专利名称：N-取代基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-取代基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成方法，属医药、化工技术领 域，是一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种能用来合成抗帕金森病的四氢吡啶衍生 物的合成方法。
背景技术：
各类四氢吡啶衍生物，可以以其作为活性成分制造各种药物组合物，治疗多种人 体疾病。现有所合成的四氢吡啶衍生物有l-甲基-4-苯基四氢吡啶(MPTP)、4-芳基四氢 吡啶、5_芳基四氢吡啶、6_芳基-4， 5- 二苯甲酰氨基四氢吡啶、1-氨基-4-苯基四氢吡啶 和6-乙酰基四氢吡啶等。瑞士埃科特莱茵药品有限公司(CN1863773)研制了一种新型四 氢吡啶衍生物，并以其作为活性成分制造药物组合物，其前体由4-氧基哌啶衍生物制备。
目前四氢吡啶环上连有Q C8的烷基、苯基、苄基或乙氧甲酰基衍生物的合成方 法还是空白，该型四氢吡啶衍生物可用来制作抗帕金森疾病的药物。
发明内容
本发明是为了提供一种简便易行、效果突出的新型四氢吡啶衍生物合成方法，本 产品可用来制作治疗抗帕金森疾病类药物，其具体技术方案如下 —种N-取代基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成方法，N-取代基-l，2，3，6-四氢吡啶 的结构式见图1式IX，其中A为Q C8的烷基，苯基、苄基或乙氧甲酰基，N为氮基，C = C为双键基。 本合成方法具体步骤如下 1)铵盐的生成以N-取代基-4-哌啶醇(结构通式见图1式X)为原料投放在反应 器中，加入一定量的85%的磷酸作为质子酸，搅拌均匀即将原料中的氮转变为铵盐；N-取 代基_4-哌啶醇与磷酸的投料质量比例为1 : 3 4 ; 2)脱羟基控制升温速度，缓慢加热反应液，升温至18(TC，最高反应温度不能超 过19(TC，反应液中的磷酸同时作为脱羟基试剂，反应时间约为2 3h，可通过TLC对反应 液检测确定反应原料是否反应完全； 3)^取代基-1，2，3，6_四氢吡啶的生成趁热加入与生成物量相当的去离子水， 搅拌均匀，并用2MNa0H溶液调节反应液的酸碱性，溶液的pH值控制在9±0. 2 ;
4)N-取代基-l，2，3，6-四氢吡啶的提取和精制分三次用与反应液体积相同的甲 苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，减压 蒸馏的设定水浴温度为60士2t:，旋转仪的转速为135rmp。本工艺中质子酸与脱羟基试剂为同一种物质，为85%的分析纯113 04溶液。
本发明工艺可合成环上连有Q C8的烷基、苯基、苄基或乙氧甲酰基的四氢吡啶 的衍生物，具体合成的四氢吡啶衍生物为N-烷基-1 ， 2， 3， 6-四氢吡啶、N-苯基-1 ， 2， 3， 6-四氢吡啶、N-苄基-l，2，3，6-四氢吡啶和N-乙氧甲酰基_1，2，3，6-四氢吡啶。
本发明在合成中使用催化剂进行脱羟基，常规脱羟基的试剂有浓硫酸、固体酸、 沸石、杂多酸、强酸性阳离子交换树脂、无水三氯化铝、磷钨酸、活性氧化铝、硅铝酸盐，但现 有的研究结论很多只是将这些催化剂应用于开链或碳环化合物的脱羟基反应，其中浓硫 酸、杂多酸作为催化剂在发生脱羟基反应时，很容易使被脱羟基物发生碳化，而在脱羟基反 应中使用无水三氯化铝、活性氧化铝和硅铝酸盐等作为催化剂时，由于催化剂的价格昂贵， 使得生产成本提高，往往产品的收益不足以平衡生产成本，不具有实际生产意义。本发明采 用了温和的、不易碳化被脱羟基物、价格低廉的85%的分析纯H3P04做催化剂来进行脱羟基 反应，获得较好技术及经济效果。 本发明通过TLC对反应液的检测确定反应原料反应完全(小试实验的反应时间约 为2 3小时)，趁热加入与反应产物量相当的去离子水，搅拌，否则一旦反应液冷却其极粘 稠，给后续处理造成很大麻烦，使操作无法进行。 本发明选择加入85%的分析纯H3P04作为质子性溶剂，价格便宜且对且产品无任 何影响，并使得后续操作更易进行。本发明选用与反应液相同体积的甲苯为溶剂对调节好 pH值的溶液进行萃取和精制，控制用量使提取收率较高也避免了有机溶剂的浪费，节约了 成本。 本发明采用了缓慢升温和最适宜的脱羟基反应温度与脱羟基反应时间，在 180-19(TC条件下使得脱羟基反应平稳进行2-3h，提高了本步反应的收率，本步收率可达 80%，目标产品的纯度以气相色谱测得可达97%，同时避免长时间反应所产生的副产物。
