帕立骨化醇的制备方法

专利名称：帕立骨化醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成，特别是涉及一种帕立骨化醇的制备方法。
背景技术：
Paricalcitol (活性维生素D治疗药物，帕立骨化醇)是用于预防和治疗继发性甲 状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾 病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及 治疗药物，通过便利的口服途径给药降低甲状旁腺激素(PTH)水平，同时对血钙及血磷水 平具有最小影响，而PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关键性指标。帕立骨化醇的结 构式参见式1 1 Paricalcitol 式 1现有技术中合成帕立骨化醇主要有以下两种方法第一条路线(US5281731，US5086191)采用了汇聚的策略进行合成，其中六元环片 段来自奎尼酸，该化合物很昂贵，在合成过程中，还用到如TMSCH2C00Et，1，1-thiocarbonyl diimidaZ0le，Bu3SnH等十分昂贵的试剂。其另外一片是由VD2氧化得到，它缺乏原子经济 性。最后这两片的连接以及他们的连接产物和侧链的连接效率都十分低。这条路线总的反 应步骤很多。具体过程参见式2。
第二条路线较长(W02008053961，JP053392300)，超过十七步反应。其中，连接侧 链时用的Julia偶联烯化收率低，用到Na-Hg很不环保；在对环外双键进行转化时用的几步 反应，选择性不是很好，如双羟基化反应可能会氧化侧链的双键，等等。具体过程参见式3。
本发明的目的在于，克服现有的帕立骨化醇的合成存在的缺陷，而提供一种新的 帕立固化醇的制备方法，本发明的方法所用试剂简单，操作方便，而且涉及到区域选择性和 立体选择性的反应很少，路线较短，12步反应。本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提 出的一种帕立骨化醇的制备方法，所述方法包括以下步骤a)首先将维生素D2的羟基用磺 酸酯进行保护得到化合物4，然后在碱的作用下，在甲醇中，化合物4分子内环化得到化合 物5，再对化合物5进行烯丙位氧化，得到化合物6 ;b)化合物6的羟基被保护后，得到化 合物7，通过选择性的切断化合物7中的环外末端双键和侧链的双键，并通过用淬灭反应得 到二醇化合物8，进而用酰基选择性的保护化合物8中的一级羟基得到化合物9，在酸性条 件下打开9中的三元环得到二醇10 ；c)利用化合物10中两个羟基的空间位阻的差别用硅 醚选择性的保护一个羟基得到化合物11，然后再用磺酸酯保护11中的另外一个羟基，并用 LiAlH4进行还原脱去磺酸酯和乙酰基得到化合物12 ；d)化合物12通过Swern氧化得到化 合物13后，与侧链2发生Wittig反应得到化合物14，最后脱去化合物14中的三个保护基， 得到目标化合物帕立骨化醇。本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
7
前述的帕立骨化醇的制备方法，其中，步骤b)中，所述化合物6的羟基可以用Rl 保护，得到化合物7，Rl可以是乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲基。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中所述的选择性切断化合物7中的环外末端双 键和侧链双键可以通过臭氧化反应进行。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中所述的化合物8中的伯羟基用R2保护得到化 合物9， R2可以是乙酰基或苯甲酰基。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中所述的步骤C)中，选择性保护化合物10中的 3位的一个羟基是用保护基R3得到化合物11， R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二 苯基硅基或苯甲酰基。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中，保护化合物11中的羟基所用的磺酸酯可以是甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，对氯苯磺酸酯，对氟苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中，脱去化合物14中的保护基所用的试剂可以 为质子酸或Lewis酸。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中所述的质子酸可以是盐酸，硫酸，对甲苯磺 酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；所述Lewis酸可以是BF3, ZnI2, ZrCl4或1%81~2。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中，步骤d)中，所述侧链2和化合物14的结构 式如下 丨侧链 2 前述的帕立骨化醇的制备方法，其中所述侧链2和化合物14的保护基R4可以是
甲氧基甲基，氢，三乙基硅基或三甲基硅基。前述的帕立骨化醇的制备方法，其中，化合物11还可以从化合物9通过如下反应
式得到 其中，Rl可以是乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲；R2可以
是乙酰基或苯甲酰基；R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅 基，叔丁基二苯基硅基或苯甲酰基。借由上述技术方案，本发明帕立骨化醇的制备方法具有的显著效果是本发明的 方法所用试剂简单，操作方便，而且涉及到区域选择性和立体选择性的反应很少，路线较 短，仅需要12步反应，即可获得没有被副产物污染的终产物。上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图
，详细说明如下。
具体实施例方式为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合 附图及较佳实施例，对依据本发明提出的帕立骨化醇的制备方法其具体实施方式
、方法、步 骤、特征及其功效，详细说明如后。本发明的方法以维生素D2为起始原料，在保护了三元环后，保护羟基得到化合物 7， Rl可以是乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅，三乙基硅，甲氧甲基。化合物7以臭 氧化反应一次切断环外和侧链上的双键，还原得到化合物8，选择性酯化得到化合物9。 R2可以是乙酰基，苯甲酰基。化合物9开环，得到化合物10，选择性保护羟基得到化合物11。
