专利名称：一种盐酸左旋多巴丁酯的制备方法
技术领域：
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本发明属药物合成技术领域，涉及一种高纯度盐酸左旋多巴丁酯的制备方法。
背景技术：
帕金森氏综合症的有效治疗药物较少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或苄丝肼的复 方制剂仍然是最有效的药物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困难，只有1%进入中枢转化 为多巴胺起效，而且有一些副作用。盐酸左旋多巴丁酯是左旋多巴重要的衍生物之一，它是 以左旋多巴为原料，通过一步反应合成盐酸左旋多巴丁酯。盐酸左旋多巴丁酯克服了左旋多 巴的缺点，易进入血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂，吸收快，7-8分钟血药浓度达 到峰值，疗效明显优于左旋多巴。
猫豆是广西的特色资源，从猫豆中提取左旋多巴的技术已日益成熟，且申请者拥有的"高 纯度左旋多巴高效提取关键技术研究及产业化开发"项目技术已成功实施成果转化，使广西 已成为国际左旋多巴的主要生产基地，产品远销加拿大、美国、意大利等欧美地区。开展对 左旋多巴衍生物的研究，将会对猫豆产业链的延伸具有重要意义
发明内容
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本发明的目的在于提供一种制备盐酸左旋多巴丁酯的新方法。本方法采用低毒的有机溶 剂更有利于工业化生产和环境的保护。 本发明所采取的技术方案
1、 盐酸左旋多巴丁酯制备方法一
在左旋多巴、丁醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流反应3 6小时，将回流装置改为蒸 馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于80'C;再加丁醇于蒸馏残存物料中，继续通入 氯化氢气体，重新加热回流3 6小时，以同样方法减压蒸馏除去丁醇和反应产生的水分;如 上方法共进行2 4次，促使酯化反应进行到终点，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏至一 定程度；加适量有机溶剂，室温下静置，析晶，过滤，洗涤，真空干燥，即得。
2、 盐酸左旋多巴丁酯制备方法二
将左旋多巴、丁醇冰浴下加入氯化亚砜，7(TC下加热回流反应2小时，将回流装置改为 蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC;按上述方法再加丁醇和氯化亚砜于蒸 馏残存物料中，7(TC下加热回流反应2小时，以同样方法减压蒸馏除去丁醇和反应产生的水分；如上方法共进行2 4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏至一定程度，加适量有机
溶剂，室温下静置，析晶，过滤，洗涤，真空干燥，即得。 本发明具有以下优点
1、 制备方法的优点采用多次反应蒸馏脱水法较单次反应法，能除去反应物中的水分及 酯化反应生成的水分，可省略原料和溶剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，左旋 多巴反应能进行彻底，转化率接近100%。而且结晶时加入的有机溶剂，毒性较低，有利于环 境的保护，工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。
2、 产品质量制得的盐酸左旋多巴丁酯纯度在99%以上，产率大于95%，产品稳定，吸 湿性较小。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于所列举的实例。
实施例一
将19.7克左旋多巴溶于100毫升丁醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流3小时，将回流 装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC,再加入100ml的丁醇于蒸馏 残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流2小时，减压蒸馏除去丁醇和水分， 温度低于8(TC，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏至一定程度，加入石油醚50ml， 室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用石油醚洗涤3次，在4(TC下真空干燥，得到27. 58g 白色产品，产率95. 1 % ， HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大于99% 。
实施例二
将19.7克左旋多巴溶于100毫升丁醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流3小时，将回流 装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，再加入100ml的丁醇于蒸馏 残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分， 温度低于80'C，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏至一定程度，加入正己垸100ml， 室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用正己垸洗涤3次，在4(TC下真空干燥，得到27. 59g 白色产品，产率95. 1%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大于99X。
实施例三
在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴，温度 控制在0 5'C，加热到7(TC反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水 分，温度低于8(TC。冷却至常温，在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，加热到7(TC反应3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于80'C，反应结束后，减压蒸馏 至一定程度，加入石油醚50ml，室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用石油醚洗涤3次， 在4(TC下真空干燥，得到27.6g白色产品，产率95. 1%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大 于99%。
实施例四
在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴，温度 控制在0 5'C，加热到70'C反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水 分，温度低于80°C。冷却至常温，在冰浴下加入lOOml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜， 加热到7(TC反应3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，反应结束后，减压蒸馏 至一定程度，加入正己烷100ml，室温静置9小时，析出白色结晶，过滤，用石油醚洗涤3 次，在4CTC下真空干燥，得到28. lg白色产品，产率97. 0%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含 量大于99%。 ，
实施例五
在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴，温度 控制在0 5'C，加热到7(TC反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水 分，温度低于8(TC。冷却至常温，在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜， 加热到70'C反应3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC,反应结束后，减压蒸馏 至一定程度，加入环己烷100ml，室温静置9小时，析出白色结晶，过滤，用石油醚洗涤3 次，在4CTC下真空干燥，得到28.0g白色产品，产率96.4%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含 量大于99%。
