专利名称：制备可用作氟苯尼考中间体的*唑啉保护的氨基二醇化合物的方法
技术领域：
本发明涉及由酯酰胺和酯噁唑啉化合物制备噁唑啉保护的氨基二醇化合物的方法。在制备氟苯尼考和有关化合物的方法中，这些化合物为有用的中间体。
背景技术：
氟苯尼考为式I广谱抗生素
式I 它在治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌和立克次体感染的兽药中具有广泛的应用。氟苯尼考又称为2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。
美国专利号5,663,361描述了其中R1为苯基或二氯甲基的式II氟苯尼考中间体的合成，和它们在制备氟苯尼考的方法中的用途，该专利的内容通过引用结合到本文中。
式II 日本专利申请号JP1975148326(A)、Clark等的出版物Synthesis，1991，891-894和中国专利号CN1326926A描述了其中R1为苯基的式II氟苯尼考中间体由式III(2R，3S)-2-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基-丙酸乙酯的制备，这些文献的内容通过引用结合到本文中。
式III 上述方法的主要缺点是，当氟苯尼考为需要的终产物时，必须采用几个另外的步骤制备氟苯尼考。第一，当R1为苯基时，必须将式II化合物氟化；第二，必须将苯基噁唑啉保护基除去，并需处理得到的等摩尔苯甲酸废物；第三，必须将得到的化合物酰化来制备氟苯尼考。该低效率方法导致高制备成本和废物处理成本。本发明解决了这些缺点。
现在，申请人意外地发现，对于由式V化合物作为起始原料形成式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物来讲，显著的处理优点是允许更有效和节省成本的处理。因此，对于制备氟苯尼考、其类似物、酯酰胺、酯噁唑啉和与其有关的噁唑啉中间体来讲，本发明具有有效且经济的方法的优点。本发明涉及噁唑啉保护的氨基二醇化合物，和制备有用中间体的备选方法，该中间体包括在氟苯尼考的合成中。
发明概述 本发明提供制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法
式IV 其中 R2为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基； 和 R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8二卤代环烷基、C3-8三卤代环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基或苯基烷基，其中苯环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在某些实施方案中，本发明方法包括以下步骤使式V化合物或其酸加成盐
式V 其中 R2定义同上； R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐； 在含有促酰胺形成试剂的容器中，在酰胺形成性溶剂中，与促酰胺形成化合物反应，形成式VI酯酰胺化合物
式VI 其中R2、R3和R4定义同上。
在某些实施方案中，本发明方法继续进行，在促噁唑啉形成化合物的存在下，通过使分离或未分离(即原位)的式VI化合物在容器中与促噁唑啉形成试剂在噁唑啉形成性溶剂中反应，形成式VII酯噁唑啉
式VII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学。
在某些实施方案中，本发明方法继续进行，在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VII化合物与手性中心转换性碱在手性中心转换性溶剂中反应，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学。
在某些实施方案中，本发明方法继续进行，在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VIII化合物与还原剂在促还原性溶剂中反应，形成式IV化合物
式IV 其中R2和R4定义同上。
在某些实施方案中，本发明方法继续进行，按美国专利号4,743,700、4,876,352、5,332,835、5,382,673和5,567,844中所述，将式IV化合物氟化，这些文献的内容通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，所述方法进一步继续进行，按美国专利号5,382,673和Guangzhong等在J.Org.Chem 62，2996-98，(1997)中所述，使噁唑啉环开环，形成氟苯尼考和有关化合物，这些文献的内容通过引用结合到本文中。
本发明也提供式V化合物或其酸加成盐
式V 其中R2和R3定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，则R3不为CH3或CH2CH3，和如果式V化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
本发明也提供式VI化合物或其酸加成盐
式VI 其中R2为甲基磺酰基；R3为CH3或CH2CH3；R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，条件是如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
本发明也提供式VII化合物或其酸加成盐
式VII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；和如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
本发明还提供式VIII化合物或其酸加成盐
式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；且式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
实施方案的详述 当在本文和权利要求中使用时，除另有说明外，下列术语将按如下所示使用和定义。其它术语的定义可在整个说明书中存在。使用的所有术语将包括术语的复数、主动时和被动时形式。
术语“乙酰基”表示CH3CO-基团。
术语“醇溶剂”包括C1-C10一元醇例如甲醇、乙醇及其混合物；C2-C10二醇例如乙二醇；和C1-C10三醇例如甘油。或者，术语醇溶剂包括与任何合适的助溶剂(即加入原始溶剂中的第二种溶剂，通常浓度较小，形成因协同作用而具有大大增强的溶解能力的混合物)混合的此类醇。此类助溶剂可包括与醇溶剂可互溶的其它溶剂，例如C4-C10烷烃；芳族溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；卤代苯例如氯代苯；和醚例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚和四氢呋喃，或任何以上助溶剂的混合物。
术语“烷基”表示饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可明确烷基中碳的数目。例如，“C1-6烷基”表示含1、2、3、4、5或6个碳原子的上述“烷基”。
术语“C2-6烯基”表示不饱和支链或无支链烃基，该烃基具有至少一个碳-碳双键(-C＝C-)并含2、3、4、5或6个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-戊烯基和2-己烯基等。
术语“C2-6炔基”表示不饱和支链或无支链烃基，该烃基具有至少一个碳-碳三键(-C≡C-)，并含2、3、4、5或6个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。
