专利名称：邻取代的苯甲酰胍、其制备方法、其用作药物或诊断剂及含其药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯甲酰胍
其中R(1)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷氧基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基、具有3、4、5、6、6、7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X代表氧、S、NR(5)，a为零或1；b为零、1或2；c为零、1、2或3；R(5)为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或-CdH2dR(6)；d为零、1、2、3或4；R(6)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的1-3个取代基取代，R(7)和R(8)相互独立地为H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(1)为-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为在环烷基环上有3、4、5、6、7或8个C原子的-CfH2f-环烷基，或苯基，其中苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，f为零、1或2；R(11)和R(12)相互独立地如R(10)所定义，或为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基，该杂芳基经一个环C-或N-原子连接，这些基团各是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-C〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的并且是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1、2、3或4；j是1、2、3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氢，具有1、2、3、4、5或6个C-原子的烷基，或者共同与带有它们的碳原子一起形成具有3、4、5、6、7或8个C-原子的环烷基；R(18)是苯基，它为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基、它为未取代或如苯基一样被取代的；或R(18)是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、它为未取代的或被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基；R(19)、R(20)、R(21)、R(22)和R(23)是相同的或不相同的且是氢或甲基；R(24)是H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或-CmH2m-R(18)；m是1、2、3或4；取代基R(2)和R(3)两者之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为具有1、2、3或4个C原子的烷基；具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、F、Cl、Br、I或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n为零或1；o为零或1；以及其药学上耐受的盐。优选这样的式I化合物，其中R(1.)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷氧基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X代表氧；a为零或1；c为零、1、2或3；或R(1)为-SR(10)或-OR(10)；R(10)为在环烷基环上有3、4、5、6、7或8个C原子的-CfH2f-环烷基，或苯基，其中苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，f为零或1；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基，该杂芳基经一个环C-或N-原子连接，这些基团各是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的并且是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)i-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基、它为未取代或如苯基一样被取代的；或R(18)是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、它为未取代的或被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基；R(19)为氢或甲基；取代基R(2)和R(3)之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为具有1或2个C原子的烷基、甲氧基、F、Cl、Br、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n为零或1；o为零或1；以及其药学上耐受的盐。更优选这样的式I化合物，其中R(1)为H、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、具有5或6个C原子的环烷基、具有5或6个C原子的环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X代表氧；a为零或1；c为零或1；或R(1)为-SR(10)或-OR(10)；R(10)为具有4、5或6个C原子的环烷基，或苯基，其中苯基是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代；或R(1)为喹啉基、异喹啉基，吡啶基，它们是经一个环C-或N-原子连接的；并且它们是未取代或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)为苯基，它是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)为-C≡CR(18)；R(18)为苯基或具有5或6个C原子的环烷基；取代基R(2)和R(3)两者之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)定义；R(4)为甲基、甲氧基、F、Cl或CF3；以及其药学上耐受的盐。特别尤其优选这样的式I化合物，其中R(1)代表H、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、具有5或6个C原子的环烷基、具有5或6个C原子的环烷氧基或CF3取代基R(2)和R(3)之一为羟基，以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为甲基、甲氧基、F、Cl或CF3；以及其药学上耐受的盐。特别优选以下的式I化合物，2，6-二氯-苯甲酰胍盐酸盐，3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2，3，5，6-四氟-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2，5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基理解为这样的基团，它们衍生自苯基或萘基，其中一或多个CH-基团被N替代和/或其中至少两个相邻的CH-基团(在形成五元芳环的情况下)被S、NH或O替代。此外双环基(如中氮茚基)的缩合位的一个或二个原子可以是N-原子。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基；尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。
如果取代基R(1)-R(4)之一含有一个或多个非对称中心，则其可为S或R构型。该化合物可以以光学异构体、非对映体、外消旋物或它们的混合物的形式存在。
所述的烷基可以是直链或支化的。
此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，将式II化合物