本发明初始原料来源广泛、反应条件温和，操作简单，生产成本低，目标产品收率 较高。 本发明的有益效果是本合成方法可合成环上连有Q C8的烷基、苯基、苄基或乙 氧甲酰基的四氢吡啶的衍生物，本工艺简捷易于控制，目标产品收率高，整个工艺技术经济 及社会效益显著，具有良好的市场化应用前景。
图1 :主要原材料及合成产品的分子结构式示意图；
图2 :N-烷基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成路线示意图；
图3 :N-苯基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成路线示意图；
图4:N-苄基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成路线示意图；
图5 :N-乙氧甲酰基_1，2，3，6-四氢吡啶的合成路线示意图。
具体实施例方式
N-烷基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成如图2，以N-烷基_4_哌啶醇(图1式I)为 原料，图中R为Q C8的烷基，加入_定量的85%的磷酸作为质子化试剂和脱羟基试剂， 其中N-烷基-4-哌啶醇与磷酸的投料比例为1 : 3 4，控制升温速度，缓慢加热反应液， 升温至180°C ，最高反应温度不能超过190°C 。通过TLC对反应液的检测确定反应原料反应 完全(小试实验的反应时间约为2 3小时)，趁热加入与生成物量相当的去离子水，搅拌。 接着用2MNaOH溶液调节反应液的酸碱性，溶液的pH值控制在9左右。然后分三次用与反 应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上层溶液进
4行减压蒸馏，减压蒸馏的设定水浴温度为6(TC左右，旋转仪的转速为135rmp。最后得产品 N-烷基-l，2，3，6-四氢吡啶(图1式V)。 ^苯基-1，2，3，6_四氢吡啶的合成如图3。以N-苯基_4_哌啶醇(图1式II) 为原料，图中R为Q C8的烷基，加入一定量的85%的磷酸作为质子化试剂和脱羟基试剂 (N-烷基-4-哌啶醇与磷酸的投料比例为l : 3 4)，控制升温速度，缓慢加热反应液，升温 至18(TC，最高反应温度不能超过19(TC。通过TLC对反应液的检测确定反应原料反应完全 (小试实验的反应时间约为2 3小时)，趁热加入去离子水，搅拌。接着用2MNa0H溶液调 节反应液的酸碱性，溶液的PH值控制在9左右。然后分三次用与反应液体积相同的甲苯为 溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，减压蒸馏 的设定水浴温度为6(TC左右，旋转仪的转速为135rmp。最后得产品N-苯基-1， 2， 3， 6-四 氢吡啶(图1式VI)。 N-苄基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成如图4。以N-苄基_4_哌啶醇(图1式III) 为原料，图中R为& C8的烷基，加入一定量的85%的分析纯磷酸作为质子化试剂和脱羟 基试剂(N-烷基-4-哌啶醇与磷酸的投料比例为1 : 3 4)，控制升温速度，缓慢加热反应 液，升温至18(TC，最高反应温度不能超过19(TC。通过TLC对反应液的检测确定反应原料 反应完全(小试实验的反应时间约为2 3小时)，趁热加入与反应产物量相当的去离子 水，搅拌。接着用2MNa0H溶液调节反应液的酸碱性，溶液的pH值控制在9左右。分三次用 与反应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上层溶 液进行减压蒸馏，减压蒸馏的设定水浴温度为6(TC左右，旋转仪的转速为135rmp。