专利名称：一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备的制作方法
技术领域：
本发明属医药中间体含氟吲哚的制备领域，特别是涉及一种用于合成抗癌药物的医药 中间体6-氯-5-氟吲哚的制备。
背景技术：
目前，由于6-氯-5-氟吲哚是制备用于抗癌新型药物的重要中间体，几大制药企业都有 治疗抗胰腺癌新药的研发项目，很多已经进入临床阶段，因此，该中间体的需求逐渐旺盛 起来，具有较大出口创汇潜力。如制备葛兰素史克公司新药"GSK-3P inhibitor",使用本 中间体，经过简单反应即可得到最终原料药，能有效简化药物生产工艺。
但如今已知许多制备6-氯-5-氟吲哚的方法，1: (Tetrahedron Letters Volume 43， Issue 42, 14 October 2002, Pages 7581 -7583 ) 2: (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 14, Issue 9, 3 May 2004, Pages 2367-2370)文献中都提及相关合成方法，但合成工艺都只能实 现实验室小量克级别合成，工艺很难放大，后处理复杂，产率不高，污染较大，产业化价 值不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲 哚的制备，本发明的制备工艺具有操作简单，对环境友好，产率高，成本低等优点；该方 法得到的目标化合物纯品6-氯-5-氟吲哚纯度达到97%以上，总产率在5 0%以上。
本发明的反应方程式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>本发明的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括
(1) 在质量浓度98%浓硫酸中滴加3-氟-4-氨基甲苯至溶解澄清后，降温至-10—5t:， 再加入质量浓度65%浓硝酸混合均匀，将混合液倒入冰浴中搅拌至融化，调节pH至 6.8~7.2，再依次经过滤、甩干、洗涤，于35 45。C下干燥18~22h，得淡黄色固体3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯；
(2) 将3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯与质量浓度36.5%的浓盐酸混合，搅拌溶解，降温至-5~0 。C，加入浓度为160~180g/L的亚硝酸钠的水溶液，然后将反应液倒入含有CuCl与质量浓 度36.5%浓盐酸的混合体系中，搅拌加水稀释，再经过滤、甩干、洗涤，于2(TC干燥得灰 白色固体3-氟-4-氯-6硝基甲苯；
(3) 将3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMF .DMA溶解于分子 筛干燥的DMF体系中，升温加热至140。C，搅拌3h，冷却至室温，过滤后向滤液中加水 搅拌至有红色固体析出，再经过滤、甩干、洗涤，于3(TC干燥24h，得红色固体2-(甲氨基) 乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯；
(4) 将2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯、还原铁粉和质量浓度99%的冰醋酸按 3~4kg: 1 3kg: 25L的比例混合，加热至6(TC搅拌8h，待红色原料消失后，冷却至室温， 经过滤和减压蒸馏，将残余物溶解于二氯甲烷中，清水萃取洗涤，蒸去二氯甲烷，再加入 甲苯加热至8(TC，用石油醚重结晶后，即得白色晶体6-氯-5-氟吲哚。
所述步骤(1)中的浓硫酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为5 7L: lkg，浓硝酸的加入量 相对于3-氟-4-氨基甲苯的质量比为0.5 h 1;
所述步骤(2)中的浓盐酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为10~12L: lkg;亚硝酸钠与3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯的质量比为1: 1.5 3;
所述步骤(3)中的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMF'DMA是经过4A活化分子筛 干燥的；
所述步骤(3)中的3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMF *DMA 的比例为2kg:2 3L， 3-氟-4-氯-6硝基甲苯与分子筛干燥的DMF的比例为2kg:8 12L;所述步骤(4)中的甲苯的用量相对于2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯的体积质量 比为1L: l~1.5kg;石油醚的用量相对于2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯的体积质量比 为6L: l~1.5kg。
本发明制备的抗癌用新型医药中间体一6-氯-5-氟吲哚可应用于生物制药领域，主要应 用于制造治疗抗癌类药物-如抗胰腺癌药物。