R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基苯基硅基，苯甲酰基。然后通过磺酸酯保护、LiAlH4还原去掉环外双键切断后留下的羟基。此处的磺酸酯可以表示为 R可以是甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，对氯苯磺酸酯，对氟苯磺酸酯，三氟 甲磺酸酯。化合物9也可以直接然后通过磺酸酯保护、LiAlH4还原去掉环外双键切断后留下 的羟基；而后再开环，保护羟基得到化合物11。再通过Wittig反应引入新的侧链2。 R4可以是甲氧基甲基，氢，三乙基硅基，三甲基硅基。其具体反应过程如下式所示起始原料维生素D2经对甲苯磺酸酯保护羟基后，在 碱的作用下，在甲醇中发生分子内环化反应生成化合物5，5经过烯丙位氧化，羟基的保护 得到关键中间体7，在臭氧作用下，7的侧链和环外末端双键被切断得到化合物8。化合物8 选择性的保护一级羟基，在酸的作用下打开三元环，在进行羟基保护则得到关键中间体11。 11中的二级羟基经磺酸酯保护后，在LiAlH4还原下得到化合物12。化合物12也可以通过 化合物9直接经磺酸酯保护后，在LiAlH4还原，而后开环，保护，解保护得到化合物12。化 合物12经过Swern氧化后得到13，13与化合物2发生Wittig反应得到化合物14，脱去14 中的保护基就可以得到目标化合物。参见式4。 式 4在本发明的一个具体实施例中，其合成方法如下a.取Vitamin D2溶于吡啶中，搅拌下分批向其中加入1至3倍摩尔量的对甲苯磺 酰氯和催化量的4- 二甲胺基吡啶，搅拌过夜，待原料消失后，搅拌下将反应液缓慢倒入饱 和碳酸氢钠水溶液中，搅拌30分钟，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，得中间体4。b.取第一步产物4加甲醇溶解，搅拌下向其中加入5至50倍摩尔量的NaHCO3，加 热回流8h，减压蒸去甲醇后，残余物冷却至室温，加入乙酸乙酯(2000ml)搅拌20分钟后过 滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液合并后浓缩得粗产物5，该粗产物可用甲醇重结晶得到化合 物5。
c.取第二步粗产物溶于15至50倍质量的CH2Cl2-MeOHd 1)中，取化合物5的
0.5至2.0倍摩尔量的SeO2加入CH2Cl2-MeOHd 1，500ml)中，再向其中加入化合物5的 4倍摩尔量的过氧叔丁醇的甲苯溶液，室温搅拌反应3小时后，将第二步的产物5的溶液缓 慢滴入其中(30min)，滴完后，继续搅拌反应30min，向其中缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液 淬灭过量的氧化剂，加完后搅拌反应lh，CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤蒸 干后，残余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物6。d.取第三步产物6溶于CH2Cl2中，向其中加入化合物6的1. 0至2. 0倍摩尔量的 二异丙基乙基胺，然后缓慢向其中滴入化合物6的1. 0至1. 5倍摩尔量的保护试剂，室温搅 拌反应过夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后， 残余物硅胶柱层析纯化得化合物7。e.取第四步产物7溶于CH2Cl2-MeOHd 1)中，丙酮-液氮浴冷却至_65°C，通 入臭氧，搅拌lh，向其中通入氩气5分钟，加入化合物7的4倍摩尔量的NaBH4,自然升至室 温，Ih后加饱和NH4Cl水溶液淬灭，CH2Cl2萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物8。f.取第五步产物8溶于CH2Cl2中，向其中加入1. 5至3. 0倍摩尔量的吡啶，然后， 缓慢向其中滴入ι. O至1. 5倍摩尔量的酸酐，室温搅拌过夜，加水淬灭反应，两相分开后，水 相用CH2Cl2萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅 胶柱层析纯化得到化合物9。g.取第六步产物9溶于DMSO和醋酸(3 1)中，搅拌，加热，待原料消失后，将反 应液倒入冰水中，乙醚萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后 残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物10。h.取上述第七步产物10溶于DMF中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌 反应至原料消失。将反应液倒入水中，乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥。过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到花合物11。i.将上述所得化合物11溶于CH2Cl2中，Ar气氛下向其中加入1. 0至5. 0倍摩尔 量的Et3N，和1. 0至2. 0倍摩尔量的甲磺酰氯，室温反应10小时后，用CH2Cl2萃取，干燥， 浓缩后，残余物溶于THF中，冰水浴冷却下，向其中加入LiAlH4，室温反应3小时，加水淬灭 反应，过滤去胶体后，母液用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化 合物12。I.化合物9溶于CH2Cl2中，氩气氛下向其中加入1. 0至5. 0倍摩尔量的Et3N，和
1.0至2. 0倍摩尔量的甲磺酰氯，室温反应10小时后，用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩后，残余 物溶于THF中，冰水浴冷却下，向其中加入等当量LiAlH4，室温反应3小时，加水淬灭反应， 过滤去胶体后，母液用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物 12B ；II.化合物12B溶于DMSO和醋酸(3 1)中，搅拌，加热，待原料消失后，将反应液 倒入冰水中，乙醚萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后残余 物用硅胶柱层析纯化得到化合物12C ；III.化合物12C溶于CH2Cl2中，向其中加入1.0至2.0倍摩尔量的二异丙基乙 基胺，然后缓慢向其中滴入1.0至1.5倍摩尔量的保护试剂，室温搅拌反应过夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，溶于THF中，加入 1. 5-2. 0当量的氢氧化钾，室温搅拌解保护。加水，乙酸乙酯提取，水洗，干燥。过滤蒸干，柱 层析得到化合物12。j.