专利名称：抗血栓的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗血栓的化合物、其制备方法和药物用途。
背景技术：
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各 种机能障碍。抗血栓药物由抗凝药、抗血小板药和溶栓药三大类组成，其中抗血小板药一直 是人们研究的重点。已经上市的具有血小板凝聚抑制作用的四氢噻吩并吡啶衍生物有噻氯匹定 (化学名为5-(2_氯苄基)-4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)、氯吡格雷(化学名为 ((1幻-(1-(2-氯苯基)-((1-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5)-乙酸甲酯)，普拉格 雷(化学名为2-乙酰氧基-5- ( α -环丙基羰基邻氟苄基)_4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c] 吡啶)在临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗 血栓药。
发明内容
本发明人以开发具有良好的血小板凝聚抑制作用的化合物为目的，对四氢噻吩并 吡啶衍生物进行了深入的研究，结果发现式(I )所示的化合物具有良好的血小板凝聚抑 制的作用 其中，礼选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基，优选的是(CV4)烷基、(C3_7)环烷基、 ((V4)烷氧基或(c3_7)环烷氧基，更优选的是环丙基或甲氧基；X是卤素，如氟、氯、溴，优选氟或氯原子。本发明所述的式(I )化合物由式(II )化合物或其异构体或盐与式(III)化合
物反应制得， 其中式(II )化合物、式(III)化合物中的RpX如通式⑴所定义；反应在碱存在 下进行，所用的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自但并非限定以下种类乙醇钠、叔丁醇 钾、正丁基锂、氨基钠等；无机碱选自但并非限定以下种类氢氧化钠、钠氢、氢氧化钾等， 优选钠氢。本发明所述的式(I )化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、消旋物、对映异构 体或其混合物可用于制备能预防和治疗血栓性疾病的药物。本发明所述的式(I )化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、消旋物、对映异 构体在作为上述疾病的治疗或预防药物使用时，可以将其与适宜的药理学上可接受的赋形 剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂 非口服方式给药。进一步，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I )化合物、其药 学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物和药学上可接受的载体。该药物组合物可 用于制备能预防和治疗血栓性疾病的药物。
具体实施例方式优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例，但本发明不局限于下列实施例。制备例1环丙基甲酸酐的制备将环丙基甲酸(7. 7g)、三乙胺(9. Ig)溶于乙酸乙酯(IOOml)中，冰水浴冷却下分 批加入三光气(4. 5g)，搅拌0.5小时后室温搅拌2小时。过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩 至干得到油状物6. 9g，收率99. 5%0实施例12-(环丙基甲酰氧基)-5- ( α -环丙基羰基_2_氟苄基)_4，5，6，7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备将5_( α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氢噻吩并[3，2_c] 吡啶(0. 5g)溶于DMF (4ml)，加入环丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷却下分批加入60%钠氢 (0. 12g)，室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氢钾溶液(30ml)，分液，水层用乙 酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20mlX3)、水(20ml)洗涤，无水硫 酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得油状物0.6g。用硅胶柱层析分离得到标题化合物 0. 38g，白色固体，化合物1。MS (m/z) :426(M+1)；1HNMR (CDCl3) δ :0· 824 1· 204 (m, 8H)，1· 782 1· 846 (m, 1H)，2. 298 2. 320 (m,1H) ,2. 826 2. 956(m，4H) ,3. 556 3. 617 (m，2H)，4. 866 (s，1H)，6. 290 (s，1H)，7. 117 7. 539 (m, 4H)。实施例2( α S) -2-(环丙基甲酰氧基)_5_ ( α -甲氧羰基_2_氯苄基)_4，5，6，7_四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶的制备将(αS) - α - (2-氯苯基)-2，3，6，7-四氢-2-氧-噻吩并[3，2-c]吡啶 _5 (4Η)-乙 酸甲酯)(0. 5g)溶于DMF(4ml)，加入环丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷却下分批加入60%钠 氢(0. 