术语“C1-6烷氧基”表示烷基-O-基团，其中术语“烷基”定义同本文。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
术语“芳基”表示苯基，或被C1-C6烷基或“卤基”取代的苯基，其中苯基和卤基定义同本文。
术语“C1-6芳烷基”表示被芳基取代的本文中定义的C1-6烷基，该芳基为通过除去氢原子衍生自芳烃的任何基团。
术语“C2-6芳烯基”表示被芳基取代的本文中定义的C2-6烯基，该芳基是通过除去氢原子衍生自芳烃的任何基团。
术语“促酰胺形成化合物”是指酸或碱，该酸或碱促进、增强、加速或有利于促酰胺形成试剂与游离胺的反应。
术语“促酰胺形成试剂”是指试剂，该试剂使当与游离胺反应时，将生成酰胺，其中羰基和与酰胺的羰基连接的取代基来自促酰胺形成试剂。
术语“促酰胺形成性溶剂”是溶剂，该溶剂促进、增强、加速或有利于促酰胺形成试剂与游离胺之间的反应。
术语“溴”表示化学元素溴。
“取代的苄基”表示被C1-C6烷基或“卤基”取代的苄基，其中苄基为单价基团C6H5CH2，通常衍生自甲苯(即甲基苯)。
术语“氯”表示化学元素氯。
术语“C3-8环烷基”表示饱和环状烃基(即环化烷基)，该环状烃基含3、4、5、6、7或8个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-8卤代环烷基”表示被本文中定义的卤基取代的本文中定义的C3-8环烷基。
术语“C3-8二卤代环烷基”表示被本文中定义的卤基取代两次的本文中定义的C3-8环烷基，其中卤原子可相同或不同。
术语“C3-8三卤代环烷基”表示被本文中定义的卤基取代三次的本文中定义的C3-8环烷基，其中卤原子可相同或不同。
术语“C2-C10二醇”表示含两个羟基和2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的醇。
术语“C1-6二卤代烷基”表示被本文中定义的卤基取代两次的本文中定义的C1-6烷基，其中卤原子可相同或不同。
术语“氟”表示化学元素氟。
术语“氟代甲基磺酰基”表示CH2FSO2-基团。
术语“氟代甲基亚硫酰基”表示CH2FSO-基团。
术语“氟代甲硫基”表示CH2FS-基团。
术语“卤基”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示其中一个或多个氢被本文中定义的卤基置换的上述烷基。
术语“卤代苯基”表示被本文中定义的卤基取代的本文中定义的苯基。
术语“C2-6杂环基”表示环系统基团，其中一个或多个环形成碳原子被杂原子例如氧、氮或硫原子置换，其包括单环或多环(例如具有2个或多个稠环)环系统和螺环系统。该环系统可含2、3、4、5或6个碳原子，且可为芳族或非芳族环系统。
“碘”表示化学元素碘。
术语“甲基磺酰基”表示CH3SO2-基团。
术语“甲基亚硫酰基”表示CH3SO-基团。
术语“甲硫基”表示CH3S-基团。
术语“C1-C10一元醇”表示含一个羟基和1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的醇。
术语“单取代的氨基”表示-NH2基团，其中其一个氢被另一个原子或基团取代。
术语“硝基”表示-NO2基团。
术语“促噁唑啉形成化合物”表示促进噁唑啉环的形成和稳定性的碱，该噁唑啉环通过促噁唑啉形成试剂与α-羟基β-酰胺基团的反应形成。
术语“促噁唑啉形成试剂”表示试剂，该试剂使当与α-羟基β-酰胺基团反应时，将生成噁唑啉环，其中与羟基官能团的氧连接的碳和该碳的取代基和噁唑啉环中酰胺官能团的胺源自“促噁唑啉形成试剂”。
术语“噁唑啉形成性溶剂”表示溶剂，该溶剂促进、增强、加速或有利于促噁唑啉形成试剂与α-羟基β-酰胺基团之间的反应以形成噁唑啉环。
“苯基”表示苯的单价基团C6H5-，苯为芳烃C6H6。
术语“苯基烷基”表示被本文中定义的苯基取代的本文中定义的烷基。
术语“C1-C10三醇”表示含3个羟基和1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的醇。
术语“C1-6三卤代烷基”表示被本文中定义的卤基取代3次的本文中定义的C1-6烷基，其中卤原子可相同或不同。
在本说明书和权利要求全文中，给出的化学式或名称将包括其所有的立体和旋光异构体和外消旋体；以及在存在此类异构体和对映体时，各对映体不同比例的混合物；及其药学上可接受的盐和其溶剂合物例如水合物。可用常规技术例如层析或分级结晶将异构体分离。对映体可通过将外消旋混合物分离来分离，外消旋混合物例如通过分级结晶、拆分或高效(或高压)液相色谱(HPLC)分离。非对映体可通过将异构体混合物分离来分离，异构体混合物例如通过分级结晶、HPLC或闪层析分离。立体异构体也可在不造成外消旋化或表异构化的条件下，由手性起始原料通过手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。起始原料和条件在本领域技术人员的技能范围内。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
在一方面，本发明提供制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法
式IV 其中 R2为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；且 R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8二卤代环烷基、C3-8三卤代环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基或苯基烷基，其中所述苯基烷基的苯基可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
本发明式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物是形成氟苯尼考和有关化合物的有用中间体。
在某些实施方案中，本发明方法包括以下步骤 a)使式V化合物或其酸加成盐
式V 其中 R2定义同上；且 R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；条件是如果式V化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐， 在含促酰胺形成试剂的容器中，在酰胺形成性溶剂中，与促酰胺形成化合物反应，形成式VI酯酰胺化合物
式VI 其中R2、R3和R4定义同上； b)在容器中，在促噁唑啉形成化合物的存在下，使分离或未分离(即原位)的式VI化合物与促噁唑啉形成试剂在噁唑啉形成性溶剂中反应，形成式VII酯噁唑啉化合物
式VII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学； c)在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VII化合物与手性中心转换性碱在手性中心转换性溶剂中反应，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，且其中与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学；和 d)在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VIII化合物与还原剂在促还原性溶剂中反应，形成式IV化合物
式IV 其中R2和R4定义同上。
在某些实施方案中，R2为甲硫基、甲基亚硫酰基或甲基磺酰基。在某些实施方案中，R2为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。在某些实施方案中，R3为甲基或乙基。在某些实施方案中，R3为乙基。
在某些实施方案中，R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R4为CH2Cl、CHCl2或CCl3。在某些实施方案中，R4为CHCl2。
在某些实施方案中，式V化合物(起始原料)为式Va化合物或其酸加成盐