在一个干燥的圆底烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷，Ar气氛下，加入草酰氯，将体 系降温至-78V，缓慢滴加含有DMSO的二氯甲烷溶液。15min后，将含有伯醇12的二氯甲烷 溶液缓慢加入体系，反应1小时后加入三乙胺。将体系缓慢升至0°C继续搅拌15min后，加 入蒸馏水淬灭反应，混合物使用乙醚萃取，合并有机层，依次使用饱和氯化铵(5mLX2)和 饱和食盐水(5mL)洗涤，有机层使用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，常压蒸除溶剂，得粗产 物12。该反应中，草酰氯，DMS0，三乙胺的摩尔量之比为1 3 6 15。k.称取wittig盐2于一干燥的圆底烧瓶中，Ar气氛下，加入干燥的乙醚并搅拌 IOmin0将体系用冰水浴降至0°C，迅速滴入MeLi的乙醚溶液，将体系升至室温并搅拌30min 后，重新降温至0°C，向体系中滴入3mL含有醛13的乙醚溶液，滴加完毕后撤去冰水浴升至 室温反应48小时。加入蒸馏水淬灭反应，混合物使用乙醚萃取，合并有机层，依次使用饱和 氯化铵(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机层使用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，常压蒸 除溶剂，残余物使用硅胶柱层析分离得淡黄色油状物。L.将上一步得到的烯烃化合物14溶于异丙醇中，搅拌下加入&C14。将体系在油 浴上加热至50°C并反应2小时，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水淬灭反应，混合物使用乙酸乙酯 萃取，合并有机层，使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残 余物使用硅胶柱层析分离，得淡黄色蓬松固体1。以下将详细论述本发明的上述每一个步骤过程取Vitamin D2 (3，200g，0. 5mol)溶于吡啶(500mL)中，搅拌下分批向其中加入对 甲苯磺酰氯(200g，1. 05mol)和4-二甲胺基吡啶(IOg)，搅拌过夜，待原料消失后，搅拌下将 反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2000mL)中，搅拌30分钟，乙醚萃取，无水硫酸钠干 燥。过滤蒸干后，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。1H NMR (300MHz, δ , ppm)0. 54 (3H, s) ,0. 82 (3H, d, J = 6. 3Hz) ,0. 84 (3H, d, J = 6. 3Hz)，0. 91 (3H, d, J = 6. 3Hz)，1. 01 (3H, d, J = 7. 2Hz)，1. 20-1. 38 (3H, m)， 1. 40-1. 55 (3H, m)，1. 60-1. 78 (4H, m)，1. 80-1. 90 (3H, m)，1. 95-2. 04 (3H, m)，2. 05-2. 15 (1H, m)，2. 37-2. 41 (2H, m)，2. 46 (3H, s)，2. 51 (1H, dd，J = 3. 6，13. 8Hz)，2. 75 (1H, dd，J = 3. 6， 13. 8Hz) ,4. 68 (1H, m)，4. 81(1H，s), 5. 03 (1H, s)，5. 19 (2H, m), 5. 96 (1H, d, J = 11. 1Hz)， 6. 09 (1H, d, J = 11. 1Hz)，7. 34 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 81 (2H, d, J = 8. 4Hz).取化合物4(280g，0. 5mmol)加甲醇(2000ml)溶解，搅拌下向其中加入 NaHCO3(1760g, 21mol)，加热回流8h，减压蒸去甲醇后，残余物冷却至室温，加入乙酸乙酯 (2000ml)搅拌20分钟后过滤，固体用乙酸乙酯(500ml)洗涤五次，滤液合并后浓缩的粗产 物，硅胶柱层析得到化合物5。1H NMR (300MHz，δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0. 82 (3H, d, J = 7. 2Hz)，0. 84 (3H, d, J = 6. 3Hz)，0. 89 (3H, d, J = 9. 3Hz)，0. 94 (3H, d, J = 9. OHz)，1. 25-1. 36 (4H, m)，1. 41-1. 55 (4H, m)，1. 56-1. 60 (1H, m)，1. 66-1. 75 (4H, m)，1. 80-1. 84 (2H, m)，2. 24 (1H, m)，2. 66 (1H, m)， 3. 26 (3H, s)，4. 17 (1H, d, J = 9. 6Hz)，4. 88 (1H, s)，4. 99 (1H, d, J = 9. 6Hz)，5. 04 (1H, s)， 5. 18-5. 20 (2H, m). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 12. 2，14. 0，17. 6，18. 1，19. 4，19. 9，20. 1,21. 1，
1422. 0,22. 6,23. 6,27. 6,28. 3,33. 0,33. 4,36. 3,40. 1,40. 2,42. 8,45. 3,55. 0,56. 4,72. 5， 104. 2，118. 4，132. 0，135. 4，144. 2，154. 6.取化合物5(200g)溶于 CH2Cl2-MeOHd 1，2000ml)中。取 Se02(30g)加入 CH2Cl2-MeOHd 1，500ml)中，再向其中加入干燥的过氧叔丁醇的甲苯溶液(约25 %， 360ml)，室温搅拌反应3小时后，将第二步的产物5的溶液缓慢滴入其中(30min)，滴完后， 继续搅拌反应30min，向其中缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液(1000ml)，加完后搅拌反应lh， CH2Cl2萃取(1000ml)三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，残余物通过硅胶柱 层析纯化得到化合物6。从维生素D2开始到化合物6三步总收率为50%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0· 81 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，0· 83 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，0. 90 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，1. 