实施例六
将19.7克左旋多巴溶于100亳升丁醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流3小时，将回流 装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，再加入100ml的丁醇于蒸馏 残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流2小时，减压蒸馏除去丁醇和水分， 温度低于80'C，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏至一定程度，加入环己垸100ral， 室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用正己烷洗涤3次，在4(TC下真空干燥，得到27.6g 白色产品，产率95. 0%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大于99% 。
实施例七
将19. 7克左旋多巴溶于100毫升丁醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流3小时，将回流 装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，再加入100ml的丁醇于蒸馏 残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流2小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏至一定程度，加入环己烷100ml， 室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用正己烷洗涤3次，在4(TC下真空干燥，得到27.7g 白色产品，产率95.5%, HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大于99X。 实施例八
将19.7克左旋多巴溶于100毫升丁醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流3小时，将回流 装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8(TC，再加入100ml的丁醇于蒸馏 残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分， 温度低于8(TC，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏至一定程度，加入异丙醚100ml， 室温静置8小时，析出白色结晶，过滤，用正己烷洗涤3次，在4(TC下真空干燥，得到27.7g 白色产品，产率95.5%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含量大于99W。
实施例九
在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴，温度 控制在0 5'C，加热到7(TC反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水 分，温度低于80°C。冷却至常温，在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜， 加热到7(TC反应3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于80'C，反应结束后，减压蒸馏 至一定程度，加入异丙醚150ml，室温静置9小时，析出白色结晶，过滤，用石油醚洗涤3 次，在40'C下真空干燥，得到27.8g白色产品，产率96.0%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含 量大于99%。
实施例十
在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴，温度 控制在0 5'C，加热到7(TC反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水 分，温度低于8CTC。冷却至常温，在冰浴下加入100ml 丁醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜， 加热到7(TC反应3小时，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于8CTC，反应结束后，减压蒸馏 至一定程度，加入乙酸丁酯80ml，室温静置6小时，析出白色结晶，过滤，用乙酸丁酯洗涤 3次，在4(TC下真空干燥，得到28.0g白色产品，产率96.5%， HPLC法测定左旋多巴丁酯含 量大于99%。
权利要求
1、一种盐酸左旋多巴丁酯的制备方法，其特征在于将左旋多巴与丁醇进行酯化反应，采用多次反应蒸馏脱水方法，除去反应原料中原有的水分及酯化反应生产的水分，促使酯化反应进行到终点，其方法如下方法1在左旋多巴、丁醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流反应2～6小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于80℃；再加丁醇于蒸馏残存物料中，继续通入氯化氢气体，重新加热回流2～4小时，减压蒸馏除去丁醇和水分；如上方法共进行2～4次，促使酯化反应进行到终点，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏至一定程度；加适量有机溶剂，室温下静置，析晶，过滤，洗涤，真空干燥，即得。方法2将左旋多巴、丁醇冰浴下加入氯化亚砜，70℃下加热回流反应3小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏除去丁醇和水分，温度低于80℃；按上述方法再加丁醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中，70℃下加热回流反应2小时，减压蒸馏除去丁醇和水分；如上方法共进行2～4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏至一定程度；加适量有机溶剂，室温下静置，析晶，过滤，洗涤，真空干燥，即得。
2、 如权利要求l所述的盐酸左旋多巴丁酯的制备方法，其特征在于酯化反应的原料为不含水分的化合物、含有水分的化合物或含有结晶水的化合物；加热回流温度为40 100'C，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏至一定程度，加适量有机溶剂，静置，结晶，洗涤，真 空干燥。
3、 如权利要求2所述，加入的适量有机溶剂为石油醚、正己垸、环己垸、环戊垸、庚烷、异丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯等。
4、 如权利要求2所述的盐酸左旋多巴丁酯制备方法，其特征在于洗涤溶剂与权利要求3中所列的有机溶剂相同。
全文摘要
本发明属药物合成技术领域，涉及一种高纯度盐酸左旋多巴丁酯的制备方法。该方法以左旋多巴和丁醇为原料，采用多次反应蒸馏脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，省略了原料和溶剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，使反应能进行彻底。本方法使用的有机溶剂毒性低，工艺简单，适合工业化大生产，且盐酸左旋多巴丁酯产品纯度在99％以上，产率大于95％。
文档编号C07C229/00GK101619027SQ20091011430
公开日2010年1月6日 申请日期2009年8月13日 优先权日2009年8月13日
发明者立 吕, 巫世红, 施晓霞, 蒋伟哲, 敏 黄, 黄兴振, 黄增琼 申请人:蒋伟哲