4-(取代的苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的制备方法

专利名称：4-(取代的苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备4-(取代的苯基)六氢吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-6-酮的方法， 该化合物是可用作淀粉样蛋白β (以下称为Αβ)生产抑制剂的化合物的中间体产物，所述 抑制剂可有效治疗由Αβ引起的神经变性疾病例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。更优选 的，本发明还涉及用于该制备方法的新化合物。
背景技术：
已知下式所示的二环肉桂酰胺化合物是Αβ生产抑制剂[式 1] 其中=表示单键或双键；Ar1表示可被1至3个取代基取代的苯基或吡啶基；R1 和R2表示C1-6烷基、羟基等-’τγ表示可被取代的亚甲基或亚乙烯基、氧原子或可被C1-6烷 基或C1-6酰基取代的亚氨基；并且P、q和r表示0至2的整数](专利文献1)。专利文献 1公开了作为实施例化合物的中间体产物的下式(I)所示的4-(取代的苯基)六氢吡啶并 [2，l-c][l，4]噁嗪-6-酮化合物 专利文献1 国际公布W007/06082
发明内容
本发明所要解决的问题
6
但是，制备所述化合物的方法使用昂贵的试剂、需要柱纯化、反应步骤多而收率不 高、对环境的影响较大，因此并不能满足工业生产的需要。解决问题的方法在这种情况下，本发明的发明人进行了深入的研究，从而实现了本发明。本发明涉及如下方面。(1)制备4_(取代的苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其盐的方法， 包括将下式(ΙΙ-a)所示的化合物[式3] 其中Ra、Rb和Re彼此独立地表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或 C1-6烷氧基]或其盐进行分子内缩合反应，从而生成下式(I-a)所示的化合物[式4][其中Ra、Rb和Re如上所定义]或其盐。(2)⑴中所述的方法，其中Ra、Rb和Re彼此独立地是氢原子或卤原子。(3)制备4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c] [1,4]噁嗪_6_酮或其盐的方 法，包括将下式(II)所示的化合物[式 5]
(II)或其盐进行分子内缩合反应，从而生成下式(I)所示的化合物[式β] 或其盐。(4)制备(45，9池)-4-(3，4，5_三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮 或其盐的方法，包括将下式(Π-b)所示的化合物[式7] 或其盐进行分子内缩合反应，从而生成下式(I-b)所示的化合物[式 8] 或其盐。(5)制备(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮 或其盐的方法，包括将式(Π-c)所示的化合物[式9] 或其盐进行分子内缩合反应，从而生成下式(I-C)所示的化合物[式10] 或其盐。(6)下式(ΙΙ-a)所示的化合物[式 11]
其中Ra、Rb和Re彼此独立地表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或 C1-6烷氧基]或其盐。(7)下式(II)所示的化合物[式12] 或其盐。(8)下式(ΙΙ-b)所示的化合物[式13] 或其盐。(9)下式(ΙΙ-c)所示的化合物[式14] 或其盐。本发明的优点本发明可以在工业上有利地生产4_(取代的苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁 嗪-6-酮，其可用作二环肉桂酰胺类Αβ生产抑制剂化合物的中间体产物。此外，本发明还 提供了该制备方法中所用的新化合物。本发明的最佳实施方式在下文中将对本发明的制备方法进行详细描述。根据本发明的制备方法，在以上结构式(ΙΙ-a)和(I-a)中，术语“卤素原子”、 "C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”具有如下含义。术语“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选氟原子、氯原子或溴 原子。术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的例子包括直链 或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、 新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2_ 二 甲基丁基、2-乙基丁基、1，3_ 二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。术语“C1-6烷氧基”表示被氧原子取代的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的 优选的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、 2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1， 1，2-三甲基丙氧基、1，1_二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁 氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。在本发明的制备方法中，分子内缩合反应可以在惰性气体例如氮气的气流或气氛 下进行。反应在存在或不存在溶剂的情况下进行。对于在上述反应中使用的溶剂没有特 别的限制，只要该溶剂能够在一定程度上溶解原料化合物并且不会抑制反应即可。上述 溶剂的具体例子包括酰胺类例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺和 N-甲基吡咯烷酮；芳烃类例如甲苯、苯、二甲苯和三甲苯；醚类例如乙醚、二异丙基醚、四氢 呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁 醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；腈类例如乙腈和 异丁腈；亚砜类例如二甲基亚砜和环丁砜；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和碳酸二乙酯；或水或这些溶剂的混合物。优选的例子包括腈类，更优选的例子是乙腈。对反应温度没有特别的限制，但优选的反应温度在-30°C至溶剂的回流温度之间， 更优选的反应温度为0°c至30°C。对反应时间没有特别的限制，但优选的反应时间为10分钟至48小时，更优选的反 应时间为30分钟至2小时。上述反应可以在碱的存在下进行。对碱没有特别的限制，只要能够获得目标化合 物并且不会产生不可分离的副产物即可。碱的具体例子包括无机碱例如磷酸钾、磷酸钠、碳 酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钡、氢氧化钾、氟化钾 和氟化铯；以及有机碱例如金属醇盐例如乙醇钠和叔丁醇钠、碱金属乙酸盐例如乙酸钠和 乙酸钾，或三乙胺等。优选所述的碱是有机碱，更优选所述的碱是三乙胺。相对于1摩尔上述式(ΙΙ-a)所示的化合物(下文也称为化合物(Il-a)，对于其它 结构式所示的化合物也是如此)、化合物(II)、化合物(n-b)或化合物(ΙΙ-c)或其盐，碱 的用量可以是0.5至5摩尔当量。优选地，碱的用量为1至3摩尔当量。注意，根据用作原 料的盐，碱的用量可以适当的增加或减少，其范围在0. 5至2当量之间。此外，上述反应还可以在缩合剂的存在下进行。缩合剂的例子包括氯甲酸异丁酯、 二环己基碳二亚胺(DCC)、水溶性碳二亚胺(WSC)、2_乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2- 二氢喹 啉、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鳞六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三 苯基膦、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、溴代三吡咯烷-1-基 鳞六氟磷酸盐(PyBrop [商标])、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(B0PC1)、苯并三 唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鳞六氟磷酸盐(PyBOP)、2- (1H-苯并三唑-1-基)_1， 1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、氯甲酸乙酯、氯代二甲氧基-三嗪(CDMT)等。