与胍反应，其中R(1)-R(4)具有已给定的含义并且L代表易于被亲核取代的离去基团。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基、苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选1-咪唑基，是适合用已知的方法由基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)制备的，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)譬如与亚硫酰(二)氯制备。
除了化学式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化学式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(化学式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化学式II的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理获得，化学式II的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，应用化学，英文第1版，351-367页(Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367)(1962)]，混合的酐II是用C1-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一种惰性溶剂中处理，也可以用二环已基碳化二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸[Weiss和Krommer，化学工作者周报(Chemiker Zeitung)98，817(1974)]。一系列制备化学式II的活化羧酸衍生物的适合方法在J.March，高等有机化学，第三版(Advanced Organic Chemistry，Third Edition)(John Wiley & Sons，1985)，350页中给出引用文献。
化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或质子惰性的、极性的但是惰性的有机溶剂中进行，对于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应，甲醇、异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点的温度证明是适用的。化合物II与无盐的胍的大多数反应适合在质子惰性的惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中进行。但在式II化合物与胍的反应中使用碱如NaOH时，水也可以用作溶剂。
当L＝Cl时，适合加入一种酸捕捉剂例如以过量的胍的形式来结合除去氢卤酸。
一部分式II的基础苯甲酸衍生物是已知的并描述于文献中。未知的式II化合物可通过文献已知的方法制取。将得到的苯甲酸按所述方法的方案中的一种转化成本发明的化合物I。
在2-、3-、4-和5-位引入一些取代基可通过文献已知的方法进行，即通过芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯与例如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或有机铜和有机锌化合物的钯-媒介交叉偶合(cross-coupling)方法。
苯甲酰胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
式I化合物为取代的酰基胍欧洲公开说明书612723A1(HOE 93/F054)公开了类似于式I化合物的化合物。该化合物在苯基核上含有羟基作为取代基，但在邻位没有取代基。
与已知的化合物相比，本发明的化合物具有特别高的Na+/H+交换的抑制活性以及改善的水溶性。
与已知的化合物一样，它没有所不希望的和不利的利尿盐作用，但具有很好的抗心律失常特性，它例如对于治疗缺氧引起的疾病是非常重要的。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的防护作用，按本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，用于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如对心脏和在周围血管手术时同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按本发明的式I的化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变应的、心原性的、(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明化学式I的化合物对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞细胞增殖和对于血管平滑肌细胞的增殖，具有的强大抑制作用。因此化学式I化合物适合作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病中细胞增生构成原发或继发原因，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，对于许多疾病(自发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)，这种Na+/H+交换器在那些很容易进行测定的细胞中也是升高的，例如在红细胞，血小板或白细胞中。因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，例如它作为诊断剂用于确定和区分高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化学式I的化合物适合用于预防性治疗以阻止高血压的发生，例如自发性高血压的预防性治疗。
含有化合物I的药物可以经口、非肠道、静脉内、直肠或者通过吸入法来给药，优选的方法取决于各疾病的症状。在此化合物I可以单独地或者是与盖伦氏制药的辅助材料一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
至于哪些辅助材料对于所需要的药物制剂是适合的，则对于本领域技术人员来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助材料，和其它的活性物质载体外，还例如可使用抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，增溶剂或者染色剂。
对于一种经口使用形式，则可将活性化合物与对此适合的添加物，如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的、醇的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉米淀粉。在此药物配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑例如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，则将活性化合物任选地与为此常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅助物质制成溶液、悬浮液或者乳剂，作为溶剂可以考虑水，生理盐水或者醇类，例如乙醇、丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的形式给药的药物制剂，适合使用化学式I的活性物质在一种制药上适宜的溶剂如特别是乙醇或水或者这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或者乳剂。制剂根据需要还可以含有其它的制药的辅助材料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种制剂一般含有活性物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药频率是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间长短有关，此外与所治疗疾病的种类和严重程度，以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重、个体敏感性有关。
对于约75公斤重的病人，式I化合物的平均日剂量为至少0.001mg/kg(体重)，优选至少0.01mg/kg(体重)，至多10mg/kg(体重)，优选至多1mg/kg(体重)。在疾病急性发作期，如心肌梗塞刚发作之后，则需要较高剂量和尤其是较高给药频率，如每天直到4次给药。对于在监护期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的剂量，尤其通过静脉给药。缩写表MeOH甲醇
