专利名称：3-脱氮瓶菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-脱氮瓶菌素衍生物的合成和用途。
背景技术：
癌症表观遗传调控涉及复杂的包括DNA甲基化和组蛋白修饰在内的生物过程，例如组蛋白脱乙酰化和组蛋白甲基化。靶向诸如组蛋白脱乙酰化的表观遗传过程的小分子正成为在临床研究中具有满意效果的抗癌剂的新种类。在2006年，批准将组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)伏立诺他(也称为SAHA)用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(一种皮肤癌)。除了组蛋白脱乙酰化，组蛋白甲基化在癌症表观遗传中也起重要作用。特别地，由在多种人类癌症中过度表达的诸如EZH2的聚梳家族(Peg) (Polycomb group)蛋白诱导的组蛋白甲基化被认为是引发癌发生机理的一部分，并因此成为对于药物开发有吸引力的目标。然而，以前没有小分子表现出抑制这种重要的癌形成信号途径。
权利要求
1.结构I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中 X和Y均为C ；R1和R2独立地为氢、卤素，具有1至8个主链碳原子和0至3个杂原子的脂族基、芳基脂族基或烃基，所述杂原子各自独立地为N、0、S、Si (其中如果所述杂原子为N或Si，则与其连接的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基)；R3和R4独立地为包含0至3个杂原子的羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或芳基环烷氧基，所述杂原子各自独立地为N、0、S或Si (其中如果所述杂原子为N或Si， 则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基)，或将R3和R4连接以建立与其相连的两个碳原子之间的α，ω-二氧杂烃桥；以及R5和R6独立地为包含0至3个杂原子的氢、脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂族基或芳基脂环族烃基，所述杂原子各自独立地为N、0、S或Si (其中如果所述杂原子为N或Si， 则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y均为C ；R1和R2独立地为氢或卤素或碳或包含1至8个主链碳原子和0至3个杂原子的脂族基、芳基脂族基、烃基，所述杂原子为N、0、S、Si (其中如果所述杂原子为N或Si，则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基)，或诸如Cl或F的卤素；R3和R4独立地为氢或卤素或碳或脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂环族基或芳基脂族烃基，或将R3和R4连接以建立脂族烃桥；以及R5和R6独立地为氢或包含0-3个杂原子的脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂族基或芳基脂环族烃基，所述杂原子为N、0、S或Si (其中如果所述杂原子为N或Si，则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y均为C。
5.如权利要求1或4所述的化合物，其中R1为H。
6.如权利要求1、4或5中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4均为OH或R3和R4 一起形成受保护的邻二醇。
7.如权利要求1或4至6中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4—起形成-OC (Me2)O-基团。
8.如权利要求1或4至7中任一权利要求所述的化合物，其为((3R，4S，5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4，5_ 二羟基环戊-1-烯基)甲基苯甲酸酯盐酸盐。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，其显示出激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约15%的活性。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，其显示出在4-0HT存在下激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约25%的活性。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，其在具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂TSA的结肠癌细胞中显示出至少约 40%的细胞凋亡诱导。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，其能够抑制多梳抑制复合物2 (PRC》蛋白的功能。
13.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐在治疗中的用途。
14.结构I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，
15.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物为芒霉素、3-脱氮芒霉素盐酸盐、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9Η-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9Η-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)环戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)环戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_环戊二醇盐酸盐、2，，3，-0-异亚丙基-3-脱氮瓶菌素A或(1S，2R， 5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐，或其对映异构体或非对映异构体，或任一这些的盐(例如，药物可接受的盐)。
16.权利要求14定义的结构I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐在治疗癌症中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述化合物为芒霉素、3-脱氮芒霉素盐酸盐、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)环戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)环戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_环戊二醇盐酸盐、2，，3，-0-异亚丙基-3-脱氮瓶菌素A或(1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐，或其对映异构体或非对映异构体，或任一这些的盐(例如，药物可接受的盐)。
18.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
19.治疗癌症的方法，其包括给予有需要的患者临床有效量的权利要求14定义的结构 I的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐，或包含权利要求14定义的结构I的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂的临床有效量的药物组合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物为芒霉素、3-脱氮芒霉素盐酸盐、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)环戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)环戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_环戊二醇盐酸盐、2，，3，-0-异亚丙基-3-脱氮瓶菌素A或(1S，2R， 5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基环戊_3_烯-1，2- 二醇盐酸盐，或其对映异构体或非对映异构体，或任一这些的盐(例如，药物可接受的盐)。
全文摘要
本发明描述了为抑制多梳抑制复合物2(PRC2)蛋白功能而设计的基于3-脱氮瓶菌素A(DZNep)核心结构的一系列化合物。
文档编号C07D495/04GK102369204SQ200980138201
公开日2012年3月7日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月26日
发明者于强, 杨海燕, 蔡丽玲, 谭国伟, 阮遵明 申请人:新加坡科技研究局