优选的 缩合剂是氯甲酸异丁酯。相对于1摩尔当量的化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)或化合物 (ΙΙ-c)，缩合剂的用量可以为0. 5至5摩尔当量。优选的用量为1至3摩尔当量。如果需要，可以加入脱水剂例如分子筛。化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(ΙΙ-c)均是新化合物并且 可以按照以下实施例或与以下实施例类似的方法合成。此外，化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(II_c)以及化合物 (I-a)、化合物(I)、化合物(I-b)和化合物(Ι-c)可以是盐的形式。所述盐的具体例子包括 氢卤酸盐(例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)；无机酸盐(例如，硫酸盐、硝 酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机羧酸盐(例如，乙酸盐、草酸盐、马来酸 盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)；有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺 酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)、 季铵盐；碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，镁盐、钙盐等)等。优选的 例子包括氢商酸盐、无机酸盐和有机磺酸盐，更优选的例子包括盐酸盐和氢溴酸盐。此外，化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(II_c)以及化合物 (I-a)、化合物⑴、化合物(I-b)和化合物(Ι-c)还可包括异构体例如基于不对称碳的光学 异构体和立体异构体，以及异构体混合物，包括异构体中的任意一种或异构体混合物。下文将对本发明的实施例进行更详细的描述。但是，本发明并不限于这些实施例。
12在本说明书中，室温表示20°C至30°C范围内的温度，优选约25°C。此外，HPLC条件如下。HPLC 条件分析例1 分析例1用于分析实施例1的每一步骤。柱L-柱(商标)(150X4. 6mm I. D.，ODS 5 μ m, Chemicals Evaluation and Research Institute)流动相溶液A :H20/MeCN/70% HClO4 = 990/10/1 (v/v/v)溶液B :H20/MeCN/70% HClO4 = 100/900/1 (v/v/v)梯度(时间(min)/B浓度(％ )):0. 01/40 — 5/40 — 18/100 — 25/100 — 25. 01/40 — 30/ 终止流速(mL/min) :1· OmL/min恒温箱温度35°C化合物(Ib)的保留时间=Rt= 7. 4min，原料(lib) =Rt = 2. 9min。分析例2 分析例2用于分析实施例2的每一步骤。柱L-柱(商标)(150X4. 6mm I. D.，ODS 5 μ m, Chemicals Evaluation and Research Institute)流动相溶液A :H20/MeCN/70% HClO4 = 990/100/1 (v/v/v)溶液B :H20/MeCN/70% HClO4 = 100/900/1 (v/v/v)梯度(时间(min)/B浓度(％ )):0/40 — 20/40 — 40/100 — 45/100 — 45. 01/40 — 60/ 终止流速(mL/min) 1. OmL/min恒温箱温度40°C化合物(Ic)的保留时间=Rt= 5. 1 士0. 5min，原料(lie) =Rt = 2. 3士0. 5min。注意，在以下实施例中，结构式中的缩写的含义如下。Boc 叔丁氧基羰基Me:甲基Bn 节基Ph 苯基实施例11) (2R)-2-[( MTMMm^) MM ^ B二Il二甲酉旨的合成[式 15] 在搅拌及氮气流下，将(2R)-2-氨基己二酸(100g，0.62mol)溶于甲醇(IOOOmL)，
NHBoc
MeO
CO2Me然后将反应溶液冷却至_20°C。向反应溶液中滴加亚硫酰氯(lOOmL，1. 37mol)后，将反应溶 液在20°C搅拌18小时。将反应溶液冷却从而使内温为9°C，然后向反应溶液中滴加碳酸钾 水溶液(36.4%，430mL)。然后，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(176. 4g，0. Slmol)，并将溶 液用甲醇(20mL)洗涤。再次向反应溶液中滴加碳酸钾水溶液(36. 4%，270mL)，然后将反应 溶液在20°C下搅拌3. 5小时。向反应溶液中加入水(700mL)，然后用叔丁基甲基醚(IOOOmL) 萃取。将有机层用10%盐水(300mL)洗涤。减压蒸除溶剂，在减压下与甲苯一起共沸浓缩 得到标题化合物的粗产物(191. 3g)。收率94. 5% (HPLC定量)。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 60-1. 75 (3H, m)，1. 80-1. 90 (1H, m)，
2.30-2. 40 (2H, m)，3. 67 (3H, s)，3. 75 (3H, s)，4. 30-4. 35 (1H, br_m)，5. 00-5. 10 (1H, br-d)。
2)「(lR)-5_羟某-l-(羟某甲某)戊,某1 M某甲酸,叔丁某酯的合成[式16] 将Red-Al (商标)(Aldrich)甲苯溶液(65 %，806g，2. 59mol)在氮气流下溶于 四氢呋喃(1050mL)。将反应溶液在搅拌下冷却，使内温为-15. 8°C。向反应溶液中滴加 (2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己二酸二甲酯的四氢呋喃溶液(417g，含量36.0%， 0. 518mol)(内温不高于-5. 7。C )并将反应溶液在25°C下搅拌18小时。将反应溶液在搅 拌下加入到冷却至8. 4°C的5N氢氧化钠水溶液(2074mL)中。将反应溶液用THF (66. 7g)洗 涤后，向其中加入叔丁基甲基醚(1119g)。将水层在25°C下分离，然后将有机层依次用20% 氯化铵溶液(750mL)和20%盐水(750mL)洗涤。减压蒸除溶剂并在减压下与甲苯一起共沸 浓缩得到标题化合物的粗品(116. lg，含量93. 3% )0收率90. 1%。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 20—1. 74 (6H，m)，2. 40—2. 60 (1H，br-s),