式Va 其中R3定义同上。在某些实施方案中，式Va化合物为酸加成盐。在某些此类实施方案中，酸加成盐为HCl。
在某些实施方案中，式V化合物为式Vb化合物或其酸加成盐
式Vb 在某些实施方案中，式Vb化合物为酸加成盐。在某些此类实施方案中，酸加成盐为HCl。
在某些实施方案中，当氟苯尼考为需要的终产物时，式V化合物为式Vc化合物或其酸加成盐
式Vc 在某些实施方案中，式Vc化合物为酸加成盐。在某些此类实施方案中，酸加成盐为HCl。
如上所述，在某些实施方案中，本发明方法的第一部分需要在容器中使式V化合物在酰胺形成性溶剂中与促酰胺形成试剂和促酰胺形成化合物反应，形成式VI化合物
式VI 其中R2、R3和R4定义同上。
本文中使用的术语“容器”或“反应容器”表示本领域普通技术人员已知的容器，该容器能够容纳反应物，同时允许反应步骤进行至完成。容器的大小和类型将例如取决于批量大小和选择的具体反应物。
宽范围的合适的式R5COR4促酰胺形成试剂，其中R4定义同上，且R5为卤基或C1-6烷氧基，可用于实施本发明的方法。在某些实施方案中，R5为Cl或CH3O，R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。在某些实施方案中，R4为CH2Cl、CHCl2或CCl3。在某些实施方案中，R4为CHCl2。在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，促酰胺形成试剂为CH3OCOCHCl2或ClCOCHCl2。在某些实施方案中，促酰胺形成试剂为ClCOCHCl2。
可用于本发明方法的酰胺形成性溶剂可以是多种本领域公认的溶剂中的一种，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些实施方案中，酰胺形成性溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
可用于本发明方法的促酰胺形成化合物可以是多种本领域公认的化合物中的一种，例如但不限于碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三甲胺、三乙胺、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或其混合物。在某些实施方案中，促酰胺形成化合物包括三乙胺。
在某些实施方案中，促酰胺形成试剂与式V化合物的摩尔比为约1∶1-约3∶1。在某些实施方案中，当促酰胺形成试剂为ClCOCHCl2时，ClCOCHCl2与式V化合物的摩尔比在约1.2和约1.5-约1之间。在某些实施方案中，当促酰胺形成化合物为三乙胺时，三乙胺与式V化合物的摩尔比在约1.2和约1.5-约1之间。在某些实施方案中，当促酰胺形成化合物为三乙胺时，三乙胺与式V化合物的酸加成盐的摩尔比为约2∶1-约5∶1。在某些实施方案中，反应步骤a)具有约-25℃至约25℃的温度。在某些实施方案中，反应温度为约0℃-约10℃。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VIa化合物
式VIa 其中R2和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VIb化合物
式VIb 其中R2和R3定义同上。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VIc化合物
式VIc 其中R3和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VId化合物
式VId 其中R2定义同上。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VIe化合物
式VIe 其中R4定义同上。
在某些实施方案中，式VI化合物为式VIf化合物
式VIf 其中R3定义同上。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式VI化合物为式VIg化合物
式VIg 一旦制得式VI酰胺酯化合物，将分离或未分离(即原位)的该化合物与促噁唑啉形成试剂反应，这些促噁唑啉形成试剂有例如但不限于亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷、磷酰氯、对-甲苯磺酰氯、对-溴磺酰氯、对-硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、九氟丁烷磺酰氯、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯或其混合物，形成式VII化合物
式VII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学。在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，促噁唑啉形成试剂包括亚硫酰氯。
可用于本发明方法的噁唑啉形成性溶剂可以是多种本领域公认的溶剂中的一种，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些实施方案中，噁唑啉形成性溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其混合物。
可用于本发明方法的促噁唑啉形成化合物可以是多种本领域公认的化合物中的一种，例如但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、三甲胺、三乙胺或其混合物。在某些实施方案中，促噁唑啉形成试剂与式VI化合物的摩尔比为约1∶1-约6∶1。在某些实施方案中，该摩尔比为约2∶1。在某些实施方案中，促噁唑啉形成化合物包括三乙胺，三乙胺与促噁唑啉形成试剂的摩尔比为约1∶1-约3∶1。在某些实施方案中，该摩尔比为约2∶1。
在某些实施方案中，本发明方法的反应步骤b)具有约-25℃至约25℃的温度。在某些实施方案中，反应温度为约0℃-约10℃。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIIa化合物
式VIIa 其中R2和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIIb化合物
式VIIb 其中R2和R3定义同上。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIIc化合物
式VIIc 其中R3和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIId化合物
式VIId 其中R2定义同上。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIIe化合物
式VIIe 其中R4定义同上。
在某些实施方案中，式VII化合物为式VIIf化合物
式VIIf 其中R3定义同上。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式VII化合物为式VIIg化合物
式VIIg 一旦制得式VII酯噁唑啉化合物，使分离或未分离(即原位)的该化合物与手性中心转换性碱反应，这些手性中心转换性碱为例如但不限于甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，且其中与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学。本文中使用的术语“手性中心转换性碱”是指碱，该碱将从手性α-羰基碳上脱氢，导致α-羰基碳的相对立体化学构型转换，或与其原始立体化学构型相反。
本文中使用的术语“手性中心转换性溶剂”是指溶剂，该溶剂促进、增强、加速或有利于通过手性中心转换性碱导致的α-羰基碳的相对立体化学转换。可用于本发明方法的手性中心转换性溶剂可以是多种本领域公认的溶剂中的一种，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些实施方案中，手性中心转换性溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIIa化合物
