专利名称：一种6,8-二氯辛酸的拆分方法
技术领域：
本发明涉及制备(R)-硫辛酸的重要中间体(+)-6，8_ 二氯辛酸的制备方法，具体 涉及拆分(士)-6，8-二氯辛酸得到其单个对映异构体(+)-6，8-二氯辛酸的方法。
背景技术：
(+) -6,8- 二氯辛酸的结构式如下 (+) _6，8-二氯辛酸是合成(R)-硫辛酸的重要中间体。(R)-硫辛酸是一种多用途 的天然产物，属维生素类，作为辅酶参与糖代谢，具有较强的抗氧化性。它与(R)-二氢硫辛 酸一起被誉为“万能抗氧剂”，可应用于糖尿病及糖尿病慢性并发症。它还可作为添加剂用 于保健品和美容品。其结构式如下 D. S. Acker等提出了以麻黄碱为拆分剂，拆分(士)_6，8_ 二氯辛酸的方法(J.Am. Chem. Soc.，1957，79，6483.)。此方法虽然通过拆分得到了用于合成(R)-硫辛酸的(+)_6， 8_ 二氯辛酸，但是这种方法在实际应用中存在如下缺陷①(+)-6,8-二氯辛酸或(_)-6,8-二氯辛酸与麻黄碱形成的盐需要经过六次重结 晶才能得到纯品，操作繁琐，收率很低；②麻黄碱价格相对而言比较昂贵，不适合于作拆分剂。
发明内容
为了克服现有拆分(士)-6，8_ 二氯辛酸的方法收率不高，拆分剂难得等缺陷和不 足，提出了本发明。根据本发明的方法，用于拆分的试剂被进行筛选，所述筛选为广泛筛选，首先由于 拆分的对象是酸，因此选用常见易得的碱性拆分剂作为筛选目标，如辛可尼定，奎宁，脱氢 揪胺，L-氨基丙醇，辛可宁，苯乙胺等碱性拆分剂；其次分别将各种拆分剂与(士)-6，8-二 氯辛酸在溶剂中混合，期间变换溶剂，选用的溶剂为乙酸乙酯，环己烷，丙酮，甲苯，或者多 种上述溶剂的混合物；最后观察现象，如果出现澄清或者油状物质，即表明此拆分剂不能拆 分(士)_6，8-二氯辛酸，如果出现结晶则表明此拆分剂能拆分(士)-6，8-二氯辛酸。通过上述对多种包括辛可尼定，奎宁，脱氢揪胺，L-氨基丙醇，辛可宁等拆分剂的 筛选，本发明最后选择采用脱氢揪胺作为拆分剂，用于拆分(士)_6，8-二氯辛酸。将脱氢揪胺作为拆分剂与外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸反应，可形成一对非对映 异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同即可对所述外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸进行光学拆分。按照本发明的筛选结果，脱氢揪胺相对于其它拆分剂具有更加优异的拆分效率， 一般情况下，脱氢揪胺和(士)-6，8_ 二氯辛酸形成的盐，S卩(+)_6，8-二氯辛酸 脱氢揪胺 只需要经过3次重结晶，即可游离得到具有较高光学纯度的(+)-6，8_ 二氯辛酸。具体地，本发明提供的(士)-6，8_ 二氯辛酸的拆分方法包括如下步骤首先将拆分剂脱氢揪胺与(士)-6，8_ 二氯辛酸在适当的溶剂中混合，形成一对非 对映异构体盐的溶液。然后根据所形成的非对映异构体盐溶解度的差异，通过分级结晶的方法分离不同 的非对映异构体盐。(+)-6，8_二氯辛酸和脱氢揪胺生成的盐溶解度小，优先从溶液中析出。 而(-)-6,8- 二氯辛酸与脱氢揪胺生成的盐溶解度较大，留在溶液中。收集析出的由(+) -6,8- 二氯辛酸和脱氢揪胺生成的盐，经碱化再酸化游离后，即 可得到(+)-6，8_ 二氯辛酸。如非特别注明，本发明所述非对映异构体盐的分级结晶是指一对非对映异构体 盐的溶液中溶解度小的非对映异构体结晶析出，经多次重结晶精制后，所得的各部分母液 再经类似处理又分别得到第二批、第三批结晶。上述拆分过程中，拆分剂脱氢揪胺与被拆分的(士)-6，8_ 二氯辛酸的投料摩尔比 为0.5 1至1 1，优选为0.5 1-0.8 1。这样的投料摩尔比可以在拆分效果基本相 同的前提下节省拆分剂的用量。拆分时所用的溶剂选自C1-C4直链或支链的酯，环己烷，环戊烷，丙酮，丁酮或上述 溶剂的混合物，优选的溶剂为乙酸乙酯。所述溶剂的选择可以兼顾价格便宜，且极性适中等 问题，如果溶剂的极性太大则溶解度大，易使获得的溶液出现澄清，极性太小则溶解度小， 易使获得的溶液中出现油状物。拆分操作温度范围为0°C -60°C，优选为40°C。冷却结晶温度范围为40°C缓慢降 到-5°C。该温度可以适应脱氢揪胺的熔点(44°C-45°C)。此外，如果温度太高则会使拆分 剂熔解，不利于拆分，温度太低则不利于脱氢揪胺和(士)_6，8-二氯辛酸充分溶解混合。析出的由脱氢揪胺与(+)-6，8_ 二氯辛酸生成的非对映异构体盐，可先加入一种 或多种选自NaOH、KOH、Ca(OH)2, Ba(OH)2的碱，使脱氢揪胺游离，游离的脱氢揪胺用一种或 多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取回收。留在碱溶液中的物质 加入一种或多种选自盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，使(+)_6，8-二氯辛酸游离，用一种或多种 选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂提取，干燥，浓缩，即可得到高光学纯度的(+)_6， 8_ 二氯辛酸。如非特别注明，本发明中所描述的一种或多种是指单独的一种物质或者任意多种 物质的混合物。例如，一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂，意为任一种所 述的有机溶剂，或者两种或两种以上所述有机溶剂的混合物。本发明的优点在于拆分剂便宜易得且能回收，有利于降低成本，减少环境污染； 重结晶次数少，可明显提高拆分收率，且能减少溶剂消耗。