3.46-3. 60 (2H, br-m)，3. 60-3. 74 (4H, br-m)，4. 60-4. 78 (1H, br-m)。3) (4R)-4_(4-羟某丁某)-2，2_ 二甲某-1,3-噁啤烷-3-甲酸叔丁某酯的合成[式17] 在22°C及氮气氛下，向[(1R)_5-羟基-l-(羟基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗 品(280g，含量83. 3%,1. 20mol)的丙酮(840mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(738mL， 6. OOmol)和(IS)-IO-樟脑磺酸盐(28g，0. 12mol)。将溶液在相同的温度下搅拌19小时。 将溶液冷却至内温为_14°C后，滴加水(840mL)并将溶液搅拌40分钟。向溶液中加入5%碳酸氢钠水溶液(840mL)，然后用叔丁基甲基醚(3200mL)萃取。将水层再次用叔丁基甲基 醚(HOOmL)萃取。将合并的有机层用20%盐水(840mL)洗涤，然后减压蒸除溶剂得到标题 化合物的粗品(297. 2g，含量85. 8% )0收率93. 0%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 30-1. 42 (2H, m)，1. 45 (9H, s)，1. 58 (6H, brs)， 1. 42-1. 75 (4H, m)，1. 75-1. 80 (1H, m)，3. 70-3. 95 (1H, br)，3. 60-3. 70 (2H, brd 样)， 3. 74 (1H, d 样，Jav. = 7. 6Hz)，3. 93 (1H, dd, J = 4. 6,8. 6Hz)。4) (4R) -4-「4_ (苄氧某)丁某1 _2，2_ 二甲某，3_噁啤烷_3_甲酸叔丁某酯的合 成 将叔丁醇钾(3. 5g，31. Ommol)的四氢呋喃(20mL)溶液在氮气氛下冷却至_15°C， 向其中滴加(4R)-4-(4-羟基丁基)-2，2_ 二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯粗品 (6. 00g，含量94. 2% )的四氢呋喃(SmL)溶液。将溶液在相同的温度下搅拌1小时。向溶 液中滴加苄基溴(3. 20mL)，将溶液在-20°C搅拌17小时。向反应溶液中加入40%二甲基 胺水溶液(2. 33g)后，将反应溶液搅拌30分钟，同时进行加热以将内温保持在50°C。将反 应溶液冷却至内温为9°C，加入水(28mL)和正庚烷(28mL)，然后进行萃取。将有机层依次 用10%硫酸氢钾水溶液(28g)、5%碳酸氢钠水溶液(28g)和水(17mL)洗涤。然后减压蒸 除溶剂得到标题化合物的粗品(7. 93g，含量98. 7%)0收率> 99%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1. 46 (9H，s)，1. 48 (3H，s)，1. 61 (3H，s)，1. 20-1. 90 (6H，m)， 3. 47 (2H, t, J = 6. 6Hz)，3. 70-3. 95 (1H, br_m)，3. 73 (1H, d 样，Jav. = 7. 6Hz)，3. 91 (1H, dd, J = 5. 2,8. 4Hz)，4. 50 (2H, br_s)，7. 20-7. 40 (5H, m)。5)「(lR)-5-($氧某)-1_(赚·)舰1卡汀繩白始成, 在搅拌及氮气流下，将(4R)-4-[4_(苄氧基)丁基]_2，2_ 二甲基_1，3_噁唑 烷-3-甲酸叔丁基酯(106. 6g,293mmol)溶于甲醇(533mL)并在内温为7. 5°C下滴加5N盐 酸水溶液(106. 6mL)。将反应溶液升温至室温并在相同的温度下搅拌2小时。向反应溶液 中加入10%盐水(533mL)，然后用甲苯(1066mL)萃取。将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液(533mL)和10%盐水洗涤。然后，减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品(99.4g，含量 89. 3% )。收率93· 7%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 20-2. 90 (6H, m) , 2. 30-2. 50 (1H, br-s)，3. 48 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 50-3. 80 (3H, m)，4. 50 (2H, br-s)，4. 62 (1H, br-s)， 7. 20-7. 40 (5H, m)。6) ({(2R) -6- () -2- Γ ( MTMMm^ ) MM 1 丨氧某)乙酸,叔丁某酯 啦成[式20] 将[(lR)-5_(苄氧基)-1_(羟基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗品(98g，含 量89. 3%，271mmol)在搅拌及氮气流下溶于甲苯(788mL)。向该溶液中加入N，N，N，N-四 (正丁基)硫酸氢铵(18. 4g，54. 2mmol)，将溶液冷却从而使内温为7. 8°C。向溶液溶液中 加入25%氢氧化钠水溶液(315mL)后，加入2-溴乙酸叔丁基酯(120mL，818mmol)。将溶液 在相同的温度下搅拌21小时。将反应溶液升温至内温为20°C后，向其中加入50%二甲基 胺水溶液(142. 6mL)并将反应溶液在相同的温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入10% 硫酸氢钾水溶液(HOlmL)并混合。然后，分离水层，将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液 (438mL)和5%盐水(438mL)洗涤。然后，减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品(139. 8g，含 量76· 8% )。收率90· 6%。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1. 40-1. 70 (6H，m)，1. 44 (9H，s), 1. 48 (9H, s)，3. 47 (2H， t, J = 6. 4Hz)，3. 40-3. 50 (1H, m)，3. 56 (1H, dd, J = 3. 8,9. 4Hz)，3. 60-3. 75 (1H, br-s)， 3. 95 (2H, s)，4. 50 (2H, s)，4. 93 (1H, br-d, Jav. = 7. 2Hz)，7. 20-7. 40 (5H, m)。7)(丨(2扪-6-(苄氧,某)-2-「(,叔丁氧,某羰某) 1 F1^l氧某)乙酸的合成[式21] 将({(2幻-6-(苄氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸叔丁基酯粗 品(363. 0g，含量79. 9%,662. 7mmol)在氮气流下溶于四氢呋喃(870mL)。在室温及搅拌下 向其中加入甲醇(145mL)。在相同的温度下向反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(290mL)， 在内温确定为45°C后将反应溶液搅拌1小时。将反应溶液冷却从而使内温为20°C，向反应 溶液中加入正庚烷(1740mL)和水(2900mL)，然后将混合物静置，将有机层分离。将水层冷 却从而使内温为11°C，加入5N盐酸水溶液(377mL)进行中和，然后用乙酸乙酯(2900mL)萃 取。将有机层用10%盐水洗涤(870mL)两次。然后，减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (289. 2g,89. 6% ) 收率98. 9%。
16

8)(丨(2扪-6-(苄氧,某)-2-「(,叔丁氧,某羰某)氡,某1己某丨氧某)乙酸二环己某 胺盐(1 1)(晶种)的合成[式22] 将({(2R)-6_(苄氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品 (555mg，含量92.0%，1.34mmOl)在室温及氮气氛下溶于乙酸乙酯(2. 5mL)和正庚烷 (5. OmL) 0向反应溶液中加入二环己基胺(265mg，1. 46mmol)后，将反应溶液在相同的温度 下搅拌44小时。滤出析出的结晶，用正庚烷(1.67mL)洗涤3次，然后在减压下干燥得到标 题化合物(1.61g)。收率>99%。9) ({(2R) -6- () -2-Γ ( MTMMm^ ) MM 1 己某丨氧某)乙酸二环己某 胺盐(1 1)的合成[式23] 将({(2R)-6_(苄氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品 (267.9g，含量89.6%，629mmol)在氮气流下溶于乙酸乙酯(2400mL)，然后向其中加入正 庚烷(1200mL)。然后，将溶液在23°C下搅拌。向溶液中加入二环己基胺(138mL，692mmol)， 然后向其中加入步骤8中获得的晶种(240mg)，将溶液在相同的温度下搅拌21小时。滤出 析出的结晶，用1 1乙酸乙酯正庚烷的混合溶液(480mL)洗涤，通风干燥得到标题化合 物(369g)。收率> 99%01H-NMR(CI6-DMSo) δ (ppm) 1. 00-1. 38 (6h, m)，1. 35 (9h, s)，1. 40-1. 60 (5H, m), 1. 68 (4H, br-d, J = 12. OHz), 1. 86 (4H, br-d, J = 13. 2Hz)，2. 72-2. 88 (2H，br_s)， 3. 10-3. 50 (13H, m)，3. 