式VIIIa 其中R2和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIIb化合物
式VIIIb 其中R2和R3定义同上。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIIc化合物
式VIIIc 其中R3和R4定义同上。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIId化合物
式VIIId 其中R2定义同上。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIIe化合物
式VIIIe 其中R4定义同上。
在某些实施方案中，式VIII化合物为式VIIIf化合物
式VIIIf 其中R3定义同上。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式VIII化合物为式VIIIg化合物
式VIIIg 一旦制得式VIII化合物，将分离或未分离(即原位)的该化合物在促还原性溶剂中与还原剂反应，形成式IV化合物
式VI 其中R2和R4定义同上。
本文中使用的术语“还原剂”是指试剂，该试剂促使化合物的氧原子失去并且该化合物得到电子，或使化合物的氧化值(氧化态)降低。宽范围的合适的还原剂可用于实施本发明的方法。非限制性列举的合适还原剂包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4及其混合物。在某些实施方案中，还原剂包括KBH4、NaBH4或其混合物。在某些实施方案中，还原剂包括KBH4。
本文中使用的术语“促还原性溶剂”是指溶剂，该溶剂促使化合物的氧原子失去并且该化合物得到电子，或使化合物的氧化值(氧化态)降低。本发明方法中的促还原性溶剂可以是多种本领域公认的溶剂中的一种，例如但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。在某些实施方案中，促还原性溶剂包括水、甲醇、乙醇或其混合物。在某些实施方案中，促还原性溶剂包括甲醇。
在某些实施方案中，还原剂与式VIII化合物的摩尔比为约1∶1-约2∶1。在某些实施方案中，当还原剂为KBH4时，KBH4与式VIII化合物的摩尔比为约1.5∶1。在某些此类实施方案中，促还原性溶剂包括甲醇。
在某些实施方案中，反应步骤d)可在约30℃-约80℃的温度下，进行约8小时。在某些实施方案中，温度小于约60℃，且反应步骤在小于约6小时内基本上完成。
在某些实施方案中，例如当需要无水条件时，还原剂包括例如LiAlH4、NaAlH4或其混合物。在此类实施方案中，促还原性溶剂包括例如醚、四氢呋喃或其混合物。
在某些实施方案中，式IV化合物为式IVa化合物
式IVa 其中R2定义同上。
在某些实施方案中，式IV化合物为式IVb化合物
式IVb 其中R4定义同上。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式IV化合物为式IVc化合物
式IVc 一旦制得式IV化合物，人们可用该化合物作为制备氟苯尼考和相关化合物的中间体。因此，在某些实施方案中，本发明方法然后继续进行，在有机溶剂的存在下，将式IV化合物用氟化剂氟化，分离或不分离(即原位)得到式IX化合物
式IX 其中R2和R4定义同上。
用于本发明方法的合适的氟化剂包括但不限于氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁铵、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双-(四氟硼酸盐)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)三氟化硫、二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa试剂)及其混合物。
在某些实施方案中，氟化剂包括N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。在某些实施方案中，氟化剂例如N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式IV化合物的摩尔比为约1∶1-约2∶1。在某些实施方案中，N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式IV化合物的摩尔比为约1.5∶1。
在某些实施方案中，氟化步骤在约80℃-约110℃的温度下和在约60psi的压力下进行。
在某些实施方案中，在氟化步骤期间使用的有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯代烃或其混合物。在某些实施方案中，有机溶剂包括二氯甲烷。
在某些实施方案中，式IX化合物对应于式IXa化合物
式IXa 其中R2定义同上。
在某些实施方案中，式IX化合物对应于式IXb化合物
式IXb 其中R4定义同上。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式IX化合物对应于式IXc化合物
式IXc 式IX化合物制得后，分离或未分离(即原位)的该化合物可用水和酸性催化剂或碱性催化剂水解，形成式X化合物
式X 其中R1和R4定义同上。
宽范围的酸性催化剂可用于实施本发明的方法。非限制性列举的合适酸性催化剂包括无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸的稀水溶液及其混合物；和有机酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸及其混合物。在某些实施方案中，酸性催化剂为至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸性催化剂包括对-甲苯磺酸。
宽范围的碱性催化剂可用于实施本发明的方法。非限制性列举的合适碱性催化剂包括无机碱例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物；和有机碱例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾及其混合物。在某些实施方案中，碱性催化剂为至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在某些实施方案中，碱性催化剂包括NH4OH。
在某些实施方案中，在有机溶剂、水或有机溶剂和水的混合物中，采用式IX化合物和酸性催化剂或碱性催化剂进行水解步骤。可用于水解步骤的非限制性列举的有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃及其混合物。在某些实施方案中，有机溶剂包括异丙醇、二氯甲烷或其混合物。在某些实施方案中，有机溶剂和水的混合物包含二氯甲烷。在某些实施方案中，每摩尔式IX化合物使用约0.5-约3摩尔当量的水。在某些实施方案中，每摩尔式IX化合物使用约1-约2摩尔当量的水。
本发明方法中的水解步骤可在最高达约100℃下进行。也就是说，水解在小于或等于约100℃的温度下进行。在某些实施方案中，温度小于约30℃。
在本发明方法的某些实施方案中，水解步骤还包括在小于约100℃的温度下，将式IX化合物和酸性催化剂或碱性催化剂一起在有机溶剂和水的混合物中加热。
其它合适的水解步骤对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
在某些实施方案中，式X化合物对应于式Xa化合物
式Xa 其中R4同上述。
在某些实施方案中，式X化合物对应于式Xb化合物
式Xb 其中R2同上述。
在某些实施方案中，例如当氟苯尼考为需要的终产物时，式X化合物对应于式I的氟苯尼考