具体实施例方式为了更好地理解本发明的工艺，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。实施例1 在5个相同的50ml单口烧瓶中，分别加入5g(23. 5mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和 20ml乙酸乙酯，充分摇勻后，再分别加入18. Smmol的拆分试剂辛可尼定，奎宁，脱氢揪胺， L-氨基丙醇，辛可宁，于40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0°C，观察现象发现，只有 加入拆分剂脱氢揪胺的烧瓶中析出晶体，加有其他拆分试剂的烧瓶中或者澄清无现象，或 者析出油状物。实施例2 在50ml单口烧瓶中，加入2g(9. 4mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和8ml乙酸乙酯，充分 摇勻后，再加入1.9g(6. 6mmol)脱氢揪胺，与40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0°C， 有晶体生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体1. Ig, 为(+)_6，8-二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐。测旋光，[a]20D:-11.2° (C = l,ethanol)0实施例3 在IOOml单口烧瓶中，加入8. 8g(41. 3mmol) (士)_6，8-二氯辛酸和36ml乙酸乙 酯，摇勻后，再加入9.4g(33. lmmol)脱氢揪胺，于40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却 至0°C，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固 体5.2g，为(+)-6，8_ 二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐，[a]2°D:-12° (C = l,ethanol)0将 上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8_ 二氯辛酸2. 2g。测旋光，[a]2°D: +30. 0° (c = 2，甲苯)实施例4 在250ml单口烧瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和80ml乙酸乙酯， 摇勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢揪胺，于40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至 0°C，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体 12g，为(+)_6，8-二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐，[a]20D:-11.5° (C = 1，ethanol) 0将 上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸4. Sg。测旋光，[a]2°D: +31. 2° (c = 2，甲苯)实施例5 在250ml单口烧瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)-6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯 和环己烷(体积比1 1)混合溶剂，摇勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢揪胺，于40°C 水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0°C，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯 中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体12g，为(+) -6,8- 二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐， [a]20D:-11.5° (C = Lethanol)。将上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐 酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸，然后用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6， 8- 二氯辛酸 4. 25g。测旋光，[a J20D +31. 2° (c = 2，甲苯)实施例6 在IOOml单口烧瓶中，加入IOg (46. 9mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和40ml乙酸丁酯， 摇勻后，再加入6.7g(23.5mmol)脱氢揪胺，于40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至
50°c，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体 4.82g，为(+)_6，8-二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐，[a I20D=-Il0 (C = 1，ethanol) 0将 上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8_二氯辛酸2.058。测旋光，[a]2°D: +30. 0° (c = 2，甲苯)实施例7 在IOOml单口烧瓶中，加入8. 8g(41. 3mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和36ml丙酮和 环己烷(体积比1 1)混合溶剂，摇勻后，再加入9.4g(33. lmmol)脱氢揪胺，于40°C水 浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0°C，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中 重结晶3次，真空干燥，得到白色固体4. 72g，为(+) -6,8- 二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐， [a J20D :-12° (C = Lethanol)。