专利名称：一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法
技术领域：
本发明属化学药物的制备领域，特别是涉及一种COMT抑制剂5,6,7,3',4'-五甲氧基异 黄酮的制备方法。
背景技术：
多巴胺(DA)为公认的脑内神经递质，其重要性表现在DA上行神经通路与调节人体的 躯体运动和精神活动的密切性关系，当这些DA神经系统功能失常时，即出现运动障碍帕 金森病和精神障碍的精神分裂症或抑郁症。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是一种在人体 内广泛存在的酶，它通过催化儿茶酚胺在3位羟基上甲基化而降解，是具有生物活性或者毒 性的儿茶酚胺的主要代谢酶。它与单胺氧化酶-B(MAO-B)共同作用，将DA代谢为高香草 酸(HVA)。
1982年Gandhi Dasan等报道从植物Dalbergia spinosa的根中分离得到5,6,7,3',4'-五甲氧基 异黄酮(1)及其类似物(Gandhi Dasan R, Nagamjan NS, Narayanan V, " a/. Dalspinin and Dalspinosin, two new isoflavones from Dalbergia spinosa roots, J C7ze附.，1982, 2IB:
385-386)。随后Sethi等报道从植物Juniperus macropoda等的叶子中，分离得到5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮(1)及其类似物(SethiM.L,TanejaS. C，DharK.L,W"/. Threeisoflavone glycosides from Juniperus macropoda,尸/2少toc/zewk^y， 1983, 22: 289-292; Veitch NC, Sutton PSE, Kite GC， " a/. Six new isoflavones and a 5-deoxyflavonol glycoside from the leaves of Ateleiaherbert-smithii， 乂 iVa/. /Vod, 2003, 66: 210-216)。
Chimura等研究了异黄酮(1)及其结构类似物对于链球菌中的COMT的抑制作用， 发现该类异黄酮可能成为一类新型的优异的COMT抑制剂(Chimura H, SawaT, KumadaY, e/" a/. New isoflavones, inhibiting catechol-O-methyltransferase, produced by Streptomyces, ^油曙Woria, 1975, 28: 619-626)。但是，迄今有关5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮(1)的化学合 成方法尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种COMT抑制剂5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制 备方法，该制备方法所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环 境友好，产率高达76%，适合工业化生产。本发明的化学反应方程式如下:
本发明的一种COMT抑制剂5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，包括
(1) 将3,4-二甲氧基苯乙酸与草酰氯按摩尔比1: 1~1.5混合，加入2.0mol/L的 二氯甲烷溶液，于40 6(TC回流反应2 3h，冷却至室温，回收溶剂，得褐色油状物 3，4-二甲氧基苯乙酰氯；
(2) 将3,4-二甲氧基苯乙酰氯与3,4,5-三甲氧基苯酚钠按摩尔比1~1.5: 1混合，于 四氢呋喃中进行酯化反应，于60 7(TC回流反应2 3h，冷却至室温，依次经萃取，洗 涤、干燥，得白色针状晶体3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯；
(3) 3，4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼 乙醚催化下， 于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40 60。C发生Fries重排反应，反应时间2~3h，冷却 至室温，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，得浅黄色针状晶体羟基脱氧安息 香化合物l-(6'-羟基-2'，3'，4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃，4〃-二甲氧基苯基)乙酮；
(4) 将1-(6'-羟基-2'，3'，4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸 三氟化硼 乙醚存在下与DMF反应，过量DMF兼作溶剂，加热至50。C，同时加入 甲烷磺酰氯促进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，回流2 3h后，依次经 萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，即得浅黄色晶体5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮。所述步骤(1)中的二氯甲垸溶液与3，4-二甲氧基苯乙酸的体积摩尔比为1 1.3mL: lmmol;
所述步骤(2)中的3，4,5-三甲氧基苯酚钠是将60 % (质量百分数)氢化钠的矿 物油加到3,4,5-三甲氧基苯酚的四氢呋喃溶液中，在氩气保护下，混合搅拌30min; 其中，氢化钠与3,4,5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1.5 2.0: 1; 3,4,5-三甲氧基苯酚与 四氢呋喃的摩尔体积比为lmmol: 1.5 1.8mL;
所述步骤(2)中的四氢呋喃与3,4-二甲氧基苯乙酰氯的体积摩尔比为1.2 1.5mL: lmmol;
所述步骤(3)中的3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯与三氟化硼.乙醚的 摩尔比为1: 12~15; 二氯甲烷与3,4-二甲氧基苯乙酸3',4'，5'-三甲氧基苯酯的体积摩尔 比为lmL: 1.2 1.5mmol;
