专利名称：2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制备法的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法。
背景技术：
2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺是用于制备杀虫剂氯虫苯甲酰胺(又称氯虫酰胺)的关键中间体，氯虫苯甲酰胺是有杜邦公司开发的新型杀虫剂，2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的结构式如下式I所示
NH2 O
CI
I
目前巳知的制备2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法有以下几种
1、 专利WO2006062978,其采用3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯为原料，先通过催化加氢形成3-甲基-2氨基苯甲酸甲酯，再经过氯代反应生成3-甲基-2氨基-5-氯苯甲酸甲酯，再通过与甲胺气体在一縮二乙二醇及乙腈溶剂中反应，生成2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，三步反应总收率75.1%，该方法中使用甲胺气体时需要干冰浴冷却，不但不利于生产控制，而且提高了对生产设备的要求。
2、 以6-氯-8-甲基-2H-3,l-苯并恶嗪-2,4(lH)-二酮为原料于甲胺水溶液反应制备得到式I化合物即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，但原料6-氯-8-甲基-2H-3,l-苯并恶嗉-2,4(1印-二酮难以得到。
3、 专利WO2008010897,其以2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸为原料，通过三步反应得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，三步总收率81.8%。反应过程中用到H202、 PBr3等试剂使得产物成本较高，且原料2-乙氧基甲酰胺基-3甲基苯甲酸较难直接购买。4、文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(22), 4898-4906; 2005;从3-
甲基-2-硝基苯甲酰胺经过催化加氢的方法制备3-甲基-2-氨基苯甲酰胺，且收率95%，但其需要高压反应降低了可操作性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高、可操作性强的2-氨基-5-氯-&3-二甲基苯甲酰胺的制备法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，包括以下步骤
1)、 3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺的摩尔比为l: 1 5，反应温度是40 70。C，反应时间为2 10h;得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；
2)、将3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉及酸的摩尔比为l: 2 5: 0.05~0.5，反应温度是50 100'C，反应时间为2 10h;得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；
3)、将3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为l: 1 2,反应温度是40 8(TC，反应时间为0.5 5h;得2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。
作为本发明的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法的改进步骤l)中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。步骤2)中的酸为无机酸或有机酸，例如为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。步骤3)中的惰性有机溶剂为腈类、醚类、卤代烃类、羧酰胺类、亚砜类、芳烃类或卤代芳烃类；腈类可选用乙腈或丙腈，醚类可选用四氢呋喃、二恶垸或乙二醇二乙醚，卤代烃类可选用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺类可选用N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯垸酮，亚砜类可选用二甲基亚砜，芳烃类可选用苯、甲苯或二甲苯，卤代芳烃类可选用氯苯或二氯苯。
作为本发明的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法的进一步改进步骤l)中先将甲胺溶解在低级醇中，然后再与3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯进行加热反应。步骤l)的优选反应温度为60 65t:，步骤2)的优选反应温度为70 75t:，步骤3)的优选反应温度为55 60。C。步骤3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的优选摩尔比为1: 1.2 。
在本发明中，3-甲基_2硝基苯甲酸甲酯、3-甲基-2-硝基苯甲酰胺、3-甲基-2-氨基苯甲在本发明中，
对步骤1)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、浓縮的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液直接浓縮至干；从而得到3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式m)的粗品。上述粗品可直接用于下述步骤2)的反应。也可以将此3-甲基-2-硝基苯甲酰胺粗品用浓度为50%~100%乙醇重结晶，得到高纯度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；再将此高纯度的3-甲基-2-硝基苯甲酰胺用于下述步骤2)的反应。
