专利名称：d-α生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法
技术领域：
本发明涉及精细化工领域，具体涉及d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法。
背景技术：
d-a生育酚琥珀酸酯是d-a生育酚的的衍生产品之一，其延续了 d-a生 育酚的生物活性，而且在原有基础上，由于琥珀酸基团的作用，使得其具 有了抗癌的功效，是一种很有前景的有效的辅助抗癌药物。此外，它是良 好的催乳剂激素和生长激素的分泌促进剂。除了作为一种天然维生素E产 品外，d-a生育酚琥珀酸酯还可以作为合成水溶性维生素E的中间体。目前 欧美国家对d-a生育酚琥珀酸酯的要求十分苛刻，现在同行业生产和提纯过 的d-a生育酚琥珀酸酯产品通过HPLC (高效液相色谱)检测d-a生育酚琥 珀酸酯的含量一般在70% (生产)和78%~84% (提纯后)，且产品所的多 环芳香烃和苯并芘的含量较高，不符合欧美国家的要求，而通过本方法得 到的产品含量达到99.5%以上，并且多环芳香烃含量小于25ppb (lppb为十 亿分之一)，苯并芘小于0.5ppb，符合欧美国家的质量要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种所得产品含量很高以树脂柱层析为主要方法 的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法。
为实现上述目'的，本发明采用的工艺方法为
以树脂柱层析为主要方法，采用大孔吸附树脂为固定相，d-a生育酚琥 珀酸酯粗产品为溶质，惰性有机溶剂为溶剂，以一定的上样量、上样浓度 混合，控制上样的流量、2(TC 5(TC的柱温上样，之后用洗脱剂进行洗脱并 收集，最后将收集的洗脱液经旋蒸蒸干即可。
其具体步骤如下
(1) 准备准备好层析柱；
(2) 装柱取一定量的大孔吸附树脂，以惰性有机溶剂洗涤树脂并装柱 作为固定相；
(3) 混合以一定的上样量取d-a生育酚琥珀酸酯粗产品，与惰性有机溶
剂混合达到一定的上样浓度；
(4) 上样控制上样时的流量，以2(TC 5(TC的柱温将混合溶液沿管壁加
入固定相表面；(5) 洗脱上柱完毕后加入洗脱剂洗脱树脂上的d-0C生育酚琥珀酸酯；
(6) 收集收集洗脱液，旋蒸蒸干即得到产品。
上述步骤(2)、 (3)所述的惰性有机溶剂是指正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、 异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合。
较佳的惰性有机溶剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
上述中的树脂是D-101型大孔吸附树脂、AB-8型大孔吸附树脂、DA-201 型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、DM130大孔吸附树脂、DM-301型大孔 吸附树脂中任一种。
上述步骤(3)所述的上样量为每lOOraL树脂加入lg^6gd-a生育酚琥珀酸酯粗 产品(含量为70%左右)，上样浓度为0.1 g/mL~0.35g/mL。
上述步骤(4)所述的流量为每分钟加入量为树脂体积的1%~5%。 上述的洗脱剂为正己垸、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任 意种以任意比例混合。
较佳的洗脱剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。 本发明的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，所得产品含量高，其处理后 的d-ot生育酚琥珀酸酯收得率高，产品质量好，通过HPLC (高效液相色谱)检 测d-a生育酚琥珀酸酯的含量达到99.5%以上,多环芳香烃含量小于25ppb( lppb 为十亿分之一)，苯并芘小于0.5ppb，产品质量能达到欧美发达国家制定的标准， 且工艺简单，成本低，对环境无污染。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发 明，但对本发明没有限制。
实施例一
准备好层析柱，把X-5型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤， 再填充层析柱至床层体积为100mL。以3g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产 品(含量为70%左右，下同)与无水甲醇混合成0.25g/mL上样浓度的溶液，控制 2mL/min的流量、3(TC的柱温将混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用无水 甲醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.8%，多环 芳香烃含量为18ppb，苯并芘小于0.5ppb。
实施例二
准备好层析柱，把D-lOl型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇洗涤，再 填充层析柱至床层体积为200mL。以8g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品 与乙醇混合成0.15g/mL上样浓度的溶液，控制6mL/min的流量、4(TC的柱温将
混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液， 旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.6%，多环芳香烃含量为20ppb，苯并芘小于 0.5ppb。实施例三
准备好层析柱，把D-101型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤， 再填充层析柱至床层体积为200mL。以6g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产 品与无水甲醇混合成0.1g/mL上样浓度的溶液，控制4mL/min的流量、45。C的 柱温将混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用乙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗 脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.7%,多环芳香烃含量为16ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
实施例四
准备好层析柱，把AB-8型大孔吸附树脂作为固定相，先用异丙醇洗涤，再 填充层析柱至床层体积为100mL。以4g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品 与异丙醇混合成0.2g/mL上样浓度的溶液，控制5mL/min的流量、2(TC的柱温 将混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用无水甲醇作为洗脱剂洗脱，收集洗 脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.6%,多环芳香烃含量为19ppb，苯并芘 小于0.5ppb。
实施例五
准备好层析柱，把DA-201型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇洗涤，再 填充层析柱至床层体积为300mL。以10g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产 品与乙醇混合成0.14g/mL上样浓度的溶液，控制12mL/min的流量、3rC的柱 温将混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗 脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.7%，多环芳香烃含量为21ppb，苯并芘 小干0.5ppb。