本发明的第一步产物3-氟-4-氨基-6-硝基甲反应产率大于90%，产品纯度98%以上， 外观为淡黄色固体；第二步产物3-氟-4-氯-6硝基甲苯反应产率大于80%，产品纯度95% 以上，外观为类灰白色固体；第三步产物2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯产率大于80%， 产品纯度卯％以上，外观为红色固体；第四步产物6-氯-5-氟(]引哚反应产率大于60%，产品 纯度97%以上，外观为白色固体。 有益效果
(1) 本发明的制备工艺具有操作简单，对环境友好，产率高，成本低等优点；
(2) 该方法得到的目标化合物纯品6-氯-5-氟吲哚纯度达到97%以上，总产率在50%以上。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
实施例1
第一步反应制备A2(3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯)
在IO升的机械搅拌玻璃反应釜中，加入6升浓1:98%浓硫酸，滴加1公斤A1， l个 小时滴加完毕，待反应混合液溶解澄清以后，反应体系降温到零下到IO'C，保持温度零下 1(TC-零下5。C，滴加760克65%浓"浓硝酸，3小时滴加完毕，然后搅拌30分钟；将反应 溶液倒入10公斤碎冰块中搅拌，待冰完全融化后，用氢氧化钠水溶液将反应液PH值调节 到7，调节时保持温度低于30'C，继续搅拌30分钟，通过装有滤布的离心机装置过滤， 甩干得到A2(3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯)粗品，然后用IO升清水洗涤两次后，再次用离心机 装置甩干水分，得到含少量水分产品，在4(TC鼓风干燥20小时，得到干燥淡黄色固体产 品3_氟_4_氨基-6-硝基甲苯130公斤(纯度大于97%，产率大于90%)。 第二步反应制备A3(3-氟-4-氯-6硝基甲苯)
在10升的机械搅拌玻璃反应釜中，加入6升36.5%浓度的分析纯浓盐酸，分批加入500克A2 (3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯)，待A2全部溶解，反应液澄清以后，降温到零下5 °C，保持温度低于0'C，滴加250克亚硝酸钠的1.5升水溶液，2小时滴加完毕，继续搅拌 30分钟。然后将反应液倒入加有480克氯化亚铜的36.5%浓度的浓盐酸中。保持搅拌，待 气泡完全消失，加入20升清水稀释反应体系，搅拌2小时，通过装有滤布的离心机过滤 甩干得到灰白色固体，固体用清水10升洗涤两次，甩干，在2(TC晾干。最后得到450克灰 白色产品A3(3-氟-4-氯-6硝基甲苯，纯度>95%,产率大于80%)。
酸性滤液通过氢氧化钠溶液调节PH等于7，清水稀释达到污水排放标准后，排放。
第三步反应制备A4(2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯)
在50L机械搅拌塘瓷反应釜中，加入4A活化分子筛干燥24小时的DMF (N,N-二甲 基甲酰胺)溶剂IOL,然后分批加入2公斤A3 (3-氟-4-氯-6硝基甲苯)和2.5升4A活化分 子筛干燥的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF*DMA)。加完后搅拌升温加热，并在体 系中加入5公斤4A活化分子筛，继续加热升温到14(TC，搅拌3小时。冷却到室温，过滤 除掉分子筛以后，向反应滤液中加入50升清水，搅拌2小时，大量红色固体析出，通过 套有滤布离心机过滤装置过滤甩干分离得到红色固体，用清水20升洗涤两次，甩干后得 到含水红色产品，在3(TC鼓风烘干24小时，得到红色A4(2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基 苯)2.4公斤。H-NMR验证结构，纯度大于90°/。，产率大于80%
第四步反应制备6-氯-5-氟吲哚
在50L机械搅拌塘瓷反应釜中，分批加入3.3公斤原料八4(2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯)，99%纯度冰醋酸25升，还原铁粉2公斤，加热到6(TC搅拌8小时，红色原料 消失后冷却到室温，通过滤布过滤除掉铁粉，滤液减压蒸馏除去醋酸，蒸馏残余物溶解到 20L二氯甲烷中，用10升清水萃取洗涤2次后，将二氯甲垸层蒸干得到褐色粗品，粗品加 入到3L甲苯中，加热到80"C完全溶解，然后加入石油醚18升，保持搅拌20小时，自然 冷却到室温后，过滤得到析出的白色晶体6-氯-5-氟吲哚L2公斤(HNMR确认结构，HPLC 纯度>97%,产率>50%)。
权利要求
1. 一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括(1)在质量浓度98％浓硫酸中滴加3-氟-4-氨基甲苯至溶解澄清后，降温至-10～-5℃，再加入质量浓度65％浓硝酸混合均匀，将混合液倒入冰浴中搅拌至融化，调节pH值至6.8～7.2，经过滤、甩干、洗涤，于35～45℃下干燥18～22h，得淡黄色固体3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯；(2)将3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯与质量浓度36.5％的浓盐酸混合，搅拌溶解，降温至-5～0℃，加入浓度为160～180g/L的亚硝酸钠的水溶液，然后将反应液倒入含有CuCl与质量浓度36.5％浓盐酸的混合体系中，搅拌加水稀释，经过滤、甩干、洗涤，于20