01 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 21-1. 33 (4H，m)，1. 42-1. 52 (4H, m)，1. 60-1. 75 (4H, m)，1. 81-1. 85 (2H, m)，1. 95-2. 02 (4H, m) ,2. 24(1H, dd, J = 7. 8， 12. 3Hz)，1. 64 (1H, d, J = 12. 9Hz)，3. 24 (3H, s)，4. 19 (1H, d, J = 9. 6Hz)，4. 20 (1H, m)， 4. 92(lH，d，J = 9.6Hz)，5. 15—5. 21 (4H，m). 13C NMR(75MHz, δ ,ppm) 12. 2,14. 1,17. 6,18. 1， 19. 6，19. 9,20. 1,21. 1,22. 1,22. 6,23. 6,27. 7,29. 3,33. 0,33. 7,36. 3,40. 2,40. 3,42. 8， 45. 3，55. 9，56. 4，72. 5，104. 9，118. 4，132. 0，135. 4，144. 2，154. 6. EI-MS (m/z) [M+] 426. 3， 394. 3,353. 2,269. 1,219. 0，135. 0,68. 9取化合物6(85g，0. 2mol)溶于干燥的CH2Cl2 (500ml)中，冰水浴将其冷却至0摄氏 度，向其中加入二异丙基乙基胺(40g，0.31mol)，然后缓慢向其中滴入甲氧基甲基氯(20g， 0. 25mol)，室温搅拌反应过夜，加水，分液后，水相用CH2Cl2萃取(300ml)三次，合并有机相， 无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，残余物硅胶柱层析纯化得化合物7c。收率85%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 54 (3H, s)，0· 81 (3Η, d, J = 6. OHz)，0· 85 (3Η, d, J =
8.4Ηζ)，0. 91 (3Η, d, J = 7. 2Ηζ)，1. 01 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 25-1. 36 (4H，m)，1. 41-1. 50 (5H, m)，1. 70-1. 81 (4H, m)，1. 81-1. 83 (1H, m)，1. 92-2. 01 (4H, m)，2. 21-2. 50 (1H, dd，J = 7. 2， 11. 7Ηζ)，2· 65 (1Η, d, J = 12. 9Hz)，3. 24 (3H, s)，3. 36 (3H, s)，4· 09 (1Η, d, J = 9. 3Hz)， 4. 66-4. 73(2H，m)，5· 06-5. 26(5H，m). 13C NMR(75MHz, δ ,ppm) 12. 2，14. 1，17. 6，17. 8，19. 6， 19. 9,20. 8,22. 1,22. 5,24. 0,27. 7,29. 4,29. 7,32. 3,33. 1,33. 4,40. 3,42. 8,45. 3,55. 2， 55. 4,55. 9,56. 5,76. 8，105. 8,119. 5，132. 0，135. 5，143. 7，151. 3. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+493. 3651 (Calc. 493. 3652，error = 0. 2pppm).取第四步产物7c (4. 7g，10. Ommol)溶于 CH2Cl2-MeOH(l 1，100ml)中，丙酮-液 氮浴冷却至-65 °C，搅拌下，通入臭氧lh，然后向其中通入氩气鼓泡5分钟，分批加入 NaBH4 (2. 2g)，搅拌下自然升至室温，Ih后加饱和NH4Cl水溶液淬灭，CH2Cl2萃取(50ml)三 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物8c。收率 56%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 57 (3H，s)，0. 65 (1H，m)，0. 80-0. 87 (2H，m)，1. 04 (3H，d， J = 6. 6Hz)，1. 27-1. 35 (3H, m)，1. 47-1. 55 (3H, m)，1. 61-1. 67 (3H, m)，1. 84-2. 01 (6H, m)， 2. 81 (1H, d, J = 10. 5Hz)，3. 05 (1H, s)，3. 16 (3H, s)，3. 34 (3H, s)，3. 50 (1H, m)，3. 62 (1H, dd, J = 2. 1，10. 5Hz) ,3. 65 (1H, dd, J = 2. 4,6. 9Hz)，3. 98 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,4. 58 (1H, d, J =
9.6Ηζ)，4· 59(2H，m)，4· 75(lH，d，J = 9. 6Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 9. 6，11. 8，16. 8，18. 2， 22. 2,23. 6,27. 1,29. 3,31. 0,34. 3,39. 0,40. 3,45. 5,52. 8,55. 5,55. 6,67. 7,72. 6,73. 9，77. 2,96. 2，119. 3，144. 0. ESI-HRMS (m/z) [M+]M+Na+ = 431. 2763 (Calc. 431. 2768，error = 1. 2ppm).化合物8a，化合物8b，同样按上述方法合成。 8a =1H NMR(300MHz, δ，ppm) 0· 03 (6H，s)，0· 59 (3H，s)，0· 68 (1H，m)，0· 86 (9H， s)，1. 05 (3H, d, J = 6. 3Hz)，1. 22-1. 38 (4H, m)，1. 42-1. 76 (8H, m)，1. 80-1. 93 (2H, m)，
1.96-2. 02 (4H, m)，2. 86 (1H, b)，3. 16 (3H, s)，3. 36 (1H, dd，J = 6. 9，10. 5Hz)，3. 64 (1H, dd, J = 3. 0，10. 5Hz)，3. 72 (1H, d, J = 4. 8Hz)，3. 78-3. 83 (1H, m)，4. 54 (1H, d, J = 9. 6Hz)， 4. 85 (1H, d, J = 9. 6Hz). 13C 匪R(75MHz，δ，ppm)-5. 1，-4. 7,9. 0，11. 7，16. 9，18. 0，19. 1，