12g)，室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氢钾溶液(30ml)，分液，水层用 乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20mlX3)、水(20ml)洗涤，无水 硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，所得油状物。用硅胶柱层析分离得到标题化合物 0. 35g，化合物2。MS (m/z) :406(M+1)；1HNMr(CDCI3) δ 1. 024 1. 200 (m，4Η)，1. 778 1. 829 (m，1H)，2. 799 (s，2H)， 2. 957 (s，2H)，3. 598 3. 809 (m, 5H)，4. 970 (t, 1H)，6. 284 (s, 1H)，7. 266 7. 7337 (m, 4H)。实施例32-(环丙基甲酰氧基)-5-( α -乙基羰基_2_氟苄基)_4，5,6, 7~四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备制备方法同实验例1，不同之处在于将原料由5-(α_环丙基羰基-2-氟苄 基)-2_氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶改为5-( α -乙基基羰基-2-氟苄 基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶。MS(m/z) :412(M+1)。实施例4( α S) -2-(环丙基甲酰氧基)_5_ ( α -环丙基氧羰基_2_氯苄基)_4，5，6，7_四氢 噻吩并[3，2-c]吡啶的制备制备方法同实施例2，不同之处在于将原料由(α S)-α-(2-氯苯基)-2，3，6，7-四 氢-2-氧-噻吩并[3, 2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯改为(0幻-0-(2-氯苯基)-2，3，6， 7-四氢-2-氧-噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸环丙基酯。MS(m/z) :434(M+1)。试验例一对ADP (二磷酸腺苷)诱导的犬血小板聚集的抑制作用的评价试验方法=Beagle犬实验前禁食12h，但不禁水。早上空腹灌服给药，分别在给药 前以及给药后2、5小时清醒犬的前肢静脉取血，离心分离富血小板血浆(PRP)和贫血小板 血浆(PPP)，用ADP诱导血小板聚集，进行聚集率测定。样品配制所有样品均为胶囊试验动物健康Beagle犬4只，年龄9_10个月，体重8-llkg，3数据及统计学处理实验数据用χ士SD表示，Student t test进行显著性检验。试验结果见表1、表2。表1 : 口服给药2h的体内抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. 01 vs 空白对照组表2 口服给药5h的体内抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. Ol vs 空白对照组试验结论口服给药2小时后，同普拉格雷相比，化合物1具有更好的体内抗血小 板聚集作用；口服给药5小时后，同普拉格雷相比，化合物2具有更好的体内抗血小板聚集 作用。
权利要求
式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物其中，R1选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；X为卤素。F2009101384385C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合 物，其特征在于队选自(Ch)烷基、(C3_7)环烷基、(CH)烷氧基或(C3_7)环烷氧基；X选自 氟、氯或溴。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其 混合物，其特征在于礼为环丙基或甲氧基；X为氟或氯。
4.一种制备如权利要求1所述的式(I )化合物的方法，其特征在于式(II )化合物 或其异构体或其药学上可接受的盐与式(III)化合物在碱存在下反应得到式(I )化合物 其中，R”X如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱选自有机碱或无机碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机碱选自乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基 锂或氨基钠；所述无机碱选自氢氧化钠、钠氢或氢氧化钾，优选为钠氢。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含有如权利要求1 3所述的式(I )化合物、其 药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物和药学上可接受的载体。
8.如权利要求1 3任何一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、 对映异构体或其混合物在制备预防和治疗血栓性疾病的药物中的用途。
9.如权利要求5所述的药物组合物在制备预防和治疗血栓性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及抗血栓的化合物，特别是式(I)所示化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法，及其药物组合物和其在医药中的用途，其中R1选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；X是卤素；该类化合物具有血小板凝聚抑制作用。
文档编号C07D495/04GK101885730SQ200910138438
公开日2010年11月17日 申请日期2009年5月13日 优先权日2009年5月13日
发明者吴雪松, 岑均达 申请人:连云港恒邦医药科技有限公司