专利名称：氰胺基荒酸二甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，属于精细化工技术领域。
背景技术：
氰胺基荒酸二甲酯是西米替丁、依汀替丁的中间体，可广泛用于农药杀虫剂及杀菌剂的中间体。其制备技术一般分为三个步骤先制备成氰胺基荒酸盐，再进行甲基化反应，最后精制得到成品。
氰胺基荒酸盐的合成一直以来采用氰胺与二硫化碳反应的方法，最早
报道于1904年LiebigsAnn.Chem.331:265。
氰胺基荒酸二甲酯的合成报道最早见于1967年Journal of OrganicChemistry, 32(5)，该文章介绍了一种用氰胺基荒酸二钾盐为原料，以丙酮为溶剂，与碘甲烷分两步发生甲基化反应得到产品的方法，收率最高为58%。从此后的十多年内，陆续有类似合成方法的报道，如1977年VonG.Gattow和K.Klaeser用类似的方法一步合成得到产品，收率最高为60%。1987年Schafer， Tann等人用类似的方法，产品最高收率达84%。 1990年Scripta Facultatis Scientiarum Naturalium Universitatis Purkynianae Brunensis,20(5)， 229-32报道最高收率达78%,同时尝试用二氰基胺、氰胺二钾盐代替氰胺为原料合成产品。
1992年，Kortvelysssi， Gyula等人尝试以氯甲烷为甲基化试剂，并采用溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，甲基化反应收率达80%以上。1994年，Csermely等人以氰胺、二硫化碳与氢氧化钠或氢氧化钾为原料，在相转移催化剂的作用下反应生成氰胺基荒酸二钠(钾)盐，然后与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到荒酸二甲酯(Hung.Teljes,64948)，总收率最高84%。同年PCT9426706较为全面地介绍了氰胺基荒酸二甲酯的合成方法以荒酸二钾盐或者荒酸甲基单钾(钠)盐为原料，与卣代甲烷或者硫酸二甲酯进行甲基化反应得到产品，其中荒酸盐的合成依然采用氰胺与二硫化碳反应的方法。
2006年，西南大学傅相锴等人发明了以石灰氮(主要成分氰胺化钙)为原料，与二硫化碳、碳酸钠在相转移催化剂的存在下反应生成氰胺基荒酸二钠盐的方法，氰胺基荒酸钠盐再与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成成品，并用丙酮精制，总收率达72%。
从以上的相关文献中可以看出1)氰胺基荒酸盐的制备基本采用氰胺和二硫化碳在有机溶剂中并在碱的作用下反应而得，碱一般为氢氧化钠和氢氧化钾，这个方法制备氰胺基荒酸盐的收率较低；也有采用水相合成的，但是需要价格昂贵的相转移催化剂；2)甲基化反应多采用卤代甲垸或硫酸二甲酯，反应完毕后处理比较麻烦， 一般得到固体的粗品后再进行萃取、浓縮、结晶、精制等步骤，才能得到纯度较高的产品。因为该产品本身极易容易引起过敏，产业化操作中稍有不慎就会发生安全事故。
发明内容
本发明的目'的是克服现有技术存在的不足，提供一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，采用价格低廉的原材料，以简化的工序制得成品。本发明的目的通过以下技术方案来实现
氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，以石灰氮为原料，特点是
首先，将石灰氮加入水中，与二硫化碳在程序升温的条件下反应，生
成氰胺基荒酸钙盐；
然后，将氰胺基荒酸钙盐的水溶液与硫酸二甲酯反应，生成氰胺基荒
酸二甲酯；反应完毕后，在氰胺基荒酸二甲酯中加入有机溶剂进行萃取，合并有机溶剂，浓縮千后加入乙醇精制，得到成品。
进一步地，.上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述石灰氮
中含氮量为20%，折合氰胺化钙的含量为57%，氰胺化钙与二硫化碳及硫酸二甲酯的摩尔比为l:(卜2): (1.5 4)。
更进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述制备氰胺基荒酸钙盐时，先将石灰氮缓慢加入水中，搅拌，然后滴加二硫化碳，
滴加的温度在20 3(TC;程序升温反应的过程为30 'C反应1小时，35°C反应1小时，40'C反应1小时，46 'C微沸状态反应1小时。