DMFN，N-二甲基甲酰胺RT 室温EE 酸乙酯(EtOAc)Smp熔点THF氢呋喃eq.当量实验部分制备苯甲酰胍(I)的共同准则方法A由苯甲酸(II，L＝OH)开始将1.0eq.的式II苯甲酸衍生物溶于或悬浮于无水THF(5毫升/毫摩尔)中，接着与1.1eq.的羰基二咪唑混合。于RT下搅拌2小时后向反应溶液加入5.0eq.胍。搅拌过夜后于减压下馏去THF(于旋转蒸发器中)，与水混合，用2NHCl调PH至6-7并过滤出相应的苯甲酰胍(式I)。如此得到的苯甲酰胍可通过用含水的、含甲醇的或含醚的盐酸或其它药理上适合的酸进行处理转化成相应的盐。制备苯甲酰胍(I)的共同准则方法B从苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)开始将1.0eq.式II的苯甲酸烷基酯以及5.0eq.胍(游离碱)溶于异丙醇中或悬浮于THF中并且加热至沸腾直至完全反应(一般2-5小时)(薄层色谱监控)。于减压下(旋转蒸发器)蒸去溶剂，残余物吸收于EE中并用NaHCO3溶液洗涤三次。经Na2SO4干燥，于真空下蒸去溶剂，在硅胶上用合适的展开剂如EE/MeOH51色谱纯化。(成盐参照方法A)。实施例12-氯-4-羟基-苯甲酰胍-盐酸盐无色晶体， Smp.247℃由2-氯-4-羟基-苯甲酸按方法A制得。实施例22-氯-4-羟基-5-碘-苯甲酰胍-盐酸盐无色晶体Smp.246-47℃合成途径a)2-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯，由2-氯-4-羟基-苯甲酸通过在10当量乙酰氯存在下于RT在24小时内用甲醇(过量)酯化制得。水处理后由乙醚/环己烷中结晶，无色晶体， Smp.128-30℃b)2-氯-4-羟基-5-碘-苯甲酸甲酯，由a)通过在10当量乙酸钠存在下在半浓冰醋酸中于RT在1.5小时内与1.1当量N-氯琥珀酰亚胺和2.1当量碘化钾组成的混合物反应制得。水处理并用环己烷/乙酸乙酯9∶1柱色谱纯化得到所需的无色固体产物，Smp.191-92℃，还得到2-氯-4-羟基-3，5-二碘-苯甲酸甲酯，无色固体， Smp.131-32℃。c)2-氯-4-羟基-5-碘-苯甲酰胍-盐酸盐，由2-氯-4-羟基-5-碘-苯甲酸甲酯(参见2b)按方法B制得。实施例32-氯-4-羟基-3，5-二碘-苯甲酰胍-盐酸盐无色固体， Smp.205-10℃(分解)由2-氯-4-羟基-3，5-二碘-苯甲酸甲酯(参见2b)按方法B制得。实施例42-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐无色固体，无定形，(M+H)+282合成途径a)2-氯-4-苄氧基-5-碘-苯甲酸甲酯，由2-氯-4-羟基-5-碘-苯甲酸甲酯通过在碳酸钾存在下在DMF中于80℃3小时内与1.1当量苄基溴反应制得。水处理之后从异丙醇中重结晶，无色晶体， Smp.102-08℃.b)2-氯-4-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由4a)通过与2当量三氟乙酸钾于N-甲基吡咯烷-2-酮中在碘化铜(I)存在下加热至160℃于5小时内制得。水处理并用环己烷/乙酸乙酯9∶1柱色谱纯化得到无色晶体，Smp.126-27℃。c)2-氯-4-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍，由4b)按方法B(不成盐)制得，无色晶体， Smp.180℃d)2-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐，由4c)通过借助于钯/炭的氢化并接着成盐酸盐制得，无色固体，无定形，(M+H)+282。实施例54-羟基-2，5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐无色晶体，Smp.211℃。合成途径a)4-苄氧基-2，5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由4b)通过类似的三氟甲基化，但在提高的温度(180℃)和5小时的反应时间制得，无色晶体，Smp.116℃。b)4-苄氧基-2，5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐由5a)按共同准则制得，无色晶体，Smp.221℃c)4-羟基-2，5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐由5b)通过在10％钯/炭上于甲醇中室温下氢化制得。实施例64-羟基-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐无定形固体。合成途径a)2-甲基-4-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由2-氯-4-苄氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(4b)与1.2当量甲基锌氯化物(由甲基镁氯化物通过与氯化锌(II)-THF配合物的金属转移作用制得)于80℃在DMF中、在催化量乙酸钯(II)和碘化铜(I)的存在下、在搅拌条件下交叉偶合制得，无色晶体， Smp.105℃。b)4-苄氧基-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐由6a)按共同准则制得，无色晶体， Smp.255℃。c)4-羟基-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-盐酸盐由6b)类似于5c)制得。
药理学数据家兔红细胞的Na+/H+交换器的抑制白色新西兰家兔(Ivanovas)配给一种含有2％胆固醇的标准饮食六周时间，以激活Na+/H+交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并且通过25 IE钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心进行血细胞比容的双重测定。各为100μl的等份试样用于测量红细胞的Na+的起始含量。
为了测定氨氯吡脒-敏感的钠流入量，将100μl各血样在各5ml的高渗透压的盐-蔗糖介质中(mmol/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三羟甲基氨基甲烷)在pH为7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/升112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次并在2.0ml的蒸馏水中使之溶血。细胞内的钠含量用火焰光谱分析来测定。
Na+净流入量是由红细胞的钠起始含量和孵育后的红细胞的钠含量之差来计算，氨氯吡脒可以抑制的钠流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯吡脒3×10-4mol/升孵育后的红细胞钠含量之差得出。将同样方法用于本发明的化合物。结果对Na+/H+-交换器的抑制实施例 IC50(mol/l)14.0×10-620.24×10-630.10×10-640.14×10-权利要求
1.式I邻取代苯甲酰胍
其中R(1)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷氧基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基、具有3、4、5、6、6、7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X代表氧、S、NR(5)，a为零或1；b为零、1或2；c为零、1、2或3；R(5)为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或-CdH2dR(6)；d为零、1、2、3或4；R(6)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的1-3个取代基取代，R(7)和R(8)相互独立地为H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(1)为-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)为在环烷基环上有3、4、5、6、7或8个C原子的-CfH2f-环烷基，或苯基，其中苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，f为零、1或2；R(11)和R(12)相互独立地如R(10)所定义，或为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基，该杂芳基经一个环C-或N-原子连接，这些基团各是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