22.2,23. 7,25. 7,27. 2,29. 5,33. 9,35. 1,40. 4,45. 6,52. 9,55. 6,55. 7,67. 9,72. 2,73. 0， 120. 2，143. 4. ESI-HRMS (m/z) [M+]M+Na+ = 501. 3367 (Cal c. 501. 3371，error = 0. 8ppm) ·8b =1H 匪R (300MHz，δ，ppm) 0. 34 (1H, m)，0· 56 (3H, s)，0· 63 (1Η, m)，1. 05 (3Η, d, J = 6. 3Ηζ)，1. 25-1. 37 (5Η, m)，1，44-1. 60 (6H, m)，1. 67-1. 74 (3H, m)，1. 97-2. 17 (4H, m)，
2.05 (3H, s)，2. 69 (1H, m)，3. 20 (3H, s)，3. 39 (1H, m)，3. 64 (1H, m)，3. 79 (1H, b)，4. 26 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,4. 61-4. 72 (2H, m). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 9. 4，11. 9，16. 4，18. 8，21. 0,22. 2，
23.9,27. 0,29. 5,31. 0,34. 6,39. 0,40. 3,45. 5,52. 7,55. 6,67. 7,72. 6,73. 9,77. 2,119. 3， 144. 0，170. 1. EI-MS (m/z) [M+]406. 2,388. 2,374. 2,314. 1,293. 1,243. 0，135. 0. ·取第五步产物8c(41g)溶于CH2Cl2中，向其中加入吡啶(12g)，然后，缓慢向其中 滴入乙酸酐(12g)，室温搅拌过夜，加水淬灭反应，两相分开后，水相用CH2Cl2萃取(500ml) 三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯 化得到化合物9c。收率90%。1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 59 (3H, s), 1. 02 (3Η, d, J = 6· 9Hz)，1· 25-1. 37 (5Η， m)，1. 47-1. 55 (4Η, m)，1. 66-1. 73 (4Η, m)，1. 88-1. 90 (1H, m)，1. 94-1. 98 (2H, m)，2. 04 (3H, s)，2. 83 (1H, dd, J = 3. 3,9. 9Hz)，2. 99 (1H, s)，3. 18 (3H, s)，3. 35 (3H, s)，3. 70 (1H, m)，
3.79 (1H, dd, J = 7. 5，11. IHz)，3. 98 (1H, d, J = 2. 7Hz) ,4. 08 (1H, dd, J = 3. 6，10. 2Hz)，
4.59-4. 64 (2H, m)，4· 78 (1Η, d, J = 9. 3Hz) · 13CNMR (75ΜΗζ, δ，ppm) 9. 6，11. 9，17. 3，18. 3， 21. 0,22. 2,23. 6,29. 4,31. 1,34. 4,36. 1,40. 3,45. 6,53. 2,55. 5,69. 4,72. 6,73. 8,77. 2， 96. 3，119. 6，126. 0，143. 8，171. 3，181. 6.取第六步产物9c(45g，100mmol)溶于DMSO (300ml)和醋酸(IOOml)中，搅拌，加热 至70°C，待原料消失后，将反应液倒入冰水中，乙醚萃取，有机相用饱和NaHC03水溶液洗， 无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物10。收率70%。
1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 87 (3H, s), 1. 02 (3Η, d, J = 6· 6Hz)，1· 19-1. 30 (3Η， m)，1. 39-1. 48 (3Η, m)，1. 72-1. 96 (6Η, m)，1. 96 (3H, s)，1. 95-2. 08 (3H, m)，2. 11 (1H, m)， 2. 37 (1H, m) ,3. 33 (3H, s)，3. 32 (1H, m)，3. 74 (1H, m), 3. 82 (1H, m)，4. 06 (1H, m)，4. 11 (1H, m) ,4. 57 (2H, m) ,5. 88 (1H, d, J = 16. 2Hz)，6· 30 (1H，d, J = 15. 9Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 16. 0，17. 4，18. 1, 18. 8,20. 9,24. 6,25. 6,26. 6,31. 0,33. 3,34. 6,37. 0,43. 6, 53. 1,55. 6,69. 3,72. 6,96. 1, 124. 1, 126. 3，127. 7，146. 7，171. 3. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+573. 3585 (Calc. 573. 3582，error = 0. 5ppm)，533. 3654，473. 3457.取上述第七步产物IOc (4. 5g)溶于DMF(150mL)中，加入咪唑(15克)和 TBDMSC1 (16. 5克)，室温搅拌反应至原料消失。将反应液倒入水中，乙醚萃取，合并有机相， 用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到花合物11c。 收率75%。在一个干燥的50mL圆底烧瓶中，加入IOmL干燥的二氯甲烷，Ar气氛下，取上述 第八步产物Ilc (5. Og)溶于干燥的CH2C12(50mL)中，冰盐浴冷却至-10°C，搅拌下，向其中 加入三乙胺(3. Ig)，然后缓慢向其中滴入甲磺酰氯(1.6g)，滴完后继续搅拌反应3h，常温 下减压蒸去溶剂，残余物溶于干燥的THF中，氩气保护下，冰盐浴冷却至-10°C，分批向其中 加入LiAlH4，加完后继续搅拌3小时，向其中缓慢滴入乙酸乙酯(2mL)，然后再缓慢滴入水 (IOmL)，乙酸乙酯萃取(50mL)三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸 干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物12c，收率22%。加入0. 27mL草酰氯(3mmol)，将体系降温至_78°C，缓慢滴加含有468mg(6mmol) DMSO的二氯甲烷溶液5mL。15min后，将含有492mg (Immol)伯醇12c的二氯甲烷溶液IOmL 缓慢加入体系，反应1小时后加入2.3mL(15mm0l)三乙胺。将体系缓慢升至0°C继续搅拌 15min后，加入5mL蒸馏水淬灭反应，混合物使用IOOmLX3的乙醚萃取，合并有机层，依次 使用饱和氯化铵(5mLX2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机层使用无水硫酸钠干燥。滤除 干燥剂，常压蒸除溶剂，残余物用甲苯溶解后再减压蒸干，重复三次后将残余物于油泵上抽 干，得粗产物490mg，产率99%，粗产物无需分离可直接用于下一步反应。(产物Rf ^ 0. 8， PE EtOAc = 16 1)，硅胶柱层析的 13c.1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0· 05 (6H，s)，0· 57 (3H，s)，0· 86 (9H，s)，1· 12 (3H，d， J = 6. 9Hz)，1. 40 (1H, m)，1. 50-1. 75 (8H, m)，1. 87-2. 02 (4H, m)，2. 06-2. 16 (1H, m)，