式I 在本发明方法的某些实施方案中，将得到的式VI酰胺酯化合物、得到的式VII酯噁唑啉化合物，得到的式VIII化合物、得到的式IV化合物、得到的式IX氟化化合物、得到的式X水解化合物或其任何组合分离。在某些实施方案中，得到的化合物或其任何组合不分离(即原位)。
式X化合物制得后，式X化合物任选可用C1-10烷基一元醇、C1-10烷基二醇或C1-10烷基三醇和水的混合物纯化，形成纯的式X化合物。非限制性列举的C1-10一元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇及其混合物。非限制性列举的C1-10二醇包括乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。C1-10三醇的非限制性实例是甘油。
在本发明方法的某些实施方案中，用于纯化步骤的C1-10一元醇包括异丙醇。在本发明方法的某些实施方案中，纯化步骤的C1-10二醇包括丙二醇。在本发明方法的某些实施方案中，纯化步骤的C1-10三醇包括甘油。在某些实施方案中，当氟苯尼考为需要的终产物时，醇和水的混合物含至少一种C1-10一元醇。在某些此类实施方案中，所述至少一种C1-10一元醇为异丙醇。
在某些实施方案中，醇(例如异丙醇)和水按约1∶5-约5∶1的比例提供。在某些实施方案中，醇与水的比例为约1∶1。在某些实施方案中，醇包括异丙醇，且异丙醇与水混合物的比例为约1∶1。在某些实施方案中，式X化合物与约1∶1的异丙醇和水混合物的重量比体积比为约1∶1-约10∶1。在某些实施方案中，式X化合物与约1∶1的异丙醇和水混合物的重量比体积比为约1∶4.6。
在本发明方法的纯化步骤的某些实施方案中，将式X化合物溶于约1∶1的异丙醇和水混合物中，其中式X化合物与约1∶1的异丙醇和水混合物的重量比体积比为约1∶4.6，并加热至混合物的回流点。通过用活性碳和助滤剂过滤，使得到的溶液澄清，然后冷却至约10℃-约30℃，得到结晶的式X化合物，该化合物为纯的。本文中使用的术语“纯”或“纯化”表示与未纯化的化合物相比，杂质水平降低和色泽改善。在某些实施方案中，将溶液冷却至约20℃-约25℃，使纯化的式X化合物从溶液中结晶。在某些实施方案中，从溶液中结晶的纯化的式X化合物为氟苯尼考。
在另一方面，本发明提供式V化合物或其酸加成盐
式V 其中R2和R3定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，则R3不为CH3或CH2CH3，且如果式V化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
在另一方面，本发明提供式VI化合物或其酸加成盐
式VI 其中R2为甲基磺酰基；R3为CH3或CH2CH3；且R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，条件是如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。在某些此类实施方案中，R4为CH2Cl。
在另一方面，本发明提供式VII化合物或其酸加成盐
式VII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3，且如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。在某些此类实施方案中，R2为甲基磺酰基，R3为CH3或CH2CH3；R4为CHCl2。
在另一方面，本发明提供式VIII化合物或其酸加成盐
式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3，且如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。在某些此类实施方案中，其中R2为甲基磺酰基，R3为CH3或CH2CH3；R4为CHCl2。
实施例 以下理想的制备实施例为本发明方法和化合物的代表性实施例。虽然本发明根据本发明的某些实施方案进行了特异性的描述，但以下实施例仅用于进一步举例说明和阐述本发明，且无意限制或约束本发明的有效范围。
实施例1 (2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物VIg)的制备 可在约0℃-约10℃下，使(2R，3S)2-氨基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物II)(5g，0.01740摩尔)的含三乙胺(约2.1g，0.0210摩尔)的甲醇(约75mL)溶液与二氯乙酰氯(约3.1g，0.0210摩尔)反应。加入二氯甲烷和水，将有机层分离，将有机层用水洗涤，然后将溶剂蒸发，干燥，可得到(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物VIg)。
实施例2 2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)的制备 可在约0℃-约10℃下，使(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物VIg)(约5g，0.0126摩尔)的氯仿(约50mL)溶液与亚硫酰氯(约3.0g，0.0252摩尔)反应。加入三乙胺(约5.1g，0.0504摩尔)和水(约100mL)，将各层分离，用另外的水洗涤有机层，将溶剂蒸发，然后干燥，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)。
实施例3 2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)的制备 可使2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)(约5g，0.0131摩尔)在含甲醇钠(约0.7g，0.0131摩尔)的甲醇(约50mL)中进行差向异构化。然后用盐酸中和，加入二氯甲烷(约200mL)，有机层用水萃取，将溶剂蒸发，将得到的固体过滤，干燥，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)。
实施例4 (4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇化合物IVc)的制备 在约6小时时间内，可使2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)(约5g，0.0131摩尔)的甲醇(约50mL)溶液与硼氢化钾(约1.1g，0.0204摩尔)反应，同时使温度保持在约60℃以下。加入约1N HCl和水，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥，可得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)。
实施例5 (4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)的制备 步骤1可在约0℃-约10℃下，使(2R，3S)2-氨基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物II)(约5g，0.01740摩尔)的含三乙胺(约2.1g，0.0210摩尔)的甲醇(约75mL)溶液与二氯乙酰氯(约3.1g，0.0210摩尔)反应，形成(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物VIg)，该产物无需分离直接用于下一步骤。
步骤2将甲醇蒸发，并用二氯甲烷替换，冷却至约0℃-约10℃，加入亚硫酰氯(约4.1g，0.0348摩尔)，搅拌约2小时，然后加入冰水混合物，将有机层分离，用饱和NaHCO3和水洗涤，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)，该产物无需分离直接用于下一步骤。