38 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 67 (2H, br-s)，4. 12 (2H, s)，7. 10-7. 35 (5H,m)。10) (5R)-5-「4_(苄氧,某)丁某1吗啉酮的合成[式24] 在搅拌、内温为7. 5°C及氮气流下，向({(2R) _6_ (苄氧基)_2_[(叔丁氧基羰基) 氨基]己基}氧基)乙酸二环己基胺盐(1 1) (310.0g，550.8mmol)在乙酸乙酯(2170mL)/ 丙酮(930mL)中的悬浮液中滴加5%硫酸溶液(3100g)。搅拌17分钟后，将有机层分离并 减压浓缩。向残余物中加入甲醇(930mL)然后减压浓缩。然后，将得到的粗产物(239. 8g) 溶于930mL甲醇。将溶液在搅拌下冷却至8°C，然后向溶液中滴加浓硫酸(64. 6mL)。将混 合物搅拌2. 5小时，同时将其在水浴中升温至45°C。将混合物冷却从而使内温为9. 7V，然 后向其中滴加28%甲醇钠甲醇溶液(360mL)并将溶液搅拌30分钟。然后，再次加入28% 甲醇钠甲醇溶液(36mL)并将溶液搅拌1小时。然后，加入5N盐酸水溶液(60mL)。向溶液 中加入乙酸乙酯(3100mL)和水(2170mL)后，将溶液分离。然后，将有机层用10%盐水洗涤 (930mL)，减压蒸除溶剂。然后，加入叔丁基甲基醚(620mL)，进行共沸浓缩得到标题化合物 的粗品(118. 2g，含量92. 4% )。收率75. 3%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1· 40-1. 85 (6H，m), 3. 47 (1Η, d, J = 5. 6Hz), 3. 47 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3· 50-3. 55 (1H, m)，3. 87 (1H, dd, J = 3. 2，11. 2Ηζ)，4· 10 (1Η, d, J = 16. 8Ηζ)， 4. 18 (1Η, d, J = 16. 8Ηζ)，4. 50 (2Η, s)，6. 50 (1Η, br_s)，7. 25-7. 40 (5H, m)。11) (3扪-3-「4-(苄氧基)丁基1 氧代吗啉_4_甲酸叔丁基酯的合成[式25] 将(5幻-5-[4-(苄氧基)丁基]吗啉-3-酮(108.0g，410. lmmol)在氮气流下溶 于叔丁基甲基醚(IOOOmL)并将溶液在内温22°C下搅拌。向反应溶液中滴加二碳酸二叔丁 基酯(134. 3g，615. 2mmol)后，在相同的温度下向其中加入4_N，N_二甲基氨基吡啶(5. Olg, 41. Ommol)并将溶液搅拌16小时。将混合物溶液冷却至7. 7°C，向其中加入咪唑(28g， 410. lmmol)并将混合物溶液搅拌85分钟。将反应溶液用甲苯(IOOOmL)稀释后，将有机层 依次用盐酸水溶液(1080mL)、5%碳酸氢钠水溶液(540mL)和5%盐水(540mL)洗涤。 减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品(187. 8g，含量83. 3%)0收率> 99%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 35-1. 60 (2H, m)，1. 45 (9H, s)，1. 60-1. 70 (3H, m)， 1. 80-1. 85 (1H, m)，3. 48 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 72 (1H, d, J = 12. 4Hz)，3. 95 (1H, d, J = 12. 4Hz)，3. 98-4. 30 (1H, m)，4. 15 (1H, d, J = 17. 2Hz)，4. 27 (1H, d, J = 17. 2Hz)，4. 50 (2H,s)，7. 20-7. 40 (5H, m)。12) (3幻-3-「4-(苄氧基)丁基1_5_「(二苯氧基磷酰基)氧基1-2, 3_ 二氢_4Η_1, 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式26] 将(3R)-3-[4_(苄氧基)丁基]_5_氧代吗啉_4_甲酸叔丁基酯(63.0g，含量 79.4%)在氮气流下溶于四氢呋喃(230mL)和甲苯(150mL)。然后，将溶液冷却至_25°C。将 氯磷酸二苯酯(31. 4mL)加入到溶液中，将溶液用四氢呋喃(12. 5mL)洗涤。在相同的温度下 向混合物溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1. 0M: 165. ImL, 165. Immo 1)。 将溶液搅拌18小时。向溶液中加入10%氯化铵水溶液(500g)和甲苯(250mL)，然后进行 萃取。然后，将有机层依次用10%氯化铵水溶液(500g)、5%碳酸氢钠水溶液(500g)、5%盐 水(250mL)和水(250mL)洗涤。减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲苯(150mL)并在减压下 进行共沸浓缩得到标题化合物的粗品(100. 3g，含量89. 3%)0收率> 99%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1· 35-1. 75 (6H，m)，1. 45 (9H，s)，3. 35 (2H，t，J = 6. 4Hz)， 3. 69 (1H, dd, J = 2. 8，11. 2Hz) ,4. 02 (1H, d, J = 11. 2Hz)，4. 30-4. 35 (1H, m)，4. 43 (2H, s)， 6. 30 (1H, d, J = 3. 6Hz)，7. 15-7. 40 (15H, m)。13) (3R) -3-Γ4-(苄氧基)丁基 1 (3,4, 5_ 三氟苯基)-2, 3_ 二氢-4Η_1,4-噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式27] 将(3幻-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-2，3_ 二氢-4Η-1， 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯(17.4g，29. 2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(87. OmL)和甲苯 (17. 4mL)。向溶液中加入水(1. 05mL，58. 4mmol)和 3，4，5-三氟苯基硼酸(7. 71g，43. 8mmol) 并进行氮气置换。然后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(2. 05g,2. 92mmol)和碳酸铯(19. Og, 58. 4mmol)并再次进行氮气置换。将反应溶液在内温85°C至106°C下搅拌2. 5小时，然后
OP(O)(OPh)2冷却至内温为50°C。在内温35°C下向反应溶液中加入50%甲醇水溶液(174g)和正庚烷 (139mL)。将混合物用硅藻土过滤，用正庚烷(35mL)洗涤并分离。将有机层用50%甲醇水 溶液(174g)洗涤两次，然后依次用5%盐水(87g)和水(87g)洗涤。减压蒸除溶剂，与正庚 烷(52mL)在减压下共沸浓缩，然后置换成甲醇(87mL)在减压下浓缩得到标题化合物的粗 品(11. 8g)。收率84. 8%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 20 (9H, s)，1. 40-1. 50 (1H, m)，1. 35-1. 50 (5H, m)， 3. 51 (2H, t, J = 6. 4Hz) ,3. 93 (1H，dd, J = 2. 8，10. 8Ηζ)，4· 15 (1Η，dd, J= 1· 2， 10. 8Hz)，4. 40-4. 45 (1H, m) ,4. 51 (2H, s)，6. 18 (1H, s)，6. 80 (2H, dd 样，J = 6. 4，8. 8Hz)， 7. 15-7. 40 (5H, m)。14) (3R, 5S)-3-(4-羟基丁基)-5-(3,4, 5-三氟苯基)吗啉_4_甲酸叔丁基酯的合 成[式28] 将(3R)-3-[4_(苄氧基)丁基]-5-(3，4，5_三氟苯基)_2，3_ 二氢-4H-1，4_ 噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯(4.83g，10. lmmol)溶于甲醇(24. 