2.29-2. 43 (3H, m)，2. 54 (1H，dd, J = 6. 0，14. IHz)，2. 82 (1H，dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，
3.34 (3H, s)，3· 95-4. 03 (2H, m) ,4. 64 (2H, dd, J = 6. 6,9. 3Hz)，5. 84 (1H, d, J = 11. IHz)， 6. 20 (1H, d, J = 11. 7Hz) ,9. 57(1H, s). 13C 匪 R(75MHz，δ , ppm)-4. 7,12. 4,13. 5,18. 1, 22. 6, 23. 1,25. 8, 26. 4,28. 6, 33. 5,40. 1,40. 7,45. 8,46. 0,49. 7,51. 3,55. 2,55. 4, 67. 8,72. 7,94. 8, 116. 2，121. 8，133. 5，140. 5,205. 0. ESI-HRMS (m/z) [Μ+Κ+]529· 3118， [M+Na+]513. 3370 (Calc. 513. 3371，error = 0. 2ppm)，[M+NH4+] 508. 3826.化合物13a，13b如上述方法合成 a =1H NMR (300MHz, δ，ppm) 1. 13 (3H, d, J = 6. 9Hz)，1. 43 (1H, m)，1. 50-1. 79 (8H, m)，1. 89-2. 00 (4H, m)，2. 09-2. 26 (1H, m)，2. 29-2. 43 (3H, m)，2. 59 (1H，dd, J = 6. 0， 14. IHz) ,2. 87 (1H, dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，4. 35-4. 58 (2H，m)，5. 89 (1H，d, J = 11. IHz)， 6. 26 (1H，d, J = 11. 7Hz) ,7. 55 (4H, m) , 7. 65 (2H, m) ,8. 03 (4H, m) ,9. 59 (1H，s). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 18. 0,22. 8,23. 4,26. 0,26. 9,28. 7,33. 6,40. 1,40. 7,45. 8,46. 0,49. 7， 55. 2,55. 0,67. 2,72. 4,116. 5，122. 8，128. 6，129. 5，129. 9，133. 1,133. 3，135. 5，140. 5， 165. 9，165. 7，204. 1. ESI-HRMS (m/z) [M+H+] 541. 2950 (Calc. 541. 2954，error = 0. 8ppm).13b =1H NMR (300MHz, δ , ppm)0. 03 (6H, s) ,0. 53 (6H, s)，0. 86(18H，s), 1. 10 (3H, d, J = 6. 9Hz)，1. 41 (1H, m)，1. 50-1. 70 (8H, m)，1. 80-2. 01 (4H, m)，2. 01-2. 12 (1H, m)，
2.25-2. 40 (3H, m)，2. 52 (1H, dd, J = 6. 0，14. IHz)，2. 80 (1H, dd, J = 3. 9，10. 5Hz)，
3.85-4. 00 (2H，m), 5. 82 (1H, d, J = 11. IHz) ,6. 17 (1H, d, J = 11. 7Hz)，9. 51 (1H，s). 13C NMR(75MHz, δ , ppm) -4. 7，_4· 5，12. 2，12. 6，13. 6，18. 0,22. 3,23. 1,25. 2,25. 8,26. 4,28. 6， 33. 0,40. 3,40. 6,45. 8,46. 0,49. 7,55. 0,55. 3,67. 3,72. 4,116. 2，121. 8，133. 3，140. 9， 204. 5. ESI-HRMS (m/z) [Μ+Η+]561· 4157 (Calc. 561. 4159，error = 0. 4ppm) ·12-1 的合成在一个干燥的50mL圆底烧瓶中，加入IOmL干燥的二氯甲烷，Ar气氛下，取化合物 9 (Rl =叔丁基二甲基硅基，R2 =苯甲酰基)(5. Og)溶于干燥的CH2Cl2 (50mL)中，冰盐浴冷 却至-10°C，搅拌下，向其中加入三乙胺(3. Ig)，然后缓慢向其中滴入甲磺酰氯(1.6g)，滴 完后继续搅拌反应3h，常温下减压蒸去溶剂，残余物溶于干燥的THF中，氩气保护下，冰盐 浴冷却至-10°C，分批向其中加入1. 2当量LiAlH4，加完后继续搅拌3小时，向其中缓慢滴 入乙酸乙酯(2mL)，然后再缓慢滴入水(IOmL)，乙酸乙酯萃取(50mL)三次，合并有机相用饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物12-1，收 率 42%。12-2 的合成取产物12-1 (5g)溶于DMS0(30ml)和醋酸(IOml)中，搅拌，加热至50°C，待原料 消失后，将反应液倒入冰水中，乙醚萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗，无水硫酸钠干燥。 过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物12-2。收率80%。12的合成(Rl =叔丁基二甲基硅基，R2 =苯甲酰基，R3 =叔丁基二甲基硅基)取产物12-2(4. 5g)溶于 DMF(150mL)中，加入咪唑(15 克)和 TBDMSC1 (16. 5 克)， 室温搅拌反应至原料消失。将反应液倒入水中，乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥。过滤蒸干后，残余物溶于THF50ml，氩气保护下加入2当量的Κ0Η，室温搅拌至原料消失。