更进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，第一步成盐反应结束后，过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液转移至反应器中，滴加硫酸二甲酯，进行甲基化反应，所述滴加硫酸二甲酯的温度和反应温度控制在40 6(TC，甲基化反应时间为2 8小时。
再进一步地，上述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其中，所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲垸、二氯乙垸、苯、甲苯、或氯仿。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在-
① 采用石灰氮为原料，加入水中，与二硫化碳发生反应生成氰胺基荒酸钙盐，这一步骤中无需使用其他的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等，且无需使用相转移催化剂；
② 氰胺基荒酸钙盐的水溶液在与硫酸二甲酯发生甲基化反应之后，无需分离出粗品，直接用有机溶剂萃取，萃取液浓縮干后直接加入乙醇精制。无需分离出粗品后再进行重结晶，工业生产上从甲基化到乙醇精制结束可实现一锅煮；
③ 此方法原料易得、工艺操作简便，有效避免了制备过程中产品与操作人员的接触，并且总收率达85%，成品的纯度99.5%，单一杂质可以控制在0.1%以下，易于实现规模化的生产。
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明 图1:本发明的反应方程式。
具体实施例方式
本发明提出更为简洁的氰胺基荒酸二甲酯制备方法，以石灰氮为原 料，加入水中，与二硫化碳在不需要碱、不需要催化剂的前提下通过调 节反应条件得到氰胺基荒酸钙盐，然后钙盐与硫酸二甲酯进行甲基化反 应，反应完毕后，加入有机溶剂进行萃取，合并有机溶剂，浓縮干后加 入乙醇精制得成品。从甲基化到精制结束实现一锅煮，减少产品与操作 人员接触的机会，有效避免过敏等事故的发生，降低成本，减少污染， 提咼广品质量。
如图l所示，具体的工艺过程为首先，石灰氮加入水中，与二硫化 碳在程序升温的条件下反应生成氰胺基荒酸钙盐，即先将石灰氮缓慢加入 水中，搅拌，然后滴加二硫化碳，滴加的温度在20 3(TC;程序升温反应
的过程为30 'C反应1小时，35'C反应1小时，40'C反应1小时，46 °C 微沸状态反应1小时。反应生成氰胺基荒酸钙盐后，过滤，滤饼用热水洗 涤，合并滤液转移至反应器中，滴加硫酸二甲酯，进行甲基化反应，滴加 硫酸二甲酯的温度和反应温度控制在40 60°C，甲基化反应时间为2 8 小时，甲基化反应生成氰胺基荒酸二甲酯。其中，按照石灰氮中纯氰胺化 钙计算(57%)，氰胺化钙与二硫化碳及硫酸二甲酯的摩尔比为1: (1 2): (1.5 4)。甲基化反应完毕后，在氰胺基荒酸二甲酯中加入有机溶剂(二 氯甲垸、二氯乙垸、苯、甲苯、或氯仿)进行萃取，合并有机溶剂，浓縮 干后加入乙醇精制，固体抽滤烘干得到成品。
实施例l:
石灰氮的含氮量为20%，折合含氰胺化钙57% 。原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : l : 1.5。 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 25'C时开始滴 加二硫化碳17.2ml，滴加温度保持在25 30°C，约0.5h加完，加完于30°C 反应lh;升温到35X:，反应lh;再缓慢升温到4(TC，反应lh，在于46°C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至4(TC时开始滴加硫酸二甲 酯40.5ml，维持40 45。C，滴完约需要2.5 h。滴加完毕在此温度下反应 8h。冷却，将反应液移入分液漏斗，加入80ml甲苯，萃取三次，萃取液 合并后浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品24.8g。
总收率59.7%,纯度98.9% (HPLC)，最大单一杂质0.32% 。
实施例2:
原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : 1.2 : 2.0 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 2(TC时开始滴 加二硫化碳20.7ml，滴加温度保持在20 30°C ，约0.5h加完，加完于30°C ， 反应lh;升温到35'C，反应lh;再缓慢升温到4(TC，反应lh，在于46'C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至48'C时开始滴加硫酸二甲 酯54ml，维持48 5(TC，滴完约2h。滴加完毕在此温度下反应6h。冷却， 将反应液移入分液漏斗，加入80ml 二氯甲垸，萃取三次，萃取液合并后 浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品30.3g。
总收率72.8%,纯度99.1% (HPLC)，最大单一杂质0.16% 。
实施例3:
7原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : 1.4 : 2.5。 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 25'C时开始滴 加二硫化碳24.1ml，滴加温度保持在25 30°C ，约0.5h加完，加完于30°C ， 反应lh;升温到35'C，反应lh;再缓慢升温到4(TC，反应lh，在于46'C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至50。C时开始滴加硫酸二甲 酯67.5ml，维持50 52。C，滴完约需要2 h。滴加完毕在此温度下反应4h。 冷却，将反应液移入分液漏斗，加入80ml 二氯乙烷，萃取三次，萃取液 合并后浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品32.4g。
总收率77.8%,纯度99.0% (HPLC)，最大单一杂质0.21% 。
实施例4:
原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : 1.5 : 2.2。 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 20'C时开始滴 加二硫化碳25.8ml，滴加温度保持在20 30°C,约0.5h加完，加完于30°C, 反应lh;升温到35"C,反应lh;再缓慢升温到40'C，反应lh，在于46'C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至53"C时开始滴加硫酸二甲 酯59.4ml，维持53 56°C,滴完约需要1.5h。滴加完毕在此温度下反应 2h。冷却，将反应液移入分液漏斗，.加入80ml 二氯甲垸，萃取三次，萃 取液合并后浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品34.5g。
总收率82.9%，纯度99.5% (HPLC)，最大单一杂质0.05% 。
实施例5:原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : 2.0 : 4.0。 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 25"C时开始滴 加二硫化碳34.4ml，滴加温度保持在25 30°C ，约0.5h加完，加完于30°C ， 反应lh;升温到35。C，反应lh;再缓慢升温到40'C，反应lh，在于46。C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至52。C时开始滴加硫酸二甲 酯108ml，维持52 56°C，滴完约需要1.5 h。滴加完毕在此温度下反应 2h。冷却，将反应液移入分液漏斗，加入80ml苯，萃取三次，萃取液合 并后浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品31.3g。
总收率70.8%，纯度99.3% (HPLC)，最大单一杂质0.13% 。
实施例6:
原料摩尔配比，氰胺化钙二硫化碳硫酸二甲酯=1 : 1.2 : 3.0 在配有水浴、机械搅拌、温度计、滴液漏斗和尾气吸收装置的250ml 四颈瓶中投入140ml水，开启搅拌，缓慢加入石灰氮40g。 20"C时开始滴 加二硫化碳20.7ml，滴加温度保持在20 30°C ，约0.5h加完，加完于30°C ， 反应lh;升温到35'C，反应lh;再缓慢升温到4(TC，反应lh，在于46。C 微沸状态下反应lh。反应完毕，过滤，滤饼用40ml热水冲洗，合并滤液 用作下一步反应。