2mL)。向溶液中加入20%氢氧化 钯-C(50%水含量，2.42g)。将溶液在氢气压(2MPa)下在夹套温度设定为70°C的条件下搅 拌19小时。将混合物用硅藻土过滤后，将滤饼用甲醇(IOmL)洗涤。将滤液减压浓缩，然后替 换成乙腈(24mL)在减压下浓缩得到棕色油状的标题化合物的粗品(3. 63g，含量89. 5% )。 收率88. 2%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 98-1. 10 (1H，m)，1. 20-1. 80 (6H, m)，1. 52 (9H, s)， 3. 45-3. 55(2H，m)，3. 67(lH，dd，J = 4. 0，11. 6Hz)，3. 78(lH，dd，J = 4. 0，12. 4Hz)，3. 84 (1H, d, J = 11. 6Hz)，3· 90-3. 98 (1H, m)，4· 42 (1Η, d, J = 12. 4Hz)，5. 09 (1Η, d, J = 3. 6Ηζ)， 7. 32 (2Η, dd 样，J = 6. 8，8. 8Hz)。15)4-「(3155)-4-(叔丁氧基羰基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吗啉基1 丁酸的 合成[式29]
在室温及氮气氛下，在搅拌下将(3R，5S)-3_(4-羟基丁基)-5-(3，4，5_三氟苯 基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯粗品(2. 15g，含量86. 4%, 5. 51mmol)溶于乙腈(10. 7mL)和水 (10. 7mL)。将溶液冷却至8°C。向反应溶液中加入碳酸氢钠(463mg)和2，2，6，6-四甲基哌 啶-1-氧基(TEMPO) (86. Img)后，在相同的温度下向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液(可 用氯含量11.9%，8. 59mL)，保持内温不超过20°C。搅拌1小时后，向反应溶液中加入甲苯 (10. 7mL)并加入10%亚硫酸钠水溶液(10. 7mL)。将反应溶液升温至室温并搅拌30分钟。 然后，向反应溶液中滴加5N盐酸水溶液(3. 22mL)并将水层分离。在搅拌下向有机层中加入 IN氢氧化钠水溶液(21. 5mL)，除去有机层，然后用乙酸乙酯(21. 5mL)萃取。将有机层依次 用5%盐水(10. 7mL)和水(10. 7mL)洗涤。减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品(2. 55g， 含量92. 8% )。收率> 99%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 00-1. 40 (4H, m) , 1. 52 (9H, s) , 2. 05-2. 20 (2H, m), 3. 68 (1H, d, J = 12. OHz)，3. 78 (1H, d, J = 8. 4Hz)，3. 84 (1H, d, J = 12. OHz)，3. 90-3. 95 (1H, m) ,4. 42 (1H, d, J = 12. 4Hz)，5. 11 (1H, br-d), 7. 33 (2H, dd 样，J = 6. 8,8. 8Hz)。16)4-「(3札55)-5-(3，4，5_三氟苯基)吗啉基1 丁酸盐酸盐(晶种)的合成 将4-[(3R，5S)-4_(叔丁氧基羰基)-5-(3，4，5_三氟苯基)吗啉_3_基]丁酸 (420mg, 1. 04mmol)在氮气氛下溶于1，2-二甲氧基乙烷(2. ImL)，然后在搅拌下向其中加 入浓盐酸(0. 186mL, 2. 09mmol)，将其在50°C下加热62. 5小时。将混合物冷却至室温并搅 拌45分钟。然后，将悬浮液进一步冷却至4°C并搅拌2. 3小时。滤出结晶，用冷却至4°C的 1，2_ 二甲氧基乙烷(ImL)洗涤，然后在40°C下减压干燥得到标题化合物(22Img)。收率 62. 5%。
6. OHz) ,3. 34 (1H, m)，3. 72 (1H, t 样，J = 11. 6Hz)，3. 84 (1H, t 样，J = 11. 6Hz)，3. 94 (1H, dd，J = 3. 3，12. 1Hz)，4. 01 (1H, dd，J = 3. 3，12. 1Hz)，4. 51 (1H, d, J = 6. 4Hz)，7. 82 (2H, dd 样，J = 6. 8,8. 8Ηζ)，9· 68 (1Η, brs), 10. 18 (1Η, brs), 12. 11 (1Η, brs)。17)4-「(3R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯某)吗啉某1 丁酸盐酸盐的合成[式31] 将4-[(3R，5S)-4_(叔丁氧基羰基)-5-(3，4，5_三氟苯基)吗啉_3_基]丁酸 (880mg,2. 18mmol)在氮气氛下溶于1，2-二甲氧基乙烷(2. 4mL)，在搅拌下向其中加入浓盐 酸(0. 354mL，3.98mmol)。将混合物在60°C下加热。将混合物冷却至室温。然后，在相同的 温度下向混合物中加入步骤16获得的标题化合物的晶种(约Img)，将混合物搅拌2小时 10分钟。在15分钟内向混合物中滴加乙酸乙酯(8. OmL)，将悬浮液冷却至4°C并搅拌11小 时。滤出析出的结晶，用乙酸乙酯(事先冷却至4°C，1.6mL)洗涤并在40°C下减压干燥得到 标题化合物(741mg)。收率55. 7%。18) (45,93扪-4-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并「2,1-cl「1,41 噁嗪 _6 (IH)-酮的 合成[式32] )分子内缩合反应将氯甲酸异丁酯(0. 091mL,0. 704mmol)在0°C、氮气流下滴加到4_[(3R，
225S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丁酸盐酸盐(200mg，0. 587mmol)和三乙胺 (0. 204mL, 1. 47mmol)的乙腈(2. OmL)溶液中。将混合物升温至室温并搅拌2小时。向反 应混合物中加入叔丁基甲基醚(2mL)和水(ImL)，对有机层进行萃取。然后，将有机层依次 用IN盐酸水溶液、5%碳酸氢钠水溶液、5%盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得 到标题化合物的粗产物。收率164mg[为叔丁基甲基醚溶液(1. 99g)，HPLC定量]。收率 97. 9%。ii)结晶纯化将4-[(3R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉_3_基]丁酸盐酸盐(358mg，1.05mmol) 在50°C下搅拌，其中，将叔丁基甲基醚(0. 72mL)加入到在上述反应条件下用四氢呋喃 (3. 58mL)作为反应溶剂所获得的粗产物中。向反应溶液中加入晶种后，将反应溶液冷却至 室温。然后，再次向反应溶液中加入正庚烷(2. 15mL)，将反应溶液在相同的温度下搅拌1小 时。将悬浮液冷却至-30°C并搅拌2小时。然后，将结晶用正庚烷洗涤，在40°C下减压干燥 得到标题化合物(240mg)。收率80. 1%01H-WR (CDCl3) δ (ppm) 1. 50-1. 60 (1H，m)，1. 80-1. 95 (2H, m)，1. 95-2. 05 (1H, m)， 2. 40-2. 50(2H，m)，3. 56(lH，t，J = 12. OHz)，3. 62(lH，dd，J = 6. 4，12. 4Hz)，3. 80-3. 90 (1H, m)，3. 93 (1H, d, J = 10. 8Hz)，4. 16 (1H, d, J = 8. 4Hz)，4. 72 (1H, t 样，J = 6Hz)，6. 90 (2H, dd 样，J = 4. 4，12. 8Hz)。实施例21) (2S)-2-「(叔丁氧,某羰某)氨某1 P1 二酸二甲酯的合成[式33] 将(2S)-2-氨基己二酸(500g，3. IOmol)在搅拌及氮气流下溶于甲醇(5000mL)，然 后将反应溶液冷却至-14°C。向反应溶液中滴加亚硫酰氯(812g，6.83mol)后，将反应溶液 在20°C搅拌16小时。将反应溶液冷却从而使内温不超过9°C，向反应溶液中滴加碳酸钾水 溶液(36.4%，2830g)。然后，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(880.0g，4.03mol)，将反应溶 液用甲醇(IOOmL)洗涤。