实施例六
准备好层析柱，把DM130型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇、无水甲 醇(l: l体积比)洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mL。以9g的上样量将 d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇、无水甲醇(体积比h 1体积比)混合成 0.23g/mL上样浓度的溶液，控制7mL/min的流量、36'C的柱温将混合溶液加入 固定相表面。上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干。 经检测产品含量为99.7%,多环芳香烃含量为19ppb，苯并芘小于0.5ppb。
实施例七
准备好层析柱，把DM-301型大孔吸附树脂作为固定相，先用异丙醇、无 水甲醇(l: l体积比)洗涤，再填充层析柱至床层体积为150mL。以7g的上样
量将d-cc生育酚琥珀酸酯粗产品与异丙醇、无水甲醇(体积比1: 1)混合成 0.18g/mL上样浓度的溶液，控制4.5mL/min的流量、34'C的柱温将混合溶液加 入固定相表面。上柱完毕后用乙醇、无水甲醇(体积比l: 1)作为洗脱剂洗脱， 收集洗脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.8%，多环芳香烃含量为18ppb， 苯并芘小于0.5ppb。实施例八
准备好层析柱，把DM130型大孔吸附树脂作为固定相，先用正己烷、氯仿、
无水甲醇、乙醇、异丙醇(体积比l: 1: 1: 1: 1)洗漆，再填充层析柱至床层
体积为200mL。以llg的上样量将d-ct生育酚琥珀酸酯粗产品与正己烷、氯仿、
无水甲醇、乙醇、异丙醇(体积比l: 1: 1: 1: 1)混合成0.27g/mL上样浓度
的溶液，控制9mL/min的流量、47"C的柱温将混合溶液加入固定相表面。上柱
完毕后用氯仿、无水甲醇、乙醇(体积比l: 1: 1)作为洗脱剂洗脱，收集洗脱
液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.6%，多环芳香烃含量为21ppb，苯并芘小 于0.5ppb。 实施例九
准备好层析柱，把D-101型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤， 再填充层析柱至床层体积为100mL。以4g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产 品与无水甲醇混合成0.2g/mL上样浓度的溶液，以3mL/min的流量、控制28。C 的柱温将混合溶液加入固定相表面。上柱完毕后用无水甲醇、乙醇(体积比l: 1)作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干。经检测产品含量为99.7%，多环 芳香烃含量为18ppb，苯并芘小于0,5ppb。
实施例十
准备好层析柱，把AB-8型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇、异丙醇(体 积比1: 1)洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mL。以llg的上样量将d-a 生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇、异丙醇(体积比l: 1)混合成0.17g/mL上样浓 度的溶液，控制6mL/min的流量、29-C的柱温将混合溶液加入固定相表面。上 柱完毕后用乙醇、无水甲醇(体积比1: 1)作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋 蒸蒸干。经检测产品含量为99.6 %，多环芳香烃含量为21ppb，苯并芘小于 0.5ppb。
另外需要说明的是上述实施例中的惰性有机溶剂、树脂类型、流量、上样 量、上样浓度、柱温、洗脱剂还可以有多种组合的匹配。
权利要求
1. 一种d-α生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征在于包括下列步骤(1)准备准备好层析柱；(2)装柱取一定量的大孔吸附树脂，以惰性有机溶剂洗涤树脂并装柱作为固定相；(3)混合以一定的上样量取d-α生育酚琥珀酸酯粗产品，与惰性有机溶剂混合达到一定的上样浓度；(4)上样控制上样时的流量，以20℃～50℃的柱温将混合溶液沿管壁加入固定相表面；(5)洗脱加入洗脱剂洗脱树脂上的d-α生育酚琥珀酸酯；(6)收集收集洗脱液，旋蒸蒸干。
2. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤(2)、 (3)所述的惰性有机溶剂为正己垸、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合。
3. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤(2)、 (3)所述的惰性有机溶剂为无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
4. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的树脂为D"Ol型大孔吸附树脂、AB-8型大孔吸附树脂、DA-201型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、DM130大孔吸附树脂、DM-301型大孔吸附树脂中的任一种。
5. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤(3)所述的上样量为每100mL树脂加入lg~6gd-a生育酚琥珀酸酯粗产品。
6. 如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤(3)所述的上样浓度为0.1 g/mL~0.35g/mL。
7. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤(4)所述的流量为每分钟加入量为树脂体积的1%~5%。
8. 如权利要求l所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的洗脱剂为正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合。
9. 如权利要求1所述的d-cc生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的洗脱剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
全文摘要
本发明涉及一种d-α生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法。它以树脂柱层析为主要方法，采用大孔吸附树脂为固定相，d-α生育酚琥珀酸酯粗产品为溶质，惰性有机溶剂为溶剂，以一定的上样量、上样浓度混合，控制上样的流量、20℃～50℃的柱温上样，之后用洗脱剂进行洗脱并收集，最后将收集的洗脱液经旋蒸蒸干即可。该方法处理过的d-α生育酚琥珀酸酯产品质量达到欧美发达国家制定的标准，且工艺简单，成本低，对环境无污染，是一种较为理想的处理方法。
文档编号C07D311/72GK101519396SQ20091009646
公开日2009年9月2日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者陆定贤, 黄茂清 申请人:浙江华源制药科技开发有限公司