所述步骤(4)中的1-(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮与 三氟化硼.乙醚的摩尔比为1: 5 6; DMF与1-(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮的体积摩尔比为 lmL: 1.0 1.2mmol;甲烷磺酰氯与1-(6'-羟基 -2',3',4'_三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮的摩尔比为3.5 3.7: 1。 有益效果
本发明以3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰氯化反应、 酯化反应、Fries重排、以及Vilsmeier-Haack反应等4步反应合成天然产物5,6,7,3',4'-五甲 氧基异黄酮，所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环境友好， 产率高达76%,适合工业化生产。
图1为5，6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的分子结构式
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限
定的范围。实施例1
(1) 3,4-二甲氧基苯乙酰氯2的合成
将草酰氯(5.8 mL， 11.6 mmol)在氩气保护下滴加到3,4-二甲氧基苯乙酸(l.53 g， 7.8 mmol)的二氯甲烷(2.0 mol/L， 10mL)溶液中，滴加完毕加热使反应混合物于 40 6(TC回流2h，冷却至室温。减压下除去溶剂和过量的草酰氯，得产物3,4-二甲 氧基苯乙酰氯2，褐色油状物1.67g，收率100%。产物直接用于下一步反应。
(2) 3，4-二甲氧基苯乙酸3',4'，5'-三甲氧基苯酯3的合成 将氢化钠(分散于矿物油中，含量60%， 0.42 g， 10.5 mmol)加到3,4,5-三甲氧基
苯酚(1.20g， 6.5 mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气保护下将反应混合物搅拌 30min。向其中加入歩骤(1)制备的化合物2(1.67 g， 7.8 mmol)的四氢呋喃(IO mL) 溶液，加热使反应混合物于60 7(TC回流2 h，冷却至室温。将反应混合物用饱和碳 酸钠溶液(30mL)处理，然后用二氯甲垸(30mL x 3)萃取，合并有机相，以饱和食盐 水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂可以定量(基于3,4,5-三甲氧基苯酚)，得到产 物3,4-二甲氧基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯3，白色针状结晶2.36 g; m.p. 126,8 。C。 'H NMR (CDC13， 300 MHz) S 3.79 (s， 2H， CH2)， 3.81 (s, 9H, OCH3), 3.90 (s， 3H, OCH3), 6.31 (s, 2H, 2'-及6'-H), 6.85-6.94 (m, 3H, 2-, 5-及6-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) S 40.7 (CH2), 55.8 (OCH3 x 2), 56.0 (OCH3 x 2), 60.8 (OCH3), 98.9 (2'—及6'—C), 111.2 (5-C), 112.4 (2—C), 121.5 (6—C), 125.6 (1—C), 135.7 (4'—C), 146.7， 148.3, 153.4 (3'—及5'_C)， 170.3 (C=0); Mass spectrum (EI, 70 eV) m/z 363 (M+ + 1)， 335, 303, 289, 261， 215, 185, 153， 151;元素分析 C19H2207 (362.37)理论值C 62.97， H 6.12;实测值C 63.07， H 6.14。
(3) 1-(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮4的合成 用注射器将三氟化硼 乙醚(5.0mL, 5.6g， 39.5 mmol)加入到步骤(2)制备的
化合物3(1.04 g， 2.87 mmol)在新蒸的二氯甲烷(2 mL)的溶液中，在氩气氛下将反应 混合物于40 6(TC加热回流2 h，冷却至室温。将反应混合物用10%碳酸钠溶液(150 mL)处理，然后用乙醚(20 mL x 3)萃取。水相用浓盐酸酸化至pH = 1，然后用二氯 甲烷(20 mL x 4)萃取。合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。蒸除 溶剂，得到的褐色残余物进行硅胶柱层析，得产物1-(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯 基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮4，浅黄色针状结晶0.90g，收率87%; m.p.86.4。C。 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s， 6H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s， 2H, CH2), 6.25 (s, 1H, 5'-H), 6,78—6.87 (m, 3H, 2〃-, 5〃-及6〃-H); 13CNMR (CDC13, 75.5 MHz) S 49.0 (CH2)， 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 56.1 (OCH3), 61.1 (OCH3), 61.3 (OCH3), 96.2 (5'-C)，跳l (1'-C)， 111.2 (5〃-C)， 113.0 (2〃-C), 121.8 (6〃-C)， 127.6 (3〃-C), 134.7 (l-C)， 147.9， 148.8， 155.0, 160.2, 203.4 (C=0)。 (4) 5，6,7，3',4'-五甲氧基异黄酮l的合成
将三氟化硼 乙醚(1.52mL, 1.70 g， 12.0 mmol)在氩气氛下滴加到步骤(3)制 备的化合物4(724 mg，2.0 mmol)在无水DMF(2 mL)的溶液中。将混合物加热至50 °C 后加入甲垸磺酰氯(0.544 mL, 805 mg， 7.0 mmol)，回流2 h。将反应混合物冷却至室 温，用10%碳酸钠溶液(150 mL)处理，然后用乙醚(20 mL x 3)萃取。水相用浓盐酸 酸化至pH二l，然后用二氯甲垸(20mL x 4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤， 以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的褐色残余物进行硅胶柱层析，得产物5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮l，浅黄色结晶0.90g，收率87%; m.p. 185°C。