步骤3将二氯甲烷蒸发，并用甲醇替换，加入甲醇钠(约0.9g，0.0174摩尔)，用盐酸中和，可原位得到2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)。
步骤4可原位向化合物VIIIg中加入硼氢化钾(约1.4g，0.0261摩尔)，搅拌约6小时，同时将温度保持在约60℃以下。然后，加入约1NHCl和水，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥，可得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)。
实施例6 氟苯尼考(化合物I)的制备 可使(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)(约5g，0.0148摩尔)在含N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(约5g，0.0224摩尔)的二氯甲烷中，在约95℃-约100℃下反应，原位得到(4S，5R)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-噁唑(化合物IXc)。冷却至约25℃以下，加入水(约0.4g，0.0222摩尔)和氢氧化铵(约0.0237摩尔)，将得到的固体过滤，用异丙醇和水洗涤，然后干燥，可得到氟苯尼考(化合物I)。
实施例7 氟苯尼考的纯化 可在回流下，将实施例6的氟苯尼考(化合物I)(约25g，0.0700摩尔)溶于水(约60mL)和异丙醇(约60mL)，得到混合物。加入木炭后，通过过滤澄清，冷却至约20℃-约25℃，将固体过滤，用约1∶1的水/异丙醇(约20mL)洗涤，然后干燥，该混合物可得到纯的氟苯尼考(化合物I)。
必须注意，除非上下文中另外清楚的指出，否则本文和权利要求中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。在该专利文件中提及的专利、专利申请、技术论文和报告；政府、贸易和工业出版物；印刷出版物包括书籍和任何前述出版物各自将通过引用而整体结合到本文中。
如本领域技术人员将认识到的那样，可对本发明的实施方案进行许多变化和修改，而不背离本发明的宗旨。所有此类变体将落在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法
式IV
其中
R2为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；且
R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8二卤代环烷基、C3-8三卤代环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基或苯基烷基，其中所述苯基烷基的苯基可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
所述方法包括以下步骤
a)使式V化合物或其酸加成盐
式V
其中
R2定义同上；且
R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；
条件是如果式V化合物为酸加成盐，则所述酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐，
在含促酰胺形成化合物的酰胺形成性溶剂中，与促酰胺形成试剂反应，形成式VI酯酰胺化合物
式VI
其中R2、R3和R4定义同上；
b)在促噁唑啉形成化合物的存在下，使式VI化合物与促噁唑啉形成试剂在噁唑啉形成性溶剂中反应，形成式VII酯噁唑啉化合物
式VII
其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学；
c)使式VII化合物与手性中心转换性碱在手性中心转换性溶剂中反应，形成式VIII化合物
式VIII
其中R2、R3和R4定义同上，且与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学；且
d)使式VIII化合物与还原剂在促还原性溶剂中反应，形成式IV化合物
式IV
其中R2和R4定义同上。
2.权利要求1的方法，其中R2为甲硫基、甲基亚硫酰基或甲基磺酰基。
3.权利要求2的方法，其中R2为甲基磺酰基。
4.权利要求1的方法，其中R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。
5.权利要求4的方法，其中R3为甲基或乙基。
6.权利要求5的方法，其中R3为乙基。
7.权利要求6的方法，其中R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。
8.权利要求7的方法，其中R4为CH2Cl、CHCl2或CCl3。
9.权利要求8的方法，其中R4为CHCl2。
10.权利要求1的方法，其中式V化合物为式Va化合物或其酸加成盐
式Va
其中R3定义同上。
11.权利要求10的方法，其中式Va化合物为酸加成盐。
12.权利要求11的方法，其中所述酸加成盐为HCl盐。
13.权利要求1的方法，其中式V化合物为式Vb化合物或其酸加成盐
式Vb
。
14.权利要求13的方法，其中式Vb化合物为酸加成盐。
15.权利要求14的方法，其中所述酸加成盐为HCl盐。
16.权利要求1的方法，其中式V化合物为式Vc化合物或其酸加成盐
式Vc
。
17.权利要求16的方法，其中式Vc化合物为酸加成盐。
18.权利要求14的方法，其中所述酸加成盐为HCl盐。
19.权利要求1的方法，其中步骤a)中所述促酰胺形成试剂具有式R5COR4，其中R4定义同上，且R5为卤基或C1-6烷氧基。
20.权利要求19的方法，其中R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，且R5为Cl或CH3O。
21.权利要求20的方法，其中R4为CH2Cl、CHCl2或CCl3。
22.权利要求21的方法，其中R4为CHCl2。
23.权利要求19的方法，其中所述促酰胺形成试剂为CH3OCOCHCl2或ClCOCHCl2。
24.权利要求23的方法，其中所述促酰胺形成试剂为ClCOCHCl2。
25.权利要求23或权利要求24的方法，其中氟苯尼考为终产物。
26.权利要求1的方法，其中步骤a)中的酰胺形成性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。
27.权利要求26的方法，其中所述酰胺形成性溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
28.权利要求1的方法，其中步骤a)中的促酰胺形成化合物包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三甲胺、三乙胺、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或其混合物。
29.权利要求28的方法，其中所述促酰胺形成化合物包括三乙胺。
30.权利要求1的方法，其中步骤a)中的促酰胺形成试剂与式V化合物的摩尔比为约1∶1-约3∶1。
31.权利要求30的方法，其中所述促酰胺形成试剂为ClCOCHCl2，且ClCOCHCl2与式V化合物的摩尔比在约1.2和约1.5-约1之间。
32.权利要求30的方法，其中所述促酰胺形成化合物为三乙胺，且三乙胺与式V化合物的摩尔比在约1.2和约1.5-约1之间。
33.权利要求30的方法，其中所述促酰胺形成化合物为三乙胺，且三乙胺与式V化合物的酸加成盐的摩尔比为约2∶1-约5∶1。
34.权利要求1的方法，其中步骤a)中温度为约-25℃至约25℃。
35.权利要求30的方法，其中步骤a)中温度为约0℃至约10℃。
36.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIa化合物