在步骤l)中，优选在乙醇中进行反应。
对步骤2)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涤、浓縮的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液趁热抽滤，滤液冷却结晶；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)，用于下述步骤3)的反应。
在步骤2)中，优选在盐酸的水溶液中进行反应。
对步骤3)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涤、浓縮的常规后处理方法处理反应液，或者较好的方式是将反应液调节至碱性、再水洗若干次、接着将有机相溶液减压浓縮至干，得到粉末状固体，再用浓度为50%~100%的乙醇重结晶，得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(式I )。
在步骤3)中，优选在乙腈中进行反应。
6本发明的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，以3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯为原料，通过简单的三步反应就可制得2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。本发明的制备法不需要采用高压反应，增强了可操作性；不需要用到特殊试剂且原料可直接购买得到，大大降低了生产成本；与专利WO2006062978相比，本发明无须用到干冰浴冷却，增强了生产的可控性，降低了设备成本，也无须用到一縮二乙二醇，降低了试剂成本，并且本发明的制备法三步总收率可达84%。
综上所述，本发明的制备法具有收率高、可操作性强的优点，更适用于产业化生产。
具体实施例方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。术语^-NMR是指^核磁共振谱，EIMS是指电子离子化质谱。
实施例l、 一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤:
i)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(式m)的制备
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在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯101.8g(522mmo1)，再加入含甲胺27%~32%(质量比)的甲醇溶液150g(含甲胺1.31mol 1.55mo1)，磁力搅拌下加热至60土rC反应2h，停止反应后将反应液浓缩至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物，用95%乙醇重结晶，得针状白色晶体96.56g， Y=95.3%。 EIMS:194;!H陽NMR(500 MHz， CDC13, Sppm): 7.403 7.363 (3H, m, -Ph), 6.410 (1H, s, N-司，2.917~2.907(3H, d, N-C乐)，2.359 (3H, s, Ph-C乐).
2)、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺(式IV)的制备m iv
在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺51.24g(264mmo1)，再加入由5g浓盐酸稀释至300mL的稀盐酸，加热至70'C，再在1.5h内分批加入68.33g (1.22 mol)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应4h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷却后得浅红色针状结晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺41.67g， Y=96.2%。 EIMS:164;iH陽NMR(500 MHz, CDC13， Sppm): 7.193~7.029 (2H, m, -Ph), 6.564~6.534 (1H, m, -Ph), 6.280(1H, s, N-用，5.548 (2H, s， N,, 2.925~2.915 (3H, d, N-CHj), 2.136 (3H， s， Ph-CHj).
3)、 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺(式I )的制备
so2ci2
如
IV
在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺17.5g(107mmo1)及乙腈100mL，再冰浴滴加用乙腈50mL稀释的磺酰氯17.0g (126mmo1)，保持滴加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到55士rC，继续反应0.5h。反应毕，用质量浓度10%NaOH溶液调节pH至10~12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓縮得固体产物粗品，重结晶得19.4g浅红色针状结晶，即2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，Y=91.6% 。 E歸:跳'H-NMR(500 MHz, CDC13, Sppm): 7.169~7.164 (1H, d， -Ph),7.077~7.073 (1H, d,誦Ph), 6.210 (1H, s, N-用，5.513 (2H, s, N刑，2.947~2.938 (3H, d, N-C刷，2.127 (3H， s,Ph-C刷.