-C〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的并且是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1、2、3或4；j是1、2、3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氢，具有1、2、3、4、5或6个C-原子的烷基，或者共同与带有它们的碳原子一起形成具有3、4、5、6、7或8个C-原子的环烷基；R(18)是苯基，它为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基、它为未取代或如苯基一样被取代的；或R(18)是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、它为未取代的或被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基；R(19)、R(20)、R(21)、R(22)和R(23)是相同的或不相同的且是氢或甲基；R(24)是H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或-CmH2m-R(18)；m是1、2、3或4；取代基R(2)和R(3)两者之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为具有1、2、3或4个C原子的烷基；具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、F、Cl、Br、I或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n为零或1；o为零或1；以及其药学上耐受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征是，其中R(1)代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷氧基、具有3、4、5、6、 7或8个C原子的环烷基、具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X代表氧；a为零或1；c为零、1、2或3；或R(1)为-SR(10)或-OR(10)；R(10)为在环烷基环上有3、4、5、6、7或8个C原子的-CfH2f-环烷基，或苯基，其中苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，f为零或1；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C原子的杂芳基，该杂芳基经一个环C-或N-原子连接，这些基团各是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的并且是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1、2、3或4个C原子的烷基；或R(18)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基、它为未取代或如苯基一样被取代的；或R(18)是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、它为未取代的或被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基；R(19)为氢或甲基；取代基R(2)和R(3)之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为具有1或2个C原子的烷基、甲氧基、F、Cl、Br、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n为零或1；o为零或1；以及其药学上耐受的盐。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其特征是，其中R(1)为H、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、具有5或6个C原子的环烷基、具有5或6个C原子的环烷氧基或-Xa-(CF2)c-CF3；X代表氧；a为零或1；c为零或1；或R(1)为-SR(10)或-OR(10)；R(10)为具有4、5或6个C原子的环烷基，或苯基，其中苯基是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代；或R(1)为喹啉基、异喹啉基，吡啶基，它们是经一个环C-或N-原子连接的；并且它们是未取代或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)为苯基，它是未取代的或由选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的1-3个取代基取代，或R(1)为-C≡CR(18)；R(18)为苯基或具有5或6个C原子的环烷基；取代基R(2)和R(3)两者之一为羟基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)定义；R(4)为甲基、甲氧基、F、Cl或CF3；以及其药学上耐受的盐。
4.根据权利要求1-3的一项或多项的式I化合物，其特征是，其中R(1)代表H、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、具有5或6个C原子的环烷基、具有5或6个C原子的环烷氧基或CF3取代基R(2)和R(3)之一为羟基，以及取代基R(2)和R(3)的另一个如R(1)所定义；R(4)为甲基、甲氧基、F、Cl或CF3；以及其药学上耐受的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，选自2，6-二氯-苯甲酰胍盐酸盐，3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2，3，5，6-四氟-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2，5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，4-羟基-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐。
6.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗或预防由局部缺血状态引起的疾病的药物。
7.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
8.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
9.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
10.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
11.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
12.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗休克状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I用于制备一种应用于外科手术和器官移植的药物。
14.按权利要求1的化合物I用于制备一种为外科手段保存和贮藏移植物的药物。
15.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗一些疾病的药物，在这些疾病中细胞增生为原发或继发原因，以及因此它们用于制备抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症、抗癌症、抗纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、前列腺增生的药物。
16.一种药物，其特征在于，它含有有效量的按权利要求1至5的一种式I化合物。
全文摘要
本发明涉及式I邻取代的苯甲酰胍，其中R(1)至R(4)如权利要求所定义，尤其适于作为有效的带有心脏保护成分的抗心律失常药物用于心肌梗塞的预防和治疗以及心绞痛的治疗，它也预防性地抑制由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。
文档编号C07C279/22GK1160042SQ9710283
公开日1997年9月24日 申请日期1997年2月28日 优先权日1996年3月4日
发明者U·阿尔布斯, J·布伦德尔, H·W·克里曼, H·J·兰格, W·舒尔兹, J·R·施瓦克, A·威彻特 申请人:赫彻斯特股份公司