向反应溶液中滴加碳酸钾水溶液(36.4%，1860mL)，然后将反应 溶液在25°C搅拌3小时。向反应溶液中加入水(3500mL)，然后用叔丁基甲基醚(5000mL) 萃取。将有机层用水(1500mL)洗涤。减压蒸除溶剂，在减压下与甲苯共沸浓缩。将浓缩残 余物溶于四氢呋喃(1500mL)得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液(2184g，含量35. )。 收率86. 0% (HPLC 定量)。2)「(lS)-5_羟某-1-(羟某甲某)戊某1氡某甲酸,叔丁某酯的合成[式34] 将Red-Al (商标)(Aldrich)甲苯溶液(65 %, 1979g, 6. 39mol)在氮气流下溶于四氢呋喃(2581mL)，将反应溶液在搅拌下冷却从而使内温为-13°C。向反应溶液中滴加 (2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己二酸二甲酯的四氢呋喃溶液(1050g，含量35.1%， 1. 27mol)(内温不高于-5. 5°C )，将其用四氢呋喃(57mL)洗涤。将反应溶液在25°C下搅 拌18小时然后冷却至9. 2°C。将反应溶液在搅拌下加入到事先冷却至10°C的5N氢氧化钠 水溶液(4843mL)中。向反应溶液中加入叔丁基甲基醚(3688mL)。分离出水层后，将有机层 依次用20%氯化铵水溶液(1844mL)和20%盐水(1844mL)洗涤。减压蒸除溶剂并在减压 下与甲苯共沸浓缩。将残余物溶于丙酮(738mL)得到标题化合物粗品的丙酮溶液(791. 9g， 含量33· 2% )。收率88· 3%。3) (4S)-4_(4-羟某丁某)-2，2_ 二甲某-1,3-噁啤烷-3-甲酸叔丁某酯的合成[式35] 将丙酮(193mL)和2，2_ 二甲氧基丙烷(1093. 0g，10. 5mol)在氮气氛下加入 到[(lS)-5-羟基-1-(羟基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯的丙酮溶液(两批的混合 物737.3g，含量33.2%，761.2g，含量32.2% ；2. IOmol)中。在搅拌下向溶液中加入 (IS)-10-樟脑磺酸盐(48. 7g，0. 21mol)，将溶液在21°C搅拌19小时。将溶液冷却从而使内 温为-10°C，然后向溶液中滴加水(1469mL)并将溶液搅拌50分钟。向溶液中加入5%碳酸 氢钠水溶液(1469g)，然后用叔丁基甲基醚(4895mL)萃取。将有机层用5%盐水(1469g)洗 涤。然后，减压蒸除溶剂，与叔丁基甲基醚在减压下共沸浓缩。将残余物用四氢呋喃(490mL) 稀释得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液(945. 8g，含量51. 9% )0收率85. 5%。4) (4S) -4- Γ4-(苄氧某)丁某1 _2，2_ 二甲某，3_噁啤烷_3_甲酸叔丁某酯的合 成[式36] 将叔丁醇钾(302. lg，2.69mol)的四氢呋喃(1717mL)溶液在氮气氛下冷却 至_12°C，滴加(4S) -4- (4-羟基丁基)-2，2- 二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯粗品的 四氢呋喃溶液(945. 8g，含量51. 9%,1. 79mol)。将溶液在相同的温度下搅拌1小时。向溶 液中滴加苄基溴(399. Ig, 2. 33mol)，然后用四氢呋喃(24. 6mL)洗涤。然后，将溶液在_12°C 下搅拌22小时。向反应溶液中加入50%二甲基胺水溶液(161. 8g, 1. 79mol)，然后将反应溶 液加热从而使内温为50°C并搅拌60分钟。在将反应溶液用夹套内的循环冷却水(设定为
248°C )冷却的同时，向反应溶液中加入水(2429g)，然后用正庚烷(2453mL)萃取。将有机层 依次用10%硫酸氢钾水溶液(2453g)、5%碳酸氢钠水溶液(2453g)和水(1472mL)洗涤，然 后减压蒸除溶剂。将残余物溶于甲醇(1472mL)得到标题化合物粗品的甲醇溶液(1796. 2g， 含量34. 1% )。收率93. 9%。5)「(lS)-5-($氧某)-1_(赚·)舰1卡汀繩白始成,[式37] 将甲醇(1559mL)在氮气流下加入到(4S)-4_[4_(苄氧基)丁基]_2，2_ 二甲 基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯的甲醇溶液(1760. 7g，1.65mol)中。在搅拌下，在内温 为11. 4°C下向溶液中滴加5N盐酸水溶液(600mL)。将反应溶液在9°C搅拌5小时。向反应 溶液中加入10%盐水(3002mL)，然后用甲苯(6004mL)萃取。将有机层依次用5%碳酸氢钠 水溶液(3002mL)和10%盐水(3002mL)洗涤，然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物用甲苯 稀释得到标题化合物粗品的甲苯溶液(2007. 6g，含量24. 5% )0收率92. 1%。6) ({(2S) -6- () -2- Γ (MTMMm^ ) MM 1 丨氧某)乙酸,叔丁某酯 的合成[式38]
基)-1_(羟基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液(1984g，含量24.5%， 1. 50mol)和甲苯(2097mL)在氮气流下依次加入到反应容器中。将混合物溶液冷却从而使 内温为11°C。向反应溶液中滴加25%氢氧化钠水溶液(1557mL)，然后加入2-溴乙酸叔丁 基酯(782. Og,4. Olmol)并将反应溶液在8至9°C搅拌22小时。向反应溶液中加入2-溴 乙酸叔丁基酯(10. 6g)并将反应溶液继续搅拌2小时。然后，向反应溶液中加入50%二甲 基胺水溶液(603. Og)。将反应溶液在相同的温度下搅拌1小时。取出下层，向有机层中加 入10%硫酸氢钾水溶液(6918g)并混合，分出水层，将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液 (2162g)和5%盐水(2162g)洗涤。然后，减压蒸除溶剂，将残余物用四氢呋喃(865mL)稀 释得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液(1480. 8g，含量44. 6% )0收率> 99%。7)(丨(25)-6-(苄氧,某)-2_「(叔丁氧,某羰某)氨某1 P1某丨氧某)乙酸的合成[式 39] 在氮气流下，将四氢呋喃(1037mL)和甲醇(324mL)依次加入到({(2S)_6_(苄 氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸叔丁基酯粗品的四氢呋喃溶液 (1451.2g，含量44.6%，1.48mol)中。在15°C及搅拌下向混合溶液中加入5N氢氧化钠水 溶液(647mL)。将夹套温度设定在60°C，然后将反应溶液在反应溶液的温度为50°C或以 上的条件下搅拌3小时。将反应溶液冷却从而使内温为18°C，加入正庚烷(3883mL)和水 (6472mL)并混合。将混合物静置，将有机层分离。将水层冷却从而使内温为17°C，然后加 入5N盐酸水溶液(841mL)进行中和并加入乙酸乙酯(6472mL)进行萃取。将有机层用水 (1942mL)洗涤两次。然后，减压蒸除溶剂并在减压下与乙酸乙酯共沸浓缩。将残余物用乙 酸乙酯(994mL)稀释得到标题化合物粗品的乙酸乙酯溶液(1824. 8g，含量30. 9% )。收 率99· 9%。8) ({(2S) -6- () -2- Γ ( MTMMm^ ) MM 1 己某丨氧某)乙酸二环己某 胺盐(1 1)的合成[式40] 将乙酸乙酯(4239mL)和正庚烷(2818mL)在氮气流下加入到({(2S)_6_(苄氧 基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品的乙酸乙酯溶液(1824. 8g，含量 30. 9%,1.48mol)中，将溶液在22°C下搅拌。向溶液中加入二环己基胺(323mL，1. 63mol)， 然后将溶液在20°C至25°C下剧烈搅拌4天。将夹套温度设定在50°C。将浆液在40°C或以 上搅拌3小时，然后在搅拌下逐渐冷却至20°C (冷却速度10°C /h)。在20°C搅拌17小时 后，滤出析出的结晶并将滤饼用1 1乙酸乙酯正庚烷的混合溶液(1128mL)洗涤，然后 通风干燥1小时。将湿的结晶在减压下于外部温度45°C下干燥得到标题化合物(762. Sg)。 收率91. 7%。