将上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐 酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6， 8- 二氯辛酸 2. 0g。测旋光，[a J20D +29. 5° (c = 2，甲苯)比较例1 在250ml 单 口烧瓶中，将 12. 06g(0. 073mol)麻黄素加入到溶有 15. 57g(0. 073mol) (士)-6，8_ 二氯辛酸的IOOml的乙酸乙酯中，充分溶解后，慢慢冷却至_18°C，析出结晶。 将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶6次，真空干燥后得到5. Sg固体，为(+)-6，8_ 二氯辛 酸·(-)_麻黄素，测旋光，[a]24D:_ll.r (C = 1，ethanol)。将固体用5%的冰盐酸酸化 后，用乙醚提取4次，合并有机层后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到油 状物 3. Igo 测旋光，[a J24D +30. 5° (c = 2，甲苯)
拆分试剂重结晶次 数产物收 率实施例3脱氢枞胺3次50%比较例1麻黄素6次40%结论实施例的方法与比较例方法相比，具有以下优点重结晶次数少，溶剂用量 相应减少，拆分试剂便宜易得，收率较高。比较例2 在IOOml单口烧瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)_6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯， 摇勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢揪胺，于40°C水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至 0°C，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶4次，真空干燥，得到白色固体 10.5g，为(+)-6，8_ 二氯辛酸与脱氢揪胺形成的盐，[a]2°D:-11.0° (C = 1，ethanol)。将 上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8_ 二氯辛酸4. 4g。测旋光，[a]2°D: +29. 5° (c = 2，甲苯)
权利要求
一种6，8-二氯辛酸的拆分方法，其特征在于，使用脱氢枞胺作为拆分剂，将其与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同而进行光学拆分。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括下列步骤(a)将拆分剂脱氢揪胺与(士)_6，8-二氯辛酸在溶剂中混合，形成一对非对映异构体 盐的溶液；(b)将所述非对映异构体盐的溶液进行分级结晶，使溶解度较小的(+)-6，8_二氯辛酸 和脱氢揪胺生成的盐从溶液中析出；(c)收集析出的由(+)_6，8-二氯辛酸和脱氢揪胺生成的盐，经碱化再酸化游离后，得 到(+)-6，8_ 二氯辛酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述拆分剂脱氢揪胺与被拆分的(士)-6， 8_ 二氯辛酸的投料摩尔比为0.5 1至1 1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述拆分剂脱氢揪胺与被拆分的(士)-6， 8_ 二氯辛酸的投料摩尔比为0.5 1-0.8 1。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述溶剂选择一种或多种下列 成分=C1-C4直链或支链的酯，环己烷，环戊烷，丙酮，丁酮。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述溶剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)的操作温度为0°C-60°C。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(a)的操作温度为40°C。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述分级结晶包括下列步骤 (bl)将所述溶液的温度缓慢降低至_5°C。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述的碱化所采用的碱选自一种或多种下列物质NaOH、KOH、Ca (OH)2, Ba (OH) 2 ； 所述酸化采用的酸选自一种或多种下列物质盐酸、硫酸、磷酸。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述的碱化之后，还包括下列步骤(cl)用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取回收脱氢 揪胺。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述的酸化之后，还包括下列步骤(c2)用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取游离的 (+) _6，8- 二氯辛酸，并对其进行干燥，浓缩。
全文摘要
本发明提供一种(±)-6，8-二氯辛酸的光学拆分方法。本发明的方法采用结构如下式所示的脱氢枞胺作为拆分试剂，将其与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同而进行光学拆分得到(+)-6，8-二氯辛酸。相对于已有的拆分方法，本发明提供的拆分剂廉价易得，且无需通过多次重结晶对产品进行纯化。
文档编号C07C51/42GK101880224SQ20091005087
公开日2010年11月10日 申请日期2009年5月8日 优先权日2009年5月8日
发明者李明, 黄成军 申请人:上海医药工业研究院