专利名称：一种l-对硝基苯丙氨酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种有机化工中间体——L-对硝基苯 丙氨酸的合成方法。
背景技术：
L-对硝基苯丙氨酸是一种重要的有机化工中间体，在具有光学活性的一些手性药物的 合成过程中有十分重要的作用；其合成方法一般有L-苯丙氨酸硝化法、对硝基肉桂酸生物 催化法等。其合成方法综述如下
(1) 文献Biotechnology Letters, 14(8), 673 (1992)中报道采用对硝基肉桂酸为原料， 以L-苯丙氨酸解氨酶为催化剂，在30'C和pH值10.5下反应10个小时，得到S构型(即 L)的对硝基苯丙氨酸，收率只有7%。此种方法为新兴的生物催化法，绿色环保，但收率 太低，没有工业生产价值。
(2) 文献Letters in Organic Chemistry, 2(2), 160 (2005)中报道用L-苯丙氨酸为原料， 以混酸为硝化试剂，在三口烧瓶中室温反应12h，后用氨水中和，得到对硝基的L-苯丙氨 酸，收率为57%。此方法收率一般，且采用釜式反应，反应温度偏低，反应时间很长，不 利于规模化生产。
除此之外还有各国专利为了提高此物质的合成，绝大多数采用L-苯丙氨酸的混酸硝化 方法，收率在50%~80%之间，特点就是温度低，时间长。
L-苯丙氨酸的混酸硝化反应方程式如下:
<formula>formula see original document page 3</formula>反应用到了浓硫酸和浓硝酸作硝化剂，本身有一定的危险性，如果加热反应，会有大 量的二氧化氮红色气体冒出，同时还有可能发生侧链氧化等副反应。因此，几乎所有的釜式反应中都采取了室温甚至是冰浴的条件，而这样则导致反应速率较慢，反应时间很长， 一般为6 12小时，增长了生产周期。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种安全性好、操作便捷、反应时间短、利于连续 生产的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是
包括以下步骤
1) 、 L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反 应，反应温度为25 10(TC，混合液在盘管反应器中的停留时间为3 10min，反应压力为常 压；浓硝酸与浓硫酸的体积比为2: 1~1:3，浓硝酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1 9: 1;
2) 、从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液 体调节pH值至7 8，静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的改进先将L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸 中，然后再与浓硝酸相混合；得混合液。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的进一步改进盘管反应器中的盘管长度 为l 20m、内径为2 8mm。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的进一步改进步骤2)中利用氨水调节
pH值。
在本发明中，浓硫酸均指98。/。w的硫酸，浓硝酸均指64Mw的硝酸。
在本发明的合成方法中，L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液在盘管 反应器中的盘管中依靠重力下滑，并能充分相互混合进行反应。通过调节混合液的进料速 率，从而调节混合液在盘管反应器中的停留时间。对盘管反应器中流出的反应产物进行 TLC检澳ij，得知确实为L-对硝基苯丙氨酸。
本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，是利用管道化反应器制备L-对硝基苯丙氨 酸的一种方法，由于其能进行连续化生产，因此其能克服采用釜式技术生产L-对硝基苯丙 氨酸所存在的生产时间长、不利于工业化生产的种种缺陷。
综上所述，本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法生产时间短、收率高(可高达 80.1%)，适于大规模工业化生产。
下面结合附图对本发明的具体实施方式
作进一步详细说明。
图1是本发明的合成方法中所用的管道化反应装置的结构示意图。
具体实施例方式
实施例l、图l给出了一种管道化反应装置，包括储液罐Il、储液罐I12、预混管路3、 内含盘管41的盘管反应器4、水浴加热装置5、出料管6和产物储罐7。储液罐I1上设有进 料阀Ill，进料阀I11用于控制储液罐I1内物料的流速；储液罐II2上设有进料阀I121， 进料阀II21用于控制储液罐n2内物料的流速。
预混管路3的上端分别与储液罐I 1和储液罐II2相连通，预混管路3的下端与盘管41 的上端相连。出料管6的一端与盘管41的下端相连，出料管6的另一端对准产物储罐7。水 浴加热装置5与盘管反应器4相连，用于控制盘管41内的反应温度。该盘管41的总长度为 5m、内径5mm。
以下实施例2 9均使用如实施例1所述的管道化反应装置。 实施例2、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，依次进行以下步骤 1)、首先将8.3g (0.05mol)的L-苯丙氨酸溶解在20mL浓硫酸(98%w)中，待L-苯
丙氨酸完全溶解后，将此溶液置于储液罐I l内。将20mL的浓硝酸(64%w)的置于储液
罐II2内。开启水浴加热装置5，控制盘管41内的温度至5(TC。
待盘管41内的温度达到上述的设定温度(即50。C)时，开启进料阀I 11和进料阀I121，
储液罐I 1内的溶液和储液罐II2内的浓硝酸以相同的速率流入预混管路3内，使二者预先
混合，成混合液。
预混管路3中的混合液流入盘管反应器4中的盘管41进行反应；反应压力为常压，反 应温度为5(TC;混合液在盘管41中停留时间为5min (即第一滴混合液进盘管41，且第一滴 反应产物流出盘管41的时间差)。即反应时间为5min，此时间可通过调节进料阀I ll和进 料阀II21来控制。