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分去水层，溶剂层水洗，有机层干燥，过滤，浓 缩。残余物硅胶柱层析，得到化合物12b，收率65%。反应步骤K:称取534mg(Immol)wittig盐于一干燥的25mL圆底烧瓶中，Ar气氛下，加入IOmL 干燥的乙醚并搅拌lOmin。将体系用冰水浴降至0°C，迅速滴入0. 6mL(l. 6M，0. 96mmol)MeLi 的乙醚溶液，此时体系形成棕色混合物(固体明显减少)。将体系升至室温并搅拌30min后， 重新降温至0°C，向体系中滴入3mL含有123mg(0. 25mmol)醛的乙醚溶液，此时体系中混合 物的棕色迅速褪去(升至室温约1小时后会出现大量白色固体)，滴加完毕后撤去冰水浴升 至室温反应48小时。加入5mL蒸馏水淬灭反应，混合物使用IOOmLX 3的乙醚萃取，合并有 机层，依次使用饱和氯化铵(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机层使用无水硫酸钠干燥。 滤除干燥剂，常压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱层析分离(PE EtOAc = 16 1)，得50mg 淡黄色油状物，产率32%。1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 05 (6H, s), 0. 51 (3Η, s), 0. 87 (9Η, s), 0. 97 (6Η, d, J =6. 3Ηζ)，1. 13 (1Η, m)，1. 16 (3Η, s)，1· 21 (3Η, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，
I.94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd，J = 4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J =5. 4，12. 9Hz) ,2. 78(lH，m)，3. 36 (3H，s)，3. 37(3H，s)，4. 02(2H，m)，4. 64(2H，dd，J = 6. 9，
II.1Hz)，4. 72 (2H, dd, J = 6. 9，12. 3Hz)，5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. 1Hz)，6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).反应步骤L :将上一步得到的烯烃化合物50mg(0.08mmol)溶于2mL异丙醇中，搅拌下加入 50mg(0. 2mmol)ZrCl40将体系在油浴上加热至50°C并反应2小时，减压蒸除溶剂，加入 5mL蒸馏水淬灭反应，混合物使用100mLX3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，使用饱和食盐水 (5mL)洗涤，有机层使用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱 层析分离(EtOAc)，得18mg淡黄色油状物(油泵上抽干后可形成淡黄色蓬松固体)，产率 55%。1H NMR (300MHz, δ，ppm) 0. 58 (3H，s)，0. 99 (6H，m)，1. 18 (3H，s)，1. 26 (3H，s)，
1.38 (1H，m)，1. 46 (3H, m)，1. 67-1. 83 (8H, m) , 1. 92-2. OO (3H, m)，2. 19-2. 27 (2H, m)，
2.48 (1H, m),2. 71 (1H, m)，2，79(lH，m) ,4. 05 (1H, m)，4. 11 (1H, m)，5. 18 (1H, dd, J = 9. 9， 11. 1Hz)，5· 35 (1Η, dd, J = 9. 6，11. 1Hz)，5. 84(1H, d, J = 11. 1Hz)，6· 30 (1H, d, J = 11. 1Hz). 13C NMR(75MHz, δ，ppm) 12. 4，16. 4,21. 7,21. 3,22. 2,25. 4,26. 6,26. 9,27. 7， 28. 9，34. 0,37. 0,40. 3，42. 1,42. 7，44. 6，45. 6，56. 2，60. 4，67. 1,72. 7, 115. 3, 123. 2， 128. 2,131. 3,138. 3,142. 7. ESI-HRMS (m/z) [M+NH4+]434. 3623 (Cal c. 434. 3629，error = 1. 4ppm).按上述合成步骤L，可以合成化合物14如下
19 1H NMR (300MHz, δ , ppm) 0. 05 (6H, s), 0. 51 (3Η, s), 0. 87 (9Η, s), 0. 97 (6Η, d, J =6. 3Ηζ)，1. 13 (1Η, m)，1. 16 (3Η, s)，1· 21 (3Η, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，
I.94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd，J = 4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J =5. 4，12. 9Hz) ,2. 78(lH，m)，3. 36 (3H，s)，3. 37(3H，s)，4. 02(2H，m)，4. 64(2H，dd，J = 6. 9，
II.1Hz)，4. 72 (2H, dd, J = 6. 9，12. 3Hz)，5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. 1Hz)，6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).13C NMR(75MHz, δ , ppm)-5. 0,13. 1,18. 4,20. 2,20. 9,24. 2,24. 6,25. 1,24. 9, 25. 8,26. 0,27. 1,27. 8,32. 1,37. 3,38. 0,40. 3,42. 0,46. 0,47. 9,55. 1,55. 6,56. 3,57. 2， 67. 5,78. 2,93. 0,48. 6,73. 2，122. 3，131. 2，134. 9，144. 0，149. 1. ESI-HRMS (m/z) [M+] M+Na+618. 4176 (Cacl. 618. 4180，error = 0. 6ppm)1H NMR (300MHz，δ，ppm) 0. 05 (6H, s)，0. 07 (6H，m)，0. 09 (6H, s)，0. 51 (3H, s)， 0. 