最后得 产品N-苄基-l，2，3，6-四氢吡啶(图1式VII)。 N-乙氧甲酰基-l，2，3，6-四氢吡啶的合成如图5。以N-乙氧甲酰基_4_哌啶醇 (图1式IV)为原料，图中R为Q C8的烷基，加入一定量的85 %的磷酸作为质子化试剂和 脱羟基试剂(N-烷基-4-哌啶醇与磷酸的投料比例为1 : 3 4)，控制升温速度，缓慢加热 反应液，升温至180°C ，最高反应温度不能超过190°C 。通过TLC对反应液的检测确定反应原 料反应完全(小试实验的反应时间约为2 3小时)，趁热加入与反应产物量相当的去离子 水，搅拌。接着用2MNa0H溶液调节反应液的酸碱性，溶液的pH值控制在9左右。然后分三 次用与反应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上 层溶液进行减压蒸馏，减压蒸馏的设定水浴温度为6(TC左右，旋转仪的转速为135rmp。最 后得产品N-乙氧甲酰基-l，2，3，6-四氢吡啶(图l式VIII)。
权利要求
一种N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶的合成方法，N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶的结构通式为式中R1为C1～C8的烷基、苯基、苄基或乙氧甲酰基，N为氮基，C＝C为双键基；其特征在于合成方法具体步骤如下1)铵盐的生成以N-取代基-4-哌啶醇(结构通式为)为原料，投放在反应器中后，加入质量浓度85％的分析纯磷酸作为质子酸，搅拌均匀即得铵盐，其中N-取代基-4-哌啶醇与磷酸的投料质量比为1∶3～4；2)脱羟基缓慢加热反应液，升温至180℃，最高反应温度不能超过190℃，反应液中的磷酸同时作为脱羟基试剂，反应时间约为2～3h，通过TLC对反应液检测确定反应原料是否反应完全；3)N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶的生成趁热加入与生成物量相当的去离子水，搅拌均匀，用2MNaOH溶液调节反应液的酸碱性，溶液的pH值控制在9±0.2；4)N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶的提取和精制分三次用与反应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液；将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，减压蒸馏的设定水浴温度为60±2℃，旋转仪的转速为135rmp。
2.根据权利要求1所述的N-取代基-1 ， 2， 3， 6-四氢吡啶的合成方法，其特征是所述的 质子酸与脱羟基试剂均为85%的分析纯H3P04溶液。
全文摘要
本发明公开了一种N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶的合成方法，其中取代基可以为C1～C8的烷基、苯基、苄基或乙氧甲酰基。涉及医药、化工技术领域，尤其涉及一种医药中间体的制备方法。本合成方法包括以下步骤(1)将一种脱水剂加入N-取代基-4-哌啶醇，反应得N-取代基-4-哌啶醇的盐；(2)控制升温速度和最终反应温度，使N-取代基-4-哌啶醇的盐脱水得N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶；(3)接着于反应液中，在一定的温度下加入一种质子性溶剂，搅拌，调节溶液的pH值；(4)对反应液进行提取、精制，得到N-取代基-1，2，3，6-四氢吡啶。有益效果是，初始原料来源广泛、反应条件温和，操作简单，生产成本低，各步收率较高，经济效益及工业应用前景良好。
文档编号C07D211/00GK101696187SQ20091003565
公开日2010年4月21日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者张惠 申请人:徐州工业职业技术学院;