专利名称：一种左乙拉西坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术：
癫痫病是一种人群中常见的病症，在全球各国均有广泛分布。抗
癫痫药一般为酰胺类促智药或胆碱激动剂。目前，比利时UCB公司 自从开发吡拉西坦以来，已经相继开发了奥拉西坦、茴拉西坦、普拉 西坦、乙拉西坦、奈拉西坦和奈非西坦等抗癲痫药物。期中左乙拉西 坦的抗癫痫作用明显，不良反应小，作为抗癫痫药物被广泛应用。
左乙拉西坦的合成路线有两条 一种是以吡咯烷酮为起始原料， 经和甲醇钠反应制备得到2-吡咯烷酮钠盐，再与a-溴代丁酸甲酯反 应，然后经过水解和酸化得到外消旋体(士)- a-乙基-(2-氧-l-吡咯烷基) 乙酸，再与R(+)-ci-甲基节胺成盐，然后进行碱化、酸化和氨解等反 应得到左乙拉西坦。另一种方法是以蛋氨酸为原料，通过酯化、酰胺 化、关环和脱硫甲基化反应得到左乙拉西坦。
在有关文献报道的合成方法中，由于合成步骤较多，反应的收率 不高。又由于合成工艺未达到最优，致使收率进一步.降低。为适应巿 场对左乙拉西坦的需求，对其合成工艺优化应进行深入研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种左乙拉西坦的制备方法。 本发明所涉及的左乙拉西坦有以下化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula>化学名称(S) -2- (2-氧代-l-吡咯烷)丁酰胺
本发明的左乙拉西坦的制备方法，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基 化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得到左乙拉西坦， 适合工业化生产。
具体步骤是
第一步是用蛋氨酸制备(S)-乙基甘氨酸，具体方法是选择合适 的去甲硫基的还原试剂，具体的还原试剂可选用NaBH4/NiCl2'6H20, Raney nickel W-2 ( W-2兰尼镍)或Raney nickel T-l ( T-l兰尼镍)， 优选Raney nickel W-2。当还原剂为Raney nickel W-2时，优选用量为 每50g蛋氨酸使用Raney nickel W-2 250g-350g。具体反应原理如下
C02H
C02H
第二步是将(S)-乙基甘氨酸进行酯化反应并成盐。优选的醇为 甲醇。氯化亚砜为成盐试剂，并有利于酯化的进行。并用乙醚或石油
醚进行析出沉淀，优选石油醚。得到(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐。
具体反应原理如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
第三步是将上步所得产物(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐进行氨解 反应。首先选择三乙胺或吡啶有机碱脱去(s)-乙基甘氨酸甲酯盐酸
盐中的氯化氢，然后再通入氨气进行氨解反应。优选三乙胺脱除氯化
氢，氨解溶剂可以为甲醇、丙醇、正丁醇等，优选甲醇。得到产物(s)
-2-氨基丁酰胺。具体反应原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>在第三步中可以使用甲苯或苯对(s) -2-氨基丁酰胺粗品进行重 结晶，优选甲苯。
第四步是将上步所得产物(S) -2-氨基丁酰胺进行酰胺化反应， 然后分子内进行关环反应得到产物左乙拉西坦。具体实施方法是将 (S) -2-氨基丁酰胺与氯丁酰氯反应进行酰胺化反应。在碱性条件下 分子内缩合成环得到产物(S) -2- (2-氧代-l-吡咯垸)丁酰胺。实施要 点是缩合反应在碱性条件下进行，充分调节适合的pH值为碱性，最 好为pH8-12,是关环的关键。保持反应环境为碱性，在无水状态下， 选用研磨的KOH粉末调节pH值，也可以使用研磨的NaOH粉末， 优选使用KOH粉末。使用的氯丁酰氯的用量要过量，适宜的氯丁酰 氯与(s) -2-氨基丁酰胺反应物质的摩尔比为2: 1~3: 1。具体反应 原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>本方法工艺路线适合工艺化生产，改进后的工艺无苛刻的反应条 件，原料易得、操作简单，收率高，制备过程中的甲醇等溶剂回收， 无三废。本方法以蛋氨酸计左乙拉西坦的总收率为45.5-51.6%之间。 改进后的工艺较现行相关文献报道的收率高，操作步骤简单，无高温 高压苛刻条件，适合工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1:
第一步(S)-乙基甘氨酸的合成
