽0. 02w/w%。混合物中β -丙氨酸过量2. 02w/w%。实施例7从过度中和的水件β ~丙氨酸钠溶液中去除水将来自实施例6的7. 29kg/h过度中和的β -丙氨酸钠溶液加料到带循环的降膜 蒸发器中。降膜蒸发器在以下条件下运行压强175mbar。降膜温度150°C。降膜底部温度100°C。降膜循环温度120°C。 循环20kg/h。在降膜中从混合物中馏出2. 23kg/h水。通过有护套的管(温度130°C )将浓缩 物直接输入薄膜蒸发器。浓缩物具有以下组成(针对β-Ala和副产物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸64. 16w/w% ；IDPA 0. 34w/w% ；二肽0. 05w/w% ；水13. 49w/ w%。将5. 06kg/h浓缩物加料到薄膜蒸发器中。薄膜蒸发器使用以下的参数运行压强29mbar ；薄膜温度160°C ；薄膜底部温度150°C。在薄膜蒸发器底部加入氮40L/h。在薄膜蒸发器中馏出0.57kg/h水。将来自薄膜蒸发器的熔化的β-丙氨酸钠直 接加入装有7. 39kg/h甲醇的63L不锈钢溶解罐中。将溶解罐的温度调节至5°C，导致熔化 物溶解期间内部温度< 25 °C。从溶解罐中获得11. 69kg/h干燥的Na-β -Ala甲醇溶液。分析β-丙氨酸27. 02w/w % ；IDPA 0. 29w/w % ；二肽0. 07w/w % ；水0. 15w/ w%。对总体两步骤干燥方法而言，针对β-丙氨酸计算的回收率是91.5%。将该溶液直接用于泛酸钠缩合反应。Calpan 的制备将IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(303. 3mmole)与 39. 5g(303. 8mmole)R-泛内 酯反应，获得D-泛酸钠溶液。根据本领域技术人员已知的方法进行后处理，所述后处理包括从钠到钙的离子交换。Calpan 产物79· 19g，160. 06mmole。产率94.3%。分析；泛酸钙96. 32w/w%泛解酸钙0. 14w/w%pant-0-Ala-0_Ala — O.16w/w% (比实施例 4 和 5 中明显更高)水ad 100w/w%实施例8
二flt降解不完全的反应，1. 1当量NaOH未中和在室温下将21. 7g氢氧化钠丸粒(540. 2mm0le，l. 1当量)溶于45. Ig软化水 (2503. Ommole, 5. 1当量)中。将溶液加热至90°C的IT。在该温度下开始添加35. Og氨基 丙腈(490. 5mmole, 1. 0当量)。APN的添加在30分钟内完成。然后将反应混合物在90°C IT下搅拌10. 5小时。分析β-丙氨酸48. 54w/w% ；IDPA 0. 15w/w% ；二肽0. 21w/w%0将45. Ilg反应混合物(来自总计93. 5g ；246. Ommol β-丙氨酸钠)放入旋转蒸 发器中。在60°C的温育温度和700-600mbar的减压下，去除剩余的氨和大部分水。分三部 分，向水性悬浮液中添加总量147. 4g的正丁醇。在每次正丁醇添加后用旋转蒸发器共沸 (azeotropically)去除正丁醇/水，得到68. 6g蜡状固体。将固体溶于49. 5g甲醇中。分析β-丙氨酸19. 13w/w%;IDPA 0. 05w/w%:二肽0. 07w/w% ；水 0. 20w/w%o 253. 9mmole β -丙氨酸，产率103. 2%Calpan 的制备将110. 5g 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(237. 4mmole)与 31. 2g (237. 3mmole) R-泛 内酯反应，获得D-泛酸钠溶液。根据本领域技术人员已知的方法进行后处理，所述后处理包括从钠到钙的离子交换。Calpan 产物56.71g，110. OOmmole。产率83. 2%。分析泛酸钙92. 72w/w%泛解酸钙3. 06w/w% (比实施例4、5、7中明显更高)pant- β -Ala- β -Ala 钙 0. 19w/w% (比实施例 4 和 5 中明显更高)水ad 100w/w%
权利要求
一种由β-氨基-丙腈制备能用于与R-泛内酯缩合成D-泛酸盐的β-丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β-丙氨酸钠，其改进包括(a)在碱性水性介质或醇/水混合物中进行β-氨基-丙腈的水解，然后(b)将溶剂替换为醇，使得最终的β-丙氨酸盐混合物仅以对D-泛酸盐品质无不利影响的量含有副产物或副产品。
2.根据权利要求1的改进方法，其中所述改进包括(a)在60-95°C的温度下，向过量的氢氧化钠的在水或醇/水中的溶液中添加β-氨 基_丙腈，需要时进一步加热混合物并除去水；(b)用β-丙氨酸中和过量的氢氧化钠，避免β-丙氨酸的大幅过量，以直接获得具有 期望浓度的溶液；(C)去除水，和(d)将β-丙氨酸钠溶于C"-醇中，获得具有期望浓度的β-丙氨酸钠在醇中的溶液。
3.权利要求2的方法，其特征在于，用于步骤(b)中的中和的丙氨酸通过如下得自 所述方法自身由步骤(a)中获得的丙氨酸钠的一部分通过离子交换获得，或者通过用 等当量的酸酸化该β-丙氨酸钠的一部分而获得。
4.通过权利要求1到3中任一项的方法获得或能够通过权利要求1到3任一项的方法 获得的β-丙氨酸钠溶液。
5.权利要求1到3中任一项的方法，其中根据权利要求1(b)或权利要求2(d)获得的 β -丙氨酸钠醇溶液与R-泛内酯反应得到泛酸钠，所述泛酸钠被任选地转化为其它泛酸盐 而不需要额外的结晶步骤。
6.通过权利要求5的方法获得或者能够通过权利要求5的方法获得的泛酸钙。
7.根据权利要求5的方法获得或者能够根据权利要求5的方法获得的泛酸钙在生产人 食品和动物饲料应用、维生素制剂和药物配制物中的用途。
全文摘要
本发明提供了从β-氨基-丙腈制备能与泛内酯缩合成泛酸盐的β-丙氨酸钠的方法中获得作为醇溶液的β-丙氨酸钠的改进，所述改进包括在水中进行β-氨基-丙腈的水解，然后进行从水到醇的溶剂替换，由此实现最终的β-丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物或副产品，所述量对泛酸盐品质无不利影响。
文档编号C07C231/02GK101801915SQ200880101427
公开日2010年8月11日 申请日期2008年7月15日 优先权日2007年7月31日
发明者弗兰克·艾瑟利, 罗伯特·斯普鲁伊坦伯格, 里恩哈德·卡治 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司