式VIa
其中R2和R4定义同上。
37.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIb化合物
式VIb
其中R2和R3定义同上。
38.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIc化合物
式VIc
其中R3和R4定义同上。
39.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VId化合物
式VId
其中R2定义同上。
40.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIe化合物
式VIe
其中R4定义同上。
41.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIf化合物
式VIf
其中R3定义同上。
42.权利要求1的方法，其中式VI化合物为式VIg化合物
式VIg
。
43.权利要求42的方法，其中氟苯尼考为终产物。
44.权利要求1的方法，其中步骤b)中的促噁唑啉形成试剂包括亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷、磷酰氯、对-甲苯磺酰氯、对-溴磺酰氯、对-硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、九氟丁烷磺酰氯、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯或其混合物。
45.权利要求44的方法，其中式VI化合物和步骤b)的促噁唑啉形成试剂形成式VII化合物
式VII
其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学。
46.权利要求45的方法，其中所述促噁唑啉形成试剂包括亚硫酰氯。
47.权利要求45的方法，其中氟苯尼考为终产物。
48.权利要求1的方法，其中步骤b)的噁唑啉形成性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。
49.权利要求48的方法，其中所述噁唑啉形成性溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其混合物。
50.权利要求1的方法，其中步骤b)的促噁唑啉形成化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、三甲胺、三乙胺或其混合物。
51.权利要求1的方法，其中步骤b)的促噁唑啉形成试剂与式VI化合物的摩尔比为约1∶1-约6∶1。
52.权利要求51的方法，其中所述摩尔比为约2∶1。
53.权利要求51的方法，其中所述促噁唑啉形成化合物包括三乙胺，且三乙胺与所述促噁唑啉形成试剂的摩尔比为约1∶1-3∶1。
54.权利要求53的方法，其中所述摩尔比为约2∶1。
55.权利要求1的方法，其中步骤b)中温度为约-25℃至约25℃。
56.权利要求54的方法，其中所述温度为约0℃-约10℃。
57.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIIa化合物
式VIIa
其中R2和R4定义同上。
58.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIIb化合物
式VIIb
其中R2和R3定义同上。
59.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIIc化合物
式VIIc
其中R3和R4定义同上。
60.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIId化合物
式VIId
其中R2定义同上。
61.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIIe化合物
式VIIe
其中R4定义同上。
62.权利要求1的方法，式VII化合物为式VIIf化合物
式VIIf
其中R3定义同上。
63.权利要求1的方法，其中式VII化合物为式VIIg化合物
式VIIg
。
64.权利要求63的方法，其中氟苯尼考为终产物。
65.权利要求1的方法，其中步骤c)中的手性中心转换性碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。
66.权利要求1的方法，其中式VII化合物和步骤c)中的手性中心转换性碱形成式VIII化合物
式VIII
其中R2、R3和R4定义同上，且与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学。
67.权利要求1的方法，其中步骤c)中的手性中心转换性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯或其混合物。
68.权利要求66的方法，其中所述手性中心转换性溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
69.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIa化合物
式VIIIa
其中R2和R4定义同上。
70.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIb化合物
式VIIIb
其中R2和R3定义同上。
71.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIc化合物
式VIIIc
其中R3和R4定义同上。
72.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIId化合物
式VIIId
其中R2定义同上。
73.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIe化合物
式VIIIe
其中R4定义同上。
74.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIf化合物
式VIIIf
其中R3定义同上。
75.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物为式VIIIg化合物
式VIIIg
76.权利要求75的方法，其中氟苯尼考为终产物。
77.权利要求1的方法，其中所述式VIII化合物和步骤d)中的还原剂在促还原性溶剂中形成式IV化合物
式VI
其中R2和R4定义同上。
78.权利要求77的方法，其中所述还原剂包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或其混合物。
79.权利要求78的方法，其中所述还原剂包括KBH4、NaBH4或其混合物。
80.权利要求79的方法，其中所述还原剂包括KBH4。
81.权利要求77的方法，其中所述促还原性溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。
82.权利要求81的方法，其中所述促还原性溶剂包括水、甲醇、乙醇或其混合物。
83.权利要求82的方法，其中所述促还原性溶剂包括甲醇。
84.权利要求77的方法，其中步骤d)中的还原剂与式VIII化合物的摩尔比为约1∶1-约2∶1。
85.权利要求84的方法，其中所述还原剂为KBH4，且KBH4与式VIII化合物的摩尔比为约1.5∶1。
86.权利要求77的方法，其中所述促还原性溶剂包括甲醇。
87.权利要求77的方法，其中所述反应步骤d)在约30℃-约80℃的温度下进行约8小时。
88.权利要求87的方法，其中所述温度小于约60℃，且步骤b)在小于约6小时内基本上完成。
89.权利要求1的方法，其中所述还原剂包括LiAlH4、NaAlH4或其混合物。
90.权利要求89的方法，其中所述促还原性溶剂包括醚、四氢呋喃或其混合物。