将L-蛋氨酸(50g， 336mmoL )溶解在4L蒸馏水中，再加入T-l 兰尼镍500g,强烈搅拌并加热。在75-8(TC时反应4h,降温过滤除去 催化剂。滤液用含1%的8-羟基喹啉的CHCl3液萃取(2x 1000mL)， 然后用CHCl3洗涤(3 x 1200mL)。将洗涤后的水相浓缩蒸发后得产 品32,0g，气相色谱归一化检测纯度为98.9%，收率95.0%，熔程 273-275 。C。
第二步(S)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
将(S)-乙基甘氨酸(25.76g, 230mmo1)加入到150mL的无水 甲醇中，搅拌，在-l(TC下缓慢滴加氯化亚砜37.0mL,滴毕，自然升 温至室温搅拌反应5h,抽除溶剂，剩余物用100mL甲醇溶解，加入 石油醚400mL,析出白色固体物，过滤，65X:下真空干燥。得产品 36.8g，收率约95.2%，熔程148-149°C。 1HNMR化学位移ppm: 1.02
(3H)、 1,94(2H)、 3.82(3H)、 4.00(1H)。 第三步(S) -2-氨基丁酰胺的合成
将上步合成的(S)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐(18.44g, 120mmo1) 溶于40mL甲醇中，加入三乙胺(12.12g, 120mmo1),搅拌反应脱除 HC1,加入石油醚450mL,析出三乙胺盐酸盐沉淀，过滤，滤液减压 抽除溶剂。将残余物中加入石油醚100mL溶解，过滤去不溶物，滤 液抽除溶剂，得到油状物12.0g。将此油状物放入100mL甲醇中，不 断通入氨气，室温下强烈搅拌反应18h，加入蒸馏水10mL，继续反 应18h，使充分氨解。反应完毕减压抽除溶剂，得油状物，用甲苯重 结晶，得白色固体9.^,收率约78.0%。 iHNMR化学位移ppm: 1.02
(3H)、 1.95(2H)、 4.02(1H)。
第四步(S) -2- (2-氧代-l-吡略烷)丁酰胺的合成(左乙拉西坦的合 成)将(S) -2-氨基丁酰胺(9.16g， 89.8mmo1)加入到已干燥处理过 的100mL无水二氯甲烷中，再加入研磨好的KOH粉末(13.44g， 240mmo1)和四丁基溴化胺l.Og。于-5。C下，将16mL溶有氯丁酰氯 (31.25g， 207mmo1)的CH2Cl2溶液缓慢滴加到上述混合溶液中，滴 加完毕，自然升温至室温，强烈搅拌反应6h,补加研磨好的KOH粉 末4.0g，继续反应3h,过滤，抽除溶剂，在残余物中加入25mL甲苯， 搅拌，有大量淡黄色色固体生成，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得 白色晶体9.34g,收率约68.0%,熔程116-117°C。 ["]2D5=-90° (Ol， 丙酮),!HNMR化学位移ppm: 0.95 (3H)、 1.70(1H)、 2.04(2H)、 2.44 (1H)、 3.45(2H)、 4.44(1H)、 5.52(1H)、 6.33(1H)。
以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约48.0%。 实施例2:
除第一步与实施例l第一步有所区别外，其他均相同，以下实施 例同。
按实施例1第一步同样操作，仅将其中使用的T-l兰尼镍500g 改为W-2兰尼镍300g,其他不变，得到(S)-乙基甘氨酸31.5g，气 相色谱归一化检测纯度为99.0%，收率94.8%,熔程273-275°C。
以L-蛋氨酸计总收率47.8%。 实施例3:
按实施例1第一步同样操作，仅将其中使用的T-l兰尼镍500g 改为W-2兰尼镍320g,其他不变，得到(S)-乙基甘氨酸32.0g,气 相色谱归一化检测纯度为99.0%，收率约95.0%,熔程273-275°C。
以L-蛋氨酸计总收率约48.0%。 实施例4:
除第一步与实施例1第一步有所区别外，其他均相同，以下实施 例同。
按实施例1第一步同样操作，仅将其中使用的T-l兰尼镍500g
8改为NaBH4/NiCl2*6H20 200g，其他不变，得到(S )-乙基甘氨酸30.0g， 气相色谱归一化检测纯度为99.0%,收率90.3%，熔程273-275°C。
以L-蛋氨酸计总收率45.5%。 实施例5:
按实施例1第二步同样操作，仅将其中-l(TC下滴加条件改为控
温滴加过程在-2t:下进行，其它条件不变，得到产品收率几乎不变。
以L-蛋氨酸计总收率约48.0%。 实施例6:
按实施例l第二步同样操作，仅将其中石油醚改为乙醚，其它不 变，得白色固体产品36.0g。熔程148-149。C。
以L-蛋氨酸计总收率46.9%。 实施例7:
按实施例l第三步同样操作，仅将其中石油醚改为乙醚，其它不 变，得白色固体产品9.5g,本步收率约77.5%。 以L-蛋氨酸计产品总收率约47.5%。
按实施例1第三步同样搡作，仅将其中甲苯改为苯，其它不变， 得白色固体产品9.6g,收率约78.0%。
以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约48.0%。 实施例9:
按实施例1第三步同样操作，仅将其中三乙胺改为吡啶，其它不 变，得白色固体产品9.62g，收率约78.2%。
以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约48.1%。 实施例10:
按实施例1第四步同样操作，仅将在残余物中加入25mL甲苯改 为在残余物中加入25mL苯，其它不变，得白色固体产品9.20g,收 率约67.7%。以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约46.0%。 实施例11:
按实施例1第四步同样操作，仅将溶有31.25g氯丁酰氯改为 33.0g，其它不变，得白色固体产品10.05g,收率约73.9%。
以L-蛋氨酸计左乙拉西坦总收率约51.6%。
由以上实施例可以看出，本发明实施例提供的改进后的工艺无苛 刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高，甲醇等溶剂回收，无 三废。本方法以蛋氨酸计左乙拉西坦的总收率为45.5-51.6%之间。适 合工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以 做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
10
权利要求
1、一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得左乙拉西坦。
2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下 步骤(1) 蛋氨酸在还原剂存在下还原成(S)-乙基甘氨酸；(2) (S)-乙基甘氨酸进行酯化反应并成盐；(3) 将上步所得产物进行氨解反应，得到产物(S ) -2-氨基丁酰胺；(4) 将上步所得产物(S)-2-氨基丁酰胺进行酰胺化反应，然后分 子内进行縮合成环反应得到产物左乙拉西坦。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(l)中 还原剂选自NaBH4/NiCl2.6H20、 Raney nickel W-2或Raney nickel T-l 中的一 >种。
4、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(l)中 还原剂为Raney nickel W-2,每50g蛋氨酸使用Raney nickel W-2的质 量为250g 350g。
5、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中 采用甲醇与(S)-乙基甘氨酸进行酯化反应，采用氯化亚砜为成盐试 剂，并用乙醚或石油醚进行析出沉淀，得到(S)-乙基甘氨酸甲酯盐 酸盐。
6、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中 先用三乙胺或吡啶脱去(S)-乙基甘氨酸甲酯盐酸盐中的氯化氢，然 后再用溶有饱和氨气的醇 溶液为氨解试剂进行氨解反应。
7、 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，氨解试剂为溶 有饱和氨气的甲醇、丙醇或正丁醇。
8、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中将(S) -2-氨基丁酰胺与氯丁酰氯在碱性条件下反应进行酰胺化，分子内缩合成环得到产物，其中氯丁酰氯与(S) -2-氨基丁酰胺反应的 摩尔比为2: 1 3: 1。
9、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在无水状态下， 采用研磨的KOH或NaOH粉末调节pH值。
10、 如权利要求2 9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述 步骤(3)后还包括用甲苯或苯对(S) -2-氨基丁酰胺粗品进行重结晶； 所述步骤(4)后还包括用乙酸乙酯对固体产物重结晶，得白色晶体。
全文摘要
本发明公开了一种左乙拉西坦的制备方法，以蛋氨酸为原料经脱硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子内缩合成环反应最终得左乙拉西坦。本发明方法工艺路线适合工艺化生产，改进后的工艺无苛刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高，制备过程中的甲醇等溶剂回收，无三废。
文档编号C07D207/27GK101624362SQ20091008908
公开日2010年1月13日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者江立新, 辉 赵, 陈文婕, 韦亚锋 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司