9) (5S)-5-i4-(^M3j￡) T3j￡ 1 吗啉-3-_的合成[式41] 在搅拌及氮气流下，在内温为7. 7 °C下向({(2S) _6_ (苄氧基)_2_ [(叔丁氧基羰 基)氨基]己基}氧基)乙酸二环己基胺盐(1 1) (8. Og, 14. 2mmol)的乙酸乙酯(56mL)/ 丙酮(24mL)悬浮液中滴加5%硫酸溶液(80g)。将反应溶液在相同的温度下搅拌15分钟 后，向反应溶液中加入甲醇(4mL)，将有机层分离并减压浓缩，然后将残余物在减压下与甲 醇共沸浓缩。然后，将得到的残余物用甲醇(24mL)稀释。将溶液在搅拌下冷却至9°C，滴 加浓硫酸(3. Ig)并将混合物在外温设定在50°C并且内温为40°C或以上的条件下搅拌2小 时。将反应溶液冷却从而使内温为11°C。然后，向其中滴加28%甲醇钠的甲醇溶液(12. Ig, 62. 7mmol)并将反应溶液搅拌11. 5小时。向反应溶液中加入叔丁基甲基醚(64mL)，然后将 反应溶液冷却至4°C，在搅拌下向反应溶液中滴加浓硫酸(0. 5mL)从而将反应溶液调至pH 9。向反应溶液中加入水(24mL)。将反应溶液升温至23°C，进行抽滤以除去不溶物，然后用 叔丁基甲基醚(16mL)冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩至溶液的量为28g，向其中加入叔丁 基甲基醚(SOmL)，将溶液分离。将水层再次用叔丁基甲基醚(48mL)萃取，然后将合并的有 机层用10%盐水(24. Og)洗涤然后减压蒸除溶剂。然后，与叔丁基甲基醚在减压下共沸浓 缩得到标题化合物的粗品(3. 70g，含量99. 5% )0收率98. 4%。10) (3S)-3-「4_(苄氧,某)丁某1_5_氧,代吗啉-4-甲酸,叔丁某酯的合成[式42] 将叔丁基甲基醚(632mL)在氮气流下加入到(5S)_5_[4_(苄氧基)丁基]吗 啉-3-酮(223. 7g，0. 85mol)的叔丁基甲基醚(1535mL)溶液中，将溶液在内温23°C下搅拌。 向反应溶液中加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(10.4g，0.085mol)。然后，将反应溶液冷却从 而使内温为9°C，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(278.0g，1.27mol)，将其用叔丁基甲基醚 (70mL)洗涤。将反应溶液在8至10°C下搅拌16小时。向反应溶液中加入咪唑(57. 8g， 0. 85mol)并将反应溶液搅拌30分钟。将反应溶液用甲苯(2237mL)稀释后，将有机层用
盐酸水溶液(2237mL)洗涤两次，然后依次用5%碳酸氢钠水溶液(1119mL)和5%盐水 (1119mL)洗涤。减压蒸除溶剂并在减压下与甲苯共沸浓缩。将残余物用甲苯(224mL)稀释 得到标题化合物粗品的甲苯溶液(570. 4g，含量49. 7% )0收率91. 7%。11) (3S) -3- Γ4-(苄氧基)丁基 1 「( 二苯氧基磷酰基)氧基 1 _2, 3_ 二氢 _4Η_1, 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式4幻 将甲苯(515mL)、甲苯(1205mL)和氯磷酸二苯酯(229. Og,0. 85mol)在氮气流下 依次加入到(3幻-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液 (567. 5g，含量49·7%，0· 78mol)中，将其用四氢呋喃(134mL)洗涤。在_14°C下，于1. 5小 时内向混合溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1. OM 835. Og, 0. 94mol)，保 持内温不超过-10°C。然后，将反应溶液搅拌2小时。加入10%氯化铵水溶液(2818g)后， 将水层分离。将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液(2818g)、5%盐水(1409g)和水(1409mL) 洗涤，然后在减压下除去溶剂。向残余物中加入甲苯，在减压下进行共沸浓缩。将得到的浓 缩产物用甲苯(564mL)稀释得到标题化合物粗品的甲苯溶液(1360. Og，含量31. 9% )。收 率93· 9%。12) (3S) -3-Γ4~(苄氧基)丁基 1 (3,4, 5_ 三氟苯基)-2, 3_ 二氢-4Η_1,4-噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式44] 将 N，N- 二甲基甲酰胺(719mL)、水(25. 6mL，1. 42mol)和甲苯(379. 2mL)加入到 以上11)中得到的(3S)-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-2，3-二 氢-4H-1，4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1880. 7g，含量22. 5%， 0. 71mol)中。向混合溶液中加入3，4，5-三氟苯基硼酸(187. 4g，1. 07mol)，将其在减压下进 行氮气置换。然后，向溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(24.96g，0.036mol)和碳酸铯 (347. lg，1.07mol)，将其再次在减压下进行氮气置换。将反应溶液在内温80. (TC至85. 5°C 下搅拌2小时，然后冷却至内温为25°C并加入50%甲醇水溶液(4789mL)。在内温为27°C 下向反应溶液中加入正庚烷(3384mL)。将混合物用Hyflo super-eel (商标)(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (431g)过滤，将滤液用正庚烷(1692mL)洗涤并分离。将有机 层用50%甲醇水溶液(4789mL)洗涤，然后依次用5%盐水(2115g)和水(2115mL)洗涤。 将有机层放置过夜，然后用Hyflosuper-cel (商标)(212g)过滤并用正庚烷(846mL)洗涤。 将滤液减压蒸除溶剂，然后置换成甲醇在减压下浓缩。然后，将残余物溶于甲醇(636mL)得到标题化合物粗品的甲醇溶液(855. 0g，含量42. 6% )0收率> 99%。13) (3S, 5R) ~3~ (4~羟基丁基)(3,4, 5~三氟苯基)-吗啉_4_甲酸叔丁基酯的 合成[式45] 将(3S)-3-[4_(苄氧基)丁基]-5-(3，4，5_三氟苯基)_2，3_ 二氢-4H-1，4_ 噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯粗品的甲醇溶液(842. 2g，0. 75mol)置于高压釜中并用甲醇(200mL) 洗涤。向溶液中加入20%氢氧化钯-C(50%水含量，71.7g)并将溶液用甲醇洗涤(IOOmL)。 向混合物中加入甲醇(732mL)。将反应系统用氮气和氢气置换后，将混合物在夹套温度设定 在40°C的条件下在氢气压(0. 20MPa)下搅拌3小时。将反应混合物用Hyflo super-cel (商 标)过滤，将高压釜的内部和滤饼用甲醇(2152mL)洗涤。将滤液用甲醇(600mL)转移到反 应器中并减压浓缩。然后，将残余物用甲醇(600mL)转移出来(1048. 7g)。将反应溶液用甲 醇(321mL)转移到高压釜中后，加入20%氢氧化钯-C(50%水含量，35. 9g)，用甲醇(200mL) 洗涤。向混合物中再加入甲醇(400mL)。将反应系统内部用氮气和氢气置换后，将混合物在 内温40°C下在氢气压(0.20MPa)下搅拌3小时，然后继续在内温50°C下搅拌12小时。将 反应混合物用Hyflo super-cel (商标)过滤，将高压釜内部和滤饼用甲醇(1793mL)洗涤。 将滤液用甲醇(500mL)转移到反应器内，减压浓缩，加入乙腈然后在减压下浓缩。将残余物 用乙腈(IOOmL)和甲醇(IOOmL)稀释并溶解得到棕色油状的标题化合物的乙腈/甲醇溶液 (779. 9g，含量30. 8% )。收率82.1%。14)4-「(35,5扪-4-(叔丁氧基羰基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吗啉基1 丁酸的 合成[式妨] 将乙腈(644mL)、水(1175mL)、碳酸氢钠(50.8g，0. 60mol)和(2,2,6,6-四 甲基哌啶1-氧基(TEMPO) (9. 4g,0. 06mol)在搅拌及氮气氛下依次加入到粗产物(3S， 5R)-3-(4-羟基丁基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉_4_甲酸叔丁基酯的乙腈悬浮液(650g， 含量36. 