'H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 6H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.69 (s， 1H, 8-H), 6.92 (d, 1H， J= 8.3 Hz， 5'-H), 7.00 (dd, 1H, J= 8.3及1.9 Hz, 6'-H), 7.19 (d， 1H， /= 1.9 Hz, 2'-H)， 7.83 (s, 1H, 2-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) S 55.8 (OCH3 x 2)， 56.1 (OCH3), 61.4 (OCH3), 62.0 (OCH3), 96.0 (8-C), 111.0 (5'-C)， 112.6 (2'-C), 113.4 (IO-C), 121.1 (6'—C), 124.6 (l'—C), 125.3 (3—C), 140.4 (6-C), 148.6 (3'—C), 148.9 (4'_C), 150.6 (2-C), 152.9 (5-C), 154.4 (9-C)， 157.6 (7-C)， 175.0 (OO);元素分析C20H20O7 (372.37) 理论值C 64.51, H 5.41;实测值C 64.32, H 5.42。
权利要求
1.一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，包括(1)将3，4-二甲氧基苯乙酸与草酰氯按摩尔比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反应2～3h，冷却至室温，回收溶剂，得褐色油状物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；(2)将3，4-二甲氧基苯乙酰氯与3，4，5-三甲氧基苯酚钠按摩尔比1～1.5∶1混合，于四氢呋喃中进行酯化反应，于60～70℃回流反应2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥，得白色针状晶体3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃发生Fries重排反应，反应时间2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，得浅黄色针状晶体羟基脱氧安息香化合物1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；(4)将1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下与DMF反应，过量DMF兼作溶剂，加热至50℃，同时加入甲烷磺酰氯促进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，回流2～3h后，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，即得浅黄色晶体5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮。
2. 根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特 征在于所述步骤(1)中的二氯甲垸溶液与3,4-二甲氧基苯乙酸的体积摩尔比为 l~1.3mL: lmmol。
3. 根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特 征在于所述步骤(2)中的3,4,5-三甲氧基苯酚钠是将60% (质量百分数)氢化钠的 矿物油加到3,4,5 _三甲氧基苯酚的四氢呋喃溶液中，在氩气保护下，混合搅拌3 0 m i n 制得；其中，氢化钠与3,4,5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1.5~2.0: 1; 3,4,5-三甲氧基 苯酚与四氢呋喃的摩尔体积比为lmmol: 1.5 1.8mL。
4. 根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的四氢呋喃与3,4-二甲氧基苯乙酰氯的体积摩尔比为1.2 1.5mL: lmmoL
5. 根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特 征在于所述步骤(3)中的3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯与三氟化硼'乙醚 的摩尔比为l: 12 15; 二氯甲垸与3,4-二甲氧基苯乙酸3',4',5'-三甲氧基苯酯的体积摩 尔比为lmL: 1.2 1.5mmo1。
6.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5,6,7,3',4'-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征 在于所述步骤(4)中的1-(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮与 三氟化硼'乙醚的摩尔比为1: 5~6; DMF与1-(6'-羟基-2'，3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃，4〃-二甲氧基苯基)乙酮的体积摩尔比为 lmL: 1.0 1.2mmol;甲烷磺酰氯与1_(6'-羟基-2',3',4'-三甲氧基苯基)-2-(3〃,4〃-二甲氧基苯基)乙酮 的摩尔 比 为 3.5~3.7: 1。
全文摘要
本发明涉及一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，包括将3，4-二甲氧基苯乙酸与草酰氯混合于二氯甲烷溶液，回流反应2～3h，冷却至室温，加入3，4，5-三甲氧基苯酚钠进行酯化反应，然后在Lewis酸三氟化硼·乙醚催化下，发生Fries重排反应，最后于Lewis酸三氟化硼·乙醚存在下与DMF反应，并加入甲烷磺酰氯促进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，即得浅黄色晶体5，6，7，3′4′-五甲氧基异黄酮。该制备方法所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环境友好，产率高达76％，适合工业化生产。
文档编号C07D311/36GK101643465SQ20091005651
公开日2010年2月10日 申请日期2009年8月14日 优先权日2009年8月14日
发明者李洪启, 李金星, 叶 金, 睿 陈, 陈东玲 申请人:东华大学