87 (9H, s)，0. 90 (9H, s)，0. 97 (6H, d, J = 6. 3Hz)，1. 01 (9H, m)，1. 13 (1H, m)，1. 16 (3H, s)，1. 21 (3H, s)，1. 32-1. 39 (3H, m)，1. 44-1. 73 (8H, m)，1. 94-1. 99 (3H, m)，2. 13 (1H, dd, J =4. 5，12. 9Hz)，2. 29 (1H, m)，2. 41 (1H, m)，2. 56 (1H, dd, J = 5. 4，12. 9Hz)，2. 78 (1H, m)， 4. 02 (2H, m) ,5. 19 (2H, m)，5. 81 (1H, d, J = 11. IHz) ,6. 21 (1H, d, J = 10. 8Hz).13C NMR (75MHz, δ，ppm)-5· 0，_4· 1，_2· 2，13. 1，13. 5，15. 6，18. 4，20. 2，20. 9， 24. 2,24. 6,25. 1,26. 0,27. 1,27. 8,32. 1,37. 3,38. 0,40. 3,42. 0,46. 0,47. 9,55. 1,55. 6， 67. 5,78. 2,93. 0,48. 6,73. 2，122. 3，131. 2，134. 9，144. 0，149. 1. ESI-HRMS (m/z) [Μ+] M+Na+742. 5924 (Cacl. 742. 5934，error = 1. 4ppm) 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽 然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人 员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰 为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对 以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
一种帕立骨化醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤a)首先将维生素D2的羟基用磺酸酯进行保护得到化合物4，然后在碱的作用下，在甲醇中，化合物4分子内环化得到化合物5，再对化合物5进行烯丙位氧化，得到化合物6；b)化合物6的羟基被保护后，得到化合物7，通过选择性的切断化合物7中的环外末端双键和侧链的双键，并通过用淬灭反应得到二醇化合物8，进而用酰基选择性的保护化合物8中的一级羟基得到化合物9，在酸性条件下打开9中的三元环得到二醇10；c)利用化合物10中两个羟基的空间位阻的差别用硅醚选择性的保护一个羟基得到化合物11，然后再用磺酸酯保护11中的另外一个羟基，并用LiAlH4进行还原脱去磺酸酯和乙酰基得到化合物12；d)化合物12通过Swern氧化得到化合物13后，与侧链2发生Wittig反应得到化合物14，最后脱去化合物14中的三个保护基，得到目标化合物帕立骨化醇。
2.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于步骤b)中，所述化合 物6的羟基可以用Rl保护，得到化合物7，Rl可以是乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲基。
3.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于所述选择性切断化合 物7中的环外末端双键和侧链双键可以通过臭氧化反应进行。
4.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于所述化合物8中的伯 羟基用R2保护得到化合物9， R2可以是乙酰基或苯甲酰基。
5.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于步骤c)中，选择性保 护化合物10中的3位的一个羟基是用保护基R3得到化合物11， R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基 硅基或苯甲酰基。
6.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于保护化合物11中的羟基所用的磺酸酯可以是甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，对氯苯磺酸酯，对氟苯磺酸酯 或三氟甲磺酸酯。
7.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于脱去化合物14中的保 护基所用的试剂可以为质子酸或Lewis酸。
8.根据权利要求7所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于所述质子酸可以是盐 酸，硫酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；所述Lewis酸可以是BF3, ZnI2, ZrCl4 或 MgBr2。
9.根据权利要求1所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于步骤d)中，所述侧链2 和化合物14的结构式如下所述侧链2和化合物14的保护基R4可以是甲氧基甲基，氢，三乙基硅基或三甲基硅基。
10.根据权利要求5或6所述的帕立骨化醇的制备方法，其特征在于化合物11还可 以从化合物9通过如下反应式得到 其中，Rl可以是乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅，三乙基硅或甲氧甲；R2可以是乙酰基或苯甲酰基；R3可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基， 叔丁基二苯基硅基或苯甲酰基。
全文摘要
本发明是关于一种帕立骨化醇的制备方法，维生素D2经对甲苯磺酸酯保护羟基后，在碱的作用下，在甲醇中发生分子内环化反应生成化合物5；5经过烯丙位氧化，羟基的保护得到关键中间体7；在臭氧作用下，7的侧链和环外末端双键被切断得到化合物8。化合物8选择性的保护一级羟基，在酸的作用下打开三元环，在进行羟基保护则得到关键中间体11；11中的二级羟基经磺酸酯保护后，在LiAlH4还原下得到化合物12；化合物12经过Swern氧化后得到13，13与化合物2发生Wittig反应得到化合物14，脱去14中的保护基就可以得到目标化合物。本发明的方法所用试剂简单，操作方便，而且涉及到区域选择性和立体选择性的反应很少，路线较短，12步反应。
文档编号C07C401/00GK101880253SQ20091013644
公开日2010年11月10日 申请日期2009年5月8日 优先权日2009年5月8日
发明者张宪恕, 徐少军, 李瀛, 薛吉军 申请人:重庆泰濠制药有限公司