以上三步总收率为84.0%。
实施例2、 一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤:1)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备
8在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯lO.lg (52mmol)，再加入含甲胺27%~32%的甲醇溶液8g(含甲胺70~83mmol)，磁力搅拌下加热 至55土rC反应4h,停止反应后将反应液浓縮至千，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物， 用95%乙醇重结晶，得针状白色晶体(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.36g， Y=93.2%。 2)、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制备
在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺8.86g (46mmo1)，再加入由0.5g浓盐酸稀释至50mL的稀盐酸，加热至100'C，再在1.5h内分批 加入6.64g (115mmo1)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应2h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷 却后得浅红色针状结晶，抽滤并烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.98g， Y=93.2%。 3 )、 2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.4g G9mmo1)及乙腈20mL，再冰浴滴加用乙腈5mL稀释的磺酰氯6.1g (45mmo1)，保持滴 加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到45°C,继续反应5h。反应毕，用质量浓度10%NaOH 溶液调节pH至10 12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓缩得固体产物粗 品，重结晶得6.99g浅红色针状结晶即2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，Y=90.2%。
以上三步总收率为78.3%
实施例3、 一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，依次进行以下步骤 1)、 3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的制备
在带有温度计及冷凝装置的三口反应瓶中加入3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯10.0g (51mmo1)，再加入含甲胺27e/。 32。/。的甲醇溶液25g(含甲胺218 258mmo1)，磁力搅拌下加 热至65士1'C反应8h，停止反应后将反应液浓縮至干，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺的粗产物， 用95%乙醇重结晶，得针状白色晶体(3-甲基-2-硝基苯甲酰胺)9.32g， Y=93.7%。
2) 、 3-甲基-2-氨基苯甲酰胺的制备 在带有冷凝及机械搅拌的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-硝基苯甲酰胺9.12g
(47mmo1)，再加入由2g浓盐酸稀释至100mL的稀盐酸，加热至60°C，再在1.5h内分批加 入12.38g (221mrno1)铁粉，加毕后继续保温搅拌反应9h。反应毕，趁热抽滤，滤液冷却 后得浅红色针状结晶，烘干得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺7.20§， Y=93.4%。
3) 、 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备
9在带有冷凝及温度计的三口反应瓶中加入上述3-甲基-2-氨基苯甲酰胺6.9g (42mmol)及甲苯20mL，再冰浴滴加用甲苯5mL稀释的磺酰氯10.8g (80mmol)，保持 滴加时间为2h左右，滴加完毕后，加热到75°C，继续反应2h。反应毕，用质量浓度10%NaOH 溶液调节pH至10~12，搅拌10分钟后，分液，有机相再用水洗2次，浓縮得固体产物粗 品，重结晶得7.6g浅红色针状结晶即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，Y=91.0%。 以上三步总收率为79.6% 最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明 不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直 接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1、一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是包括以下步骤1)、3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺的摩尔比为1∶1～5，反应温度是40～70℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；2)、将3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉及酸的摩尔比为1∶2～5∶0.05～0.5，反应温度是50～100℃，反应时间为2～10h；得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；3)、将3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为1∶1～2，反应温度是40～80℃，反应时间为0.5～5h；得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
2、 根据权利要求l所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述步 骤l)中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或乙二醇。
3、 根据权利要求2所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 步骤2)中的酸为无机酸或有机酸。
4、 根据权利要求3所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 步骤2)中的无机酸为盐酸或硫酸，有机酸为甲酸或乙酸。
5、 根据权利要求1 4中任意一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是 所述步骤3)中的惰性有机溶剂为腈类、醚类、卤代烃类、羧酰胺类、亚砜类、芳烃类或卤代 芳烃类。
6、 根据权利要求5所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 腈类为乙腈或丙腈，醚类为四氢呋喃、二恶烷或乙二醇二乙醚，卤代烃类为二氯甲垸、氯仿、 1,2-二氯乙烷、l，U-三氯乙烷或四氯化碳，羧酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯垸酮， 亚砜类为二甲基亚砜，芳烃类为苯、甲苯或二甲苯，卤代芳烃类为氯苯或二氯苯。
7、 根据权利要求6所述的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 步骤l)中先将甲胺溶解在低级醇中，然后再与3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯进行加热反应。
8、 根据权利要求7所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 步骤1 )的反应温度为60~65°C，步骤2)的反应温度为70~75°C,步骤3)的反应温度为55~60°C。
9、根据权利要求8所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备法，其特征是所述 步骤3)中3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的摩尔比为1: 1.2 。
全文摘要
本发明公开了一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备法，包括以下步骤1)3-甲基-2硝基苯甲酸甲酯与甲胺在低级醇中进行加热反应，得3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；2)将3-甲基-2-硝基苯甲酰胺与铁粉和酸在水中进行加热反应，得3-甲基-2-氨基苯甲酰胺；3)将3-甲基-2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯在惰性有机溶剂中进行加热反应，得2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。采用本发明的方法制备2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺具有成本低、收率高、可操作性强的特点。
文档编号C07C237/00GK101492387SQ200910096460
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者徐旭辉, 朱国念, 程敬丽, 赵金浩 申请人:浙江大学