2%,0. 60mol)中。将混合物冷却至5°C。在内温为20°C或以下的条件下向混合物 中滴加次氯酸钠水溶液(具体描述可用氯含量11. 96%, 50ImL ；可用氯含量10. 95%, 479mL;1.81mol)0搅拌1小时后，向反应溶液中加入甲苯(1175mL)，然后滴加10%亚硫酸 钠水溶液(1175mL)。将反应混合物升温至20°C并搅拌30分钟，然后向其中滴加5N盐酸水 溶液(353mL)，将水层分离出来。在搅拌下向有机层中加入IN氢氧化钠水溶液(1880mL)。 然后，将有机层用IN氢氧化钠水溶液(470mL)处理。然后，将有机层分离出来。向合并的 水层中加入5N盐酸水溶液(470mL)，然后用乙酸乙酯(2350mL)萃取。将有机层依次用5% 盐水(1175mL)和水(1175mL)洗涤，减压蒸除溶剂，然后将溶剂换成二甲氧基乙烷并在减压 下浓缩。将残余物用1，2_ 二甲氧基乙烷(IlSmL)稀释得到标题化合物粗品的1，2_ 二甲氧 基乙烷溶液(554. 7g，含量43. 5% )。收率:99.2%。15)4-「(3S，5R)-5_(3，4，5-三氟苯基)吗啉基1 丁酸单盐酸盐的合成[式4了] 将1，2-二甲氧基乙烷(304mL)在氮气氛下加入到粗产物4_[ (3S，5R) _4_ (叔丁氧 基羰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丁酸的1，2_ 二甲氧基乙烷溶液(548. 4g，含 量43. 5%；0. 59mol)中。在搅拌下向溶液中加入浓盐酸(95mL，1. 06mol)，将溶液用1，2_二 甲氧基乙烷(54mL)洗涤。将混合物在50°C加热4小时，然后将反应溶液冷却至25°C。然 后，向析出的结晶的悬浮液中在30分钟内滴加叔丁基甲基醚(715mL)。将悬浮液在相同的 温度下搅拌1小时。将悬浮液在15°C搅拌10小时。滤出结晶并用叔丁基甲基醚/1,2-二 甲氧基乙烷混合溶液(715mL)洗涤。将得到的湿结晶在减压下于45°C干燥得到白色结晶状
30标题化合物(184. Og)。收率91. 8%。16) (41935)-4-(3,4,5_三氟苯基)六氢吡啶并「2,1-cl「1,41 噁嗪 _6 (IH)-酮的 合成[式4幻 )分子内缩合反应将乙酸异丙酯(1800mL)和乙腈(855mL)在氮气流下加入到4_[ (3S，5R) _5_ (3， 4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丁酸单盐酸盐(180g，0.53mol)中。将形成的悬浮液冷却 至约16°C，在搅拌下向悬浮液中滴加三乙胺(184.4mL，1.33mol)，将其用乙腈(22. 5mL)洗 涤。在17°C下向反应溶液中滴加氯甲酸异丁酯(82.5mL，0.64mol)并将反应溶液用乙腈 (22. 5mL)洗涤。将反应溶液在相同的温度下搅拌1小时。然后，加入水(ISOOmL)并将有 机层进行萃取。然后，将有机层依次用IN盐酸水溶液(900mL)、5%碳酸氢钠水溶液(900g) 和水(900mL)洗涤。减压蒸除溶剂，与乙酸异丙酯在减压下共沸浓缩，将残余物用乙酸异丙 酯(400mL)稀释得到标题化合物粗品的乙酸异丙酯溶液(872. lg，含量15. 8% )。收率 91. 2%。ii)晶种的制备将以上i)中获得的粗产物(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c] [1,4]噁嗪_6 (IH)-酮的乙酸异丙酯溶液(6.8g，含量15.8%;3.75mmol)减压浓缩。将残 余物溶于乙酸叔丁基酯(4mL)。将混合物在搅拌下升温至40°C，然后冷却至内温为0°C以 析出结晶。在约20分钟内向悬浮液中滴加正庚烷(20mL)。将悬浮液在相同的温度下搅拌 30分钟后，滤出析出的结晶并用正庚烷(5mL)洗涤。将湿结晶在减压下于45°C干燥得到标 题化合物的结晶(884. 3mg)。将该结晶再次在40°C下用乙酸叔丁基酯(3. 5mL)溶解，然后 将混合物在1小时内逐渐冷却至10°C以析出结晶，并在将外温设定在5°C后继续搅拌11小 时。在20分钟内滴加正庚烷(17mL)，然后将混合物在外温设定在_5°C的条件下搅拌15分 钟。滤出析出的结晶，用正庚烷(5mL)洗涤并在45°C下减压干燥得到白色结晶状的标题化 合物的目标晶种(772. 4mg)。收率-J2. 1%0iii)结晶纯化将以上i)中获得的粗产物(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c][1,4]噁嗪_6 (IH)-酮的乙酸异丙酯溶液(863. 8g，含量15. 8%;0. 48mol)减压浓缩。将残 余物溶于乙酸叔丁基酯(546mL)。将混合物在搅拌下升温至43°C，然后冷却至内温为20°C， 加入ii)中制备的晶种(137mg)，将混合物以10°C /h的冷却速率逐渐冷却至内温为2V。 从开始逐渐冷却17小时后，在4. 5小时内滴加正庚烷(2730mL)。将混合物在相同的温度 下搅拌1小时。然后，将混合物以10°C /h的冷却速率逐渐冷却至_13°C并在相同的温度 下继续搅拌16小时。滤出析出的结晶，用正庚烷洗涤并于45°C减压干燥得到标题化合物 (120. 8g)。收率88. 5%。光学纯度99. 7% ee。工业实用性本发明提供了制备4_(取代的苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮的方 法，该化合物可作为中间体用于生产作为Αβ生产抑制剂的二环肉桂酰胺化合物。此外，本 发明还提供了用于该制备方法的新化合物。
权利要求
制备4 (取代的苯基)六氢吡啶并[2，1 c][1，4]噁嗪 6 酮或其盐的方法，包括将下式(II a)所示的化合物或其盐进行分子内缩合反应[式1]其中Ra、Rb和Rc彼此独立地表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、硝基、C1 6烷基或C1 6烷氧基，从而生成下式(I a)所示的化合物或其盐[式2]其中Ra、Rb和Rc如上所定义。FPA00001162775600011.tif,FPA00001162775600012.tif
2.权利要求1所述的制备方法，其中Ra、Rb和R。彼此独立地是氢原子或卤原子。
3.制备4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l-c][1,4]噁嗪_6_酮或其盐的方法，包 括将下式(II)所示的化合物或其盐进行分子内缩合反应[式3] 从而生成下式(I)所示的化合物或其盐 [式4]
4.制备(45，9池)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其盐 的方法，包括将下式(n-b)所示的化合物或其盐进行分子内缩合反应 [式5] (H-b)从而生成下式(i-b)所示的化合物或其盐 [式6] (I-b)
5.制备(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其盐 的方法，包括将式(II-c)所示的化合物或其盐进行分子内缩合反应 [式7] 从而生成下式(Ι-c)所示的化合物或其盐 [式8] (I-c)
6.下式(ΙΙ-a)所示的化合物或其盐 [式9]. 其中Ra、Rb和Re彼此独立地表示氢原子、卤原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷
7.下式(II)所示的化合物或其盐 [式 10]
8.下式(ΙΙ-b)所示的化合物或其盐 [式 11]4
9.下式(II-c)所示的化合物或其盐 [式 12]
全文摘要
式(I)所示的4-(取代的苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮或其盐可作为中间体用于生产作为Aβ生产抑制剂的二环肉桂酰胺化合物。4-(取代的苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮或其盐可以以工业上有利的方式通过将式(II)所示的化合物或其盐进行分子内缩合反应来制备。
文档编号C07D265/30GK101910183SQ200880122701
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月25日 优先权日2007年12月26日
发明者吉川诚二, 土井江梨子, 新明大辅, 星野伟久, 松田将明, 栢野明生, 永井光雄, 矶村峰孝, 若杉和纪, 西川佳宏, 金子敏彦, 镰田厚 申请人:卫材R&D管理有限公司