专利名称：：一种非布索坦的晶型体及制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布索坦的a晶型及其制备方法。
背景技术：
：非布索坦为一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。其化学名为2—(3—氰基一4一异丁氧基苯基)—4一甲基一5—噻唑甲酸具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象，许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。在闩本帝人公司的发明专利CN1275126A中，提及了有关非布索坦的六种晶型。其中A晶型为亚稳晶型，D晶和G晶为含有溶剂的假多晶型，B晶为水合物G通过减压干燥得到，C晶通过溶剂介导转换得到。帝人公司申请的中国专利CN1642546A公布了A晶制备固体制剂的方法。中国专利CN1970547A公开了有关非布索坦的另三种结晶形态H、I和J。本发明公开了一种非布索坦的多晶型体。本发明的非布索坦的晶型，定名为a型，其x-射线粉末衍射特征吸收峰(20)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25,02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。其X-射线衍射图见图1。非布索坦a晶型经红外分析(KBr压片)在接近1683，1296cnf'处具有可将其与其它晶型区分开来的特征吸收峰，见图
发明内容差示热量扫描显示非布索坦a晶型在接近20(TC处有吸热峰。本发明中，26值的测定使用CuKa光源，精度为±0.2°，因此，上述"x-射线粉末衍射特征吸收峰(20)值在接近"中的"接近"应定义为20±0.2°，代表上述所取得20值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本发明的非布索坦a晶型制备简单，制备方法包括将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中，加热溶解，减压下抽出溶剂至析晶，过滤，干燥，即得。其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比优选i:40~i:ioog/mi。进一步优选i:70g/ml。其中减压抽出溶剂的温度优选408(TC。进一步优选6(TC。动物试验证明，本发明的非布索坦的晶型a具有较强的降体内血中尿酸的活性。本发明的非布索坦a晶型的优点在于工艺操作简单，成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中，避免了溶剂化结晶形态的出现，晶形稳定，重现性好。并且，本发明的非布索坦a晶型溶解度好，在固体制剂中的溶出度均好于A晶。图1是本发明非布索坦的a晶型X-射线衍射图。图2是本发明非布索坦的a晶型红外吸收光谱图。图3是本发明非布索坦的a晶型的差示热量扫描图。图4是本发明非布索坦的a晶型的热重图。具体实施例方式实施例1非布索坦a晶型的制备将lg非布索坦置于100ml单颈烧瓶中，加入乙二醇单甲醚70ml，于60。C油浴加热搅拌至完全溶解。6(TC下减压抽出溶剂析晶，水洗，过滤，于6(TC下减压干燥8小时，得到结晶粉末。测定其粉末衍射图见图l，红外光谱图见图2，据粉末衍射图和红外光谱图，显然生成的是晶型a。收率90%，mp:198—200。C。非布索坦a晶型的稳定性试验实施例2将实施例1制备的非布索坦的a晶体分别置于4500LX、6CTC和RH92.5。/。的条件下，于0天、5天、IO天取样，进行含量测定、有关屋子测定，绘制X-粉末衍射图和红外吸收光谱图，结果见表l。含量测定的条件和方法是高效液相色谱法，以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(75:25)用5。/。磷酸调节pH值至5.4士0.1为流动相；检测波长X-315nm;供试品溶液和对照品溶液的制备精密称定样品细粉约30mg，置100ml量瓶中，加流动相超声使溶解，加流动相至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各2(Vl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中非布索坦的含量。有关物质测定采用高效液相-自身对照法。测定条件同含量测定。经X-射线粉末衍射和红外光谱分析，晶型未发生变化；含量和杂质量没有明显变化，证明a晶型非常稳定。表1a晶体的稳定性考察结果放置条件测定时间(天)含量(％)有关物质(％)X-粉末衍射图IR光谱图4500LX099.650.22原图原图599.520.23未发生改变未发生改变1099.560.23未发生改变未发生改变60°C599.480.24未发生改变未发生改变1099.430.25未发生改变未发生改变RH92.5%599.600.21未发生改变未发生改变1099.580.23未发生改变未发生改变实施例3非布索坦a晶型和A晶型的溶解度试验将非布索坦ci晶和A晶分别充分研细，分别用水，O.lNHCl，PH5.0磷酸盐缓冲溶液和PH6.8磷酸盐缓冲溶液配制饱和溶液(超声30分钟，溶液中仍有白色固体物存在)，用紫外分光光度法测定饱和溶液中非布索坦的含量，结果见表2。从表2可以看出a晶型的溶解度比A晶型提高了一倍左右。表2a晶型和A晶型溶解度试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例4非布索坦a晶型和A晶型的溶出度试验非布索坦a晶/A晶80mg微晶纤维素35mg羟丙甲基纤维素E155mg乳糖30mg羧甲基淀粉钠8mg4%聚维酮K30水溶液适量硬脂酸镁lmg制备工艺取非布索坦a晶或A晶和上述各种辅料分别过100目筛，混合均匀，用4%聚维酮K30水溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，6(TC干燥5小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。测定两种片剂的溶出度。测定条件和方法溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液；浆法，100转/分；紫外分光光度法，领lj定波长入-314nm;对照品溶液的浓度为7.5pg/ml;按吸光度计算出各个时间点的溶出量。结果见表3。结果表明a晶型压制的片剂20分钟达全溶出，A晶片剂需45分钟达全溶出，ct晶片的溶出好于A晶片。表3两种晶型片剂的溶出度试验结果(n=6，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>10a晶型74.92A晶型36.5420a晶型101.5A晶型70.4630a晶型100.1A晶型90.2845a晶型99.20A晶型100.4权利要求1、一种非布索坦的α晶型，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。2、权利要求l的ci晶型，其X-射线衍射图如图1。3、权利要求l的a晶型，其差示热量扫描在接近20(TC处有吸热峰。4、权利要求l的a晶型，其红外谱图在接近1683，1296cnf'处有特征吸收峰。5、一种非布索坦的ci晶型的制备方法，包括将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中，加热溶解，减压下抽出溶剂至析晶，过滤，干燥，即得。6、权利要求5的制备方法，其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1:40~1:100g/ml。7、权利要求6的制备方法，其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1:70g/ml。8、权利要求5的制备方法，其中减压抽出溶剂的温度为4080'C。9、权利要求8的制备方法，其中减压抽出溶剂的温度为60'C。全文摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布索坦的晶型体及其制备方法。其特征是其x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。本发明的非布索坦α晶型的工艺操作简单，成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中，避免了溶剂化结晶形态的出现，晶形稳定，重现性好。并且，本发明的非布索坦α晶型溶解度好，在固体制剂中的溶出度均好于A晶。文档编号C07D277/00GK101671314SQ20091003537公开日2010年3月17日申请日期2009年9月17日优先权日2009年9月17日发明者嵘刘,吴葆金,雄朱,殷之武,越王,黄金龙申请人:中国药科大学;浙江尖峰药业有限公司