℃干燥得灰白色固体3-氟-4-氯-6硝基甲苯；(3)将3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA溶解于4A分子筛干燥的DMF体系中，升温加热至140℃，搅拌3h，冷却至室温，过滤后向滤液中加水搅拌至有红色固体析出，再经过滤、甩干、洗涤，于30℃干燥24h，得红色固体2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯；(4)将2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯、还原铁粉和质量浓度99％的冰醋酸按3～4kg1～3kg25L的比例混合，加热至60℃搅拌8h，待红色原料消失后，冷却至室温，经过滤和减压蒸馏，将残余物溶解于二氯甲烷中，清水萃取洗涤，蒸去二氯甲烷，再加入甲苯加热至80℃，用石油醚重结晶后，即得白色晶体6-氯-5-氟吲哚。2.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其特征在于所述步骤(1)中的浓硫酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为5～7L1kg，浓硝酸的加入量相对于3-氟-4-氨基甲苯的质量比为0.5～1∶1。3.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其特征在于所述步骤(2)中的浓盐酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为10～12L1kg；亚硝酸钠与3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯的质量比为1∶1.5～3。
2. 根据权利要求l所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于所述步骤(1)中的浓硫酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为5 7L: lkg，浓硝酸的 加入量相对于3-氟-4-氨基甲苯的质量比为0.5~1: 1。
3. 根据权利要求l所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其特征在于所述步骤(2)中的浓盐酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为10 12L: lkg;亚硝酸钠与3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯的质量比为1: 1.5 3。
4. 根据权利要求l所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于所述步骤(3)中的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMF'DMA是经过4A活化 分子筛干燥的。
5. 根据权利要求l所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于所述步骤(3)中的3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 DMF 'DMA的比例为2kg:2 3L， 3-氟-4-氯-6硝基甲苯与4A分子筛干燥的DMF的比例为 2kg:8 12L， 4A分子筛保留在反应体系中。
6.根据权利要求l所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟B引哚的制备，其 特征在于所述步骤(4)中的甲苯的用量相对于2-(甲氨萄乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯的体 积质量比为1L: l~1.5kg;石油醚的用量相对于2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯的体积 质量比为6L: l~1.5kg。
全文摘要
本发明涉及一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括将3-氟-4-氨基甲苯在浓硫酸体系中反应，反应后调节pH值至中性，过滤得到3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯；接着在浓盐酸体系中，加入亚硝酸钠溶液和氯化亚铜后，清水稀释得到3-氟-4-氯-6硝基甲苯；然后与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在分子筛干燥DMF体系中反应得到2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯；最后在醋酸体系中，加入铁粉反应后，使用含石油醚的混合体系重结晶得到白色6-氯-5-氟吲哚。该方法具有操作简单，对环境友好，纯度高，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D209/00GK101544589SQ20091005086
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月8日 优先权日2009年5月8日
发明者华 张, 庆 张, 毕建明, 谢应波 申请人:上海泰坦化学有限公司