专利名称：制备孟鲁司特钠盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备孟鲁司特钠盐的方法。更优选地，本发明涉及一种制备孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将下式2的甲基磺酰基化合物与下式3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解而制备下式4的化合物，使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应， 随后进行提纯以制备式5的胺盐，并将式5的胺盐转化成钠盐。
背景技术：
孟鲁司特钠盐是一种显示顺尔宁(Singulair)(得自韩国默沙东(Korean MSD)) 功效的物质，所述顺尔宁通常用于治疗哮喘以及与过敏性鼻炎相关的症状，在药物学上通常被称作白三烯受体拮抗剂。通过花生四烯酸的代谢作用在活体内产生的白三烯包括 LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。其中，LTC4、LTD4和LTE4为半胱氨酰白三烯(CryLTs)，其在临床上是必需的，因为它们显示了药物效果如收缩气道(airway)肌和平滑肌以及促进支气管粘液的分泌。孟鲁司特钠盐是白色和灰白色粉末，其具有良好地溶于乙醇、甲醇和水并几乎不溶于乙腈的物理和化学性质。在欧洲专利480717中公开了一种常规已知的制备孟鲁司特钠盐的方法。然而，根据所述欧洲专利的方法需要如下步骤引入并然后除去四氢吡喃基(THP)保护基团，并通过色谱法进行提纯，因此不利地不适合用于大规模生产。另外，所述方法不利地需要例如高成本设备的投资以通过冻干法获得无定形的最终化合物。同时，美国专利5614632公开了一种制备孟鲁司特钠盐的改进方法，所述方法包括使甲基磺酰基化合物(2)与1_(巯甲基锂)环丙烷乙酸锂盐直接反应，而不使用欧洲专利480717中所使用的四氢吡喃基保护基团，通过向反应溶液中添加二环己基胺而以二环己基胺盐的形式进行提纯，并将所述盐转化成孟鲁司特钠盐(1)。然而，根据美国专利的方法在制备1_(巯甲基锂)环丙烷乙酸锂盐的过程中应该将正丁基锂用作碱，因此由于存在如下缺点正丁基锂在处理时存在危险性且是昂贵的试剂，所以需要一种改进的方法。PCT国际专利公开WO 2005/105751公开了一种制备孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括在溶剂/助溶剂/碱的存在下将用于欧洲专利480717的实施例146中所示步骤10 中的1_(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯C3)与甲基磺酰基化合物( 进行偶联，在多种溶剂的存在下将制得的孟鲁司特酸(4)进行重结晶而得到高纯孟鲁司特酸G)，并将所述酸转化成孟鲁司特钠盐(1)。另外，WO 2005/105751主张，在所述偶联反应中，从四氢呋喃和碳酸二甲酯中选择一种作为溶剂，从二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中选择一种高极性溶剂作为助溶剂，且从氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺锂和季铵盐中选择一种作为碱。
然而，WO 2005/105751公开了，由于所述偶联反应需要使用混合溶剂且所述混合溶剂与用于水解的溶剂不同，所以在水解之前还需要通过减压蒸馏或萃取将助溶剂除去的步骤。此外，根据WO 2005/105751的方法，为了得到高纯孟鲁司特酸0)，在多种溶剂的存在下进行重结晶，且得到的重结晶收率在30 80%的范围内进行变化，这取决于溶剂。 在未获得期望纯度的情况中，重复进行重结晶直至能够获得具有期望纯度的孟鲁司特酸 (4).不利地，所述方法导致总收率降低。
发明内容
技术问题因此，进行了本发明以解决有待解决的上述问题和其他技术问题。作为进行多种广泛而细致的研究和实验以解决上述问题的结果，本发明的本发明人发现，在制备孟鲁司特钠盐的过程中使用双三甲基甲硅烷基碱金属盐和4-叔丁基环己胺的情况中，制备孟鲁司特钠盐的方法能够被简化、适用于大规模生产并能够以高收率和高纯度制备孟鲁司特钠盐。根据这种发现而完成了本发明。技术方案因此，本发明提供了一种制备下式1的孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括
权利要求
1. 一种制备下式1的孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括O(1)(i)在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将下式2的甲基磺酰基化合物与下式 3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解以制备下式4的化合物；(2)CO2MeSH(3)(4)(ii)使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后提纯，以制备式5的胺盐；以及OvO-NH3-CHl(iii)将式5的胺盐转化成钠盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的单一溶剂中实施步骤(i)的偶联反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐为选自双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠和双三甲基甲硅烷基氨基钾中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中在所述偶联反应之后，在不进行任何处理过程的情况下，在同一反应器中连续实施步骤(i)的水解反应。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的碱金属碱为选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)中，相对于式2的甲基磺酰基化合物，以 1. 0 2. 0当量的量使用式3的化合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中在_20°C 0°C的温度下实施步骤(i)的偶联反应。
8.如权利要求1所述的方法，其中在40°C 60°C的温度下实施步骤(i)的水解反应。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的4-叔丁基环己胺为反式单一异构体或顺式/反式异构体的混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、 氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷和庚烷中的一种或多种溶剂中实施步骤(ii)的反应。
11.如权利要求1所述的方法，其中相对于式4的化合物，以1.0 3. 0当量的量使用步骤(ii)的4-叔丁基环己胺。
12.如权利要求1所述的方法，其中优选在0°C 90°C的温度下实施步骤(ii)的反应。
13.如权利要求1所述的方法，其中在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、己烷、环己烷、庚烷、二异丙醚、四氢呋喃和甲乙酮中的一种或多种溶剂中实施步骤(iii)的反应。
14.一种下式5的胺盐化合物。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述胺盐化合物为单一反式异构体。
全文摘要
本发明公开了一种制备式1的孟鲁司特钠盐的方法。所述方法包括在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将式2的甲基磺酰基化合物与式3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解以制备式4的化合物，使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后进行提纯而制备式5的胺盐，和将式5的胺盐转化成钠盐。
文档编号C07D215/18GK102164897SQ200980138227
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月26日
发明者姜哉银, 李仁相, 李锡柱 申请人:株式会社Lg生命科学