将上述滤液移至500ml的反应瓶中，加热至55"C时开始滴加硫酸二甲 酯81ml，维持55 60°C，滴完约1 h。滴加完毕在此温度下反应2h。冷却， 将反应液移入分液漏斗，加入80ml 二氯甲垸，萃取三次，萃取液合并后 浓縮至干。加入150ml乙醇精制后，烘干得成品35.6g。
总收率:85.6%，纯度99.5% (HPLC)，最大单一杂质0.06% 。
综上所述，本发明提供一种新的氰胺基荒酸二甲酯的合成方法，包括
9成盐、甲基化、提纯三个步骤。以石灰氮为原料，加入水中与二硫化碳在 程序升温的反应条件下生成氰胺基荒酸钙盐，而后钙盐的水溶液与硫酸二 甲酯发生甲基化反应生成氰胺基荒酸二甲酯，反应结束后加入有机溶剂萃 取，合并有机层，浓縮干后加入乙醇精制得到成品。该工艺涉及的原料廉 价易得，成盐反应步骤无需加入碱和相转移催化剂，甲基化反应结束后， 直接萃取，无需分离出固体粗品再溶解、萃取。且萃取液浓縮干后直接用 乙醇精制，去除杂质，工业上从甲基化反应开始到精制结束可实现一锅煮。
运用此方法合成的产品纯度高达99.5 %，单一杂质可以控制在0.1%以下， 且总收率达85% 。工艺操作简便，安全性高，适合产业化的应用。
需要理解到的是上述说明并非是对本发明的限制，在本发明构思范 围内，所进行的添加、变换、替换等，也应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，以石灰氮为原料，其特征在于首先，将石灰氮加入水中，与二硫化碳在程序升温的条件下反应，生成氰胺基荒酸钙盐；然后，将氰胺基荒酸钙盐的水溶液与硫酸二甲酯甲基化反应，生成氰胺基荒酸二甲酯；反应完毕后，在氰胺基荒酸二甲酯中加入有机溶剂进行萃取，合并有机溶剂，浓缩干后加入乙醇精制，得到成品。
2. 根据权利要求1所述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其特征在 于所述石灰氮中含氮量为20%，折合氰胺化钙的含量为57%，氰胺化钙 与二硫化碳及硫酸二甲酯的摩尔比为1: (1 2): (1.5 4)。
3. 根据权利要求1所述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其特征在 于所述制备氰胺基荒酸钙盐时，即先将石灰氮缓慢加入水中，搅拌，然 后滴加二硫化碳，滴加的温度在20 30'C;程序升温反应的过程为30 °C 反应1小时，35"C反应1小时，4(TC反应1小时，46 "C微沸状态反应1小 时。
4. 根据权利要求1所述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其特征在 于第一步成盐反应结束后，过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液转移至反 应器中，滴加硫酸二甲酯，进行甲基化反应，所述滴加硫酸二甲酯的温度 和反应温度控制在40 60°C，甲基化反应时间为2 8小时。
5. 根据权利要求1所述的氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，其特征在 于所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲垸、二氯乙烷、苯、甲苯、或氯仿。
全文摘要
本发明提供一种氰胺基荒酸二甲酯的制备方法，以石灰氮为原料，加入水中，与二硫化碳在程序升温的反应条件下生成氰胺基荒酸钙盐，然后氰胺基荒酸钙盐的水溶液与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成氰胺基荒酸二甲酯，反应结束后加入有机溶剂萃取，合并有机层，浓缩干后加入乙醇精制得到成品。该方法原料廉价易得，成盐反应步骤无需加入碱和相转移催化剂，甲基化反应结束后，直接萃取，无需分离出固体粗品再溶解、萃取，且萃取液浓缩干后直接用乙醇精制，去除杂质，工业上从甲基化反应开始到精制结束可实现一锅煮；产品纯度可达99.5％，单一杂质可控制在0.1％以下，总收率可达85％；工艺操作简便，易于实现规模化生产。
文档编号C07C333/00GK101648897SQ20091003504
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月9日 优先权日2009年9月9日
发明者张宇春, 李永鹏, 王中喜, 阮孟华 申请人:苏州开元民生科技股份有限公司