2)、从盘管41中流出的反应产物落入产物储罐7内，待全部反应产物从盘管41中流 出后，向产物储罐7内加入200mL冰水混合物，搅拌后静置，待冰融化后，将得到的液 体用氨水(28%w)调节pH值至7-8 (大约用150mL的上述氨水)，然后自然冷却静置过 夜，即有白色固体析出，过滤，将所得的白色固体烘干后称重，得8.5g产品…L-对硝基苯 丙氨酸，收率80.9%。测定其熔点为210.6 211.2'C。实施例3、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的反应温度改成25。C的室温，其余内容均同实施例2。最终得到 的产品收率为55%。
实施例4、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的反应温度改成75。C，其余内容均同实施例2。最终得到的产品 收率为71%。
实施例5、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的反应温度改成95'C，其余内容均同实施例2。最终得到的产品 收率为63%。
实施例6、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的硝酸的量改成10mL，其余内容均同实施例2。最终得到的产 品收率为71.9%。
实施例7、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的硝酸的量改成30mL，其余内容均同实施例2。最终得到的产 品收率为54.2%。
实施例8、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的混合液在盘管41中停留时间改成3min，其余内容均同实施 例2。最终得到的产品收率为62.5%。
实施例9、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法
将实施例2步骤1)中的混合液在盘管41中停留时间改成10min，其余内容均同实施 例2。最终得到的产品收率为53.9%。
实施例10、 一种管道化反应装置，去除实施例1中的储液罐I 1 (包括进料阀I 11)、 储液罐I12 (包括进料阀I121)和预混管路3，更改成能控制滴速的滴液漏斗直接与盘管 41的上端相连；其余均同实施例l。
实施例ll、 一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，使用实施例10所述的管道化反应装 置，依次进行以下步骤
1)、将30mL浓硫酸和10mL浓硝酸混合后置于冰浴中，分批向混酸中加入 8.3g(0.05mol)苯丙氨酸，混合均匀后将所得的混合液置于滴液漏斗中。控制盘管41内的温度为60。C。混合液滴入盘管41内，停留时间为5min。反应压力为常压。
2)、从盘管41中流出的反应产物落入产物储罐7内，待全部反应产物从盘管41中流 出后，向产物储罐7内加入250mL冰水混合物，搅拌后静置，待冰融化后，将得到的液 体用大约160mL的氨水(28%w)调节pH值至7~8，然后自然冷却静置过夜，即有白色 固体析出，过滤，将所得的白色固体烘干后称重，得7.7g-L-对硝基苯丙氨酸，收率73.3%。 测定其熔点为210.6~211.2°C。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实例。显然，本发明不 限于以上实例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导 出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤1)、L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反应，反应温度为25～100℃，混合液在盘管反应器中的停留时间为3～10min，反应压力为常压；浓硝酸与浓硫酸的体积比为2∶1～1∶3，浓硝酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～9∶1；2)、从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液体调节pH值至7～8，再静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。
2、 根据权利要求l所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是先将L-苯丙氨酸溶 解在浓硫酸中，然后再与浓硝酸相混合；得混合液。
3、 根据权利要求l或2所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是所述盘管反应器 中的盘管长度为l 20m、内径为2 8mm。
4、 根据权利要求3所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是所述步骤2)中利用 氨水调节pH值。
全文摘要
本发明公开了一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤1)L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反应，反应温度为25～100℃，混合液在盘管反应器中的停留时间为3～10min，反应压力为常压；2)从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液体调节pH值至7～8，再静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。采用本发明方法合成L-对硝基苯丙氨酸，具有安全性好、反应时间短、利于连续生产的特点。
文档编号C07C229/00GK101417959SQ20081016253
公开日2009年4月29日 申请日期2008年12月1日 优先权日2008年12月1日
发明者刘金强, 涛 张, 超 钱, 陈新志 申请人:浙江大学