91.权利要求1的方法，其中所述式IV化合物为式IVa化合物
式IVa
其中R2定义同上。
92.权利要求1的方法，其中所述式IV化合物为式IVb化合物
式IVb
其中R4定义同上。
93.权利要求1的方法，其中所述式IV化合物为式IVc化合物
式IVc
。
94.权利要求93的方法，其中氟苯尼考为终产物。
95.权利要求1的方法，所述方法还包括在有机溶剂的存在下，将式IV化合物用氟化剂氟化，得到式IX化合物的步骤
式IX
其中R2和R4定义同上。
96.权利要求95的方法，其中所述氟化剂包括氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁铵、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双-(四氟硼酸盐)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)三氟化硫、二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺或其混合物。
97.权利要求96的方法，其中所述氟化剂为N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
98.权利要求96的方法，其中所述氟化剂与式IV化合物的摩尔比为约1∶1-约2∶1。
99.权利要求98的方法，其中所述氟化剂为N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
100.权利要求99的方法，其中N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式IV化合物的摩尔比为约1.5∶1。
101.权利要求95的方法，其中所述氟化步骤在约80℃-约110℃的温度下和在约60psi的压力下进行。
102.权利要求95的方法，其中所述氟化步骤的有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯化烃或其混合物。
103.权利要求95的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲烷。
104.权利要求95的方法，其中所述式IX化合物对应于式IXa化合物
式IXa
其中R2定义同上。
105.权利要求95的方法，其中所述式IX化合物对应于式IXb化合物
式IXb
其中R4定义同上。
106.权利要求95的方法，其中所述式IX化合物对应于式IXc化合物
式IXc
107.权利要求95的方法，所述方法还包括用酸性催化剂或碱性催化剂和水将式IX化合物水解，形成式X化合物的步骤
式X
其中R1和R4定义同上。
108.权利要求107的方法，其中所述式X化合物为氟苯尼考。
109.权利要求107的方法，其中所述酸性催化剂包括至少一种无机酸、至少一种有机酸或其混合物。
110.权利要求108的方法，其中所述酸性催化剂包括稀盐酸水溶液、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸或其混合物。
111.权利要求110的方法，其中所述酸性催化剂包括对-甲苯磺酸。
112.权利要求107的方法，其中所述碱性催化剂包括至少一种无机碱、至少一种有机碱或其混合物。
113.权利要求112的方法，其中所述碱性催化剂包括LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或其混合物。
114.权利要求112的方法，其中所述碱性催化剂包括NH4OH。
115.权利要求107的方法，其中所述水解步骤在小于或等于约100℃的温度下进行。
116.权利要求115的方法，其中所述温度小于约30℃。
117.权利要求107的方法，其中所述水解步骤还包括将式IX化合物和酸性催化剂或碱性催化剂和水一起在小于约100℃的温度下加热。
118.权利要求107的方法，其中每摩尔式IX化合物使用约0.5-约3摩尔当量的水。
119.权利要求107的方法，其中每摩尔式IX化合物使用约1-约2摩尔当量的水。
120.权利要求1的方法，其中所述式X化合物对应于式Xa化合物
式Xa
其中R4描述同上。
121.权利要求1的方法，其中所述式X化合物对应于式Xb化合物
式Xb
其中R2同上所述。
122.权利要求120的方法，其中所述式X化合物为氟苯尼考。
123.权利要求120的方法，所述方法还包括将式X化合物纯化，得到纯化的式X化合物的步骤。
124.权利要求123的方法，其中所述纯化步骤包括使用C1-10烷基一元醇、C1-10烷基二醇或C1-10烷基三醇和水的混合物。
125.权利要求124的方法，其中所述混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物和水。
126.权利要求125的方法，其中所述混合物包含异丙醇和水。
127.权利要求126的方法，其中所述异丙醇和水混合物具有约1∶5-约5∶1的比例。
128.权利要求127的方法，其中所述异丙醇与水的比例为约1∶1。
129.权利要求128的方法，其中所述式X化合物与约1∶1的异丙醇和水混合物的重量比体积比为约1∶1-约10∶1。
130.权利要求129的方法，其中所述式IX化合物与约1∶1的异丙醇和水混合物的重量比体积比为约1∶4.6。
131.权利要求130的方法，其中所述纯化步骤具有为1∶1的异丙醇和水混合物的回流点的溶解温度。
132.权利要求123的方法，其中所述纯化步骤包括用约10℃-约30℃的冷却温度，以得到结晶的式X化合物。
133.权利要求132的方法，其中所述冷却温度为约20℃-约25℃。
134.权利要求132的方法，其中所述式X化合物为氟苯尼考。
135.一种式V化合物或其酸加成盐
式V
其中R2和R3定义同上，条件是
如果R2为甲基磺酰基，则R3不为CH3或CH2CH3；且
如果式V化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
136.一种式VI化合物或其酸加成盐
式VI
其中R2为甲基磺酰基；R3为CH3或CH2CH3；且R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，条件是如果式VI化合物为酸加成盐，则所述酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
137.权利要求136的化合物，其中R3为CH3或CH2CH3；且R4为CHCl2。
138.一种式VII化合物或其酸加成盐
式VII
其中R2、R3和R4定义同上，条件是
如果R2为甲基磺酰基，且R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；且
如果式VI化合物为酸加成盐，则所述酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
139.权利要求138的化合物，其中R2为甲基磺酰基，R3为CH3或CH2CH3；且R4为CHCl2。
140.一种式VIII化合物或其酸加成盐
式VIII
其中R2、R3和R4定义同上，条件是
如果R2为甲基磺酰基，且R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；且
如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。
141.权利要求140的化合物，其中R2为甲基磺酰基，R3为CH3或CH2CH3；且R4为CHCl2。
全文摘要
本发明公开了制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物的方法。在制备氟苯尼考和有关化合物的方法中，这些化合物为有用的中间体。
文档编号C07D263/14GK101784534SQ200880101386
公开日2010年7月21日 申请日期2008年5月28日 优先权日2007年5月30日
发明者J·C·陶森 申请人:先灵-普劳有限公司