专利名称：选择性胺化酮吗啡喃的方法
技术领域：
本发明一般涉及合成中间体或最终产物酮吗啡喃的方法。
背景技术：
N-烷基化的酮吗啡喃为重要的药物，通常用作镇痛剂、阿片激动剂和拮抗剂。随着这些药物使用的增加，制备这些化合物实际和有效的方法对于合成多种N-烷基取代的酮吗啡喃是至关重要的。N-烷基化的酮吗啡喃可使用还原性烷基化反应制备。在该类型的反应中，胺的游离碱与醛反应形成亚胺、亚胺输盐或希夫碱(Schiff Base)。希夫碱的还原通常通过使用氢转移试剂(hydride transfer agent)完成。然而，之前的还原性烷基化方法需要在还原亚胺前保护酮，然后还原胺化后脱保护以恢复酮基。还原性烷基化的常规还原剂可包括硼氢化物试剂(例如，硼氢化钠试剂、氰基硼氢化钠)、硼烷和氢化铝试剂(例如，氢化铝锂)。参见，例如，A.F.Abdel-Magid， 等人’ Reductive Amination of Aldehydes and Ketones by UsinR Sodium Triacetoxyborohydride, Tet. Lett. 31 (39)，pp. 5595-98 (1990)。这些试剂通常需要以化学计量的量使用，以实现完全还原。该合成方法的困难包括从产物释放硼或铝盐。改善的还原性烷基化操作使用金属催化方法实现还原。参见，例如，WO 2006/035195 (N. Goodwin，等人)。过渡金属催化剂存在下的氢气也已用于实现该还原。然而在最近的方法中，如果存在羰基化合物且不加以保护，则该羰基被还原为醇。例如，使用Noyori催化剂(活化配体结合的钌)与氢源将6-酮基还原为相应的α-羟基-差相异构体。因此，仍然需要以高产率制备N-烷基化的酮吗啡喃的快速和有效的合成方法。特别是，仍然需要制备N-烷基化的酮吗啡喃同时保持酮基未保护的方法。还需要制备N-烷基化的酮吗啡喃同时保持酮基未保护的方法，其中酮吗啡喃中的酮官能团基本不被还原。
发明内容
本发明多个方面之一为制备N-烷基化的酮吗啡喃的方法。本发明的方法可包括保持N-亚胺酮吗啡喃(N-imine ketomorphinan)或半缩酸胺(hemiaminal)酮吗啡喃的酮基，且在氢源和催化剂的存在下还原N-亚胺部分或半缩醛胺部分。通常，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃可包括亚胺输盐。在一个优选方面，该N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将6-酮去甲吗啡喃与醛反应形成。因此，简言之，本发明一方面涉及制备包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法
权利要求
1.制备包括式(IV)的N-烷基化的酮吗啡喃的方法
2.权利要求1所述的方法，其中所述N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将包括式r9cho的醛与包括以下结构的6-酮去甲吗啡喃反应而形成
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述醛选自甲醛、乙醛、环丙烷甲醛、环丁烷甲醛、 苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合；所述6-酮去甲吗啡喃选自去甲羟吗啡酮、去甲羟考酮、去甲氢可酮、去甲蒂巴因、去甲东罂粟碱和去甲氢吗啡酮；且该包括式(IV)的n-烷基化的酮吗啡喃选自纳布啡酮、纳曲酮、纳洛酮及其组合。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中包括式(IV)的n-烷基化的酮吗啡喃的旋光性选自(+)、(_)及其组合；且包括式(IV)的n-烷基化的酮吗啡喃的手性碳C-5、C-13、C-14 和 C-9 的构型可选自 RRRR、RRSR、RRRS, RRSS, RSRR、RSSR、RSRS, RSSS、SRRR、SRSR、SRRS, SRSS、SSRR、SSSR、SSRS和SSSS ；然而，条件是C-15和C-16碳都在分子的α面或都在分子的β面。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中所述包括式(III)的n-亚胺或半缩醛胺酮吗啡喃为去甲羟吗啡酮的类似物；所述催化剂包括二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II) 二聚体；且所述氢源包括甲酸或甲酸盐。
6.权利要求5所述的方法，进一步包括以大于85%的产率制备式(IV)的酮吗啡喃。
7.制备包括式(II)的n-烷基化的酮吗啡喃的方法
8.权利要求7所述的方法，其中所述N-亚胺酮吗啡喃或半缩醛胺酮吗啡喃通过将包括式R9CHO的醛与包括以下结构的6-酮去甲吗啡喃反应而形成
9.权利要求7或8所述的方法，其中所述醛选自甲醛、乙醛、环丙烷甲醛、环丁烷甲醛、 苯甲醛、取代的苯甲醛及其组合；且所述6-酮去甲吗啡喃选自4-甲氧基-6-酮吗啡喃、3， 4- 二甲氧基酮吗啡喃-6-酮和4-甲氧基-酮吗啡喃-3-醇-6-酮。
10.权利要求7至9任一项的方法，其中包括式(II)的N-烷基化的酮吗啡喃的旋光性选自(+)、(_)及其组合。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中醛的量为每当量6-酮去甲吗啡喃约1.0至约3. 0当量；且醛和6-酮去甲吗啡喃的反应在约20°C至约60°C的温度范围和在包括有机溶剂的溶剂体系的存在下进行。
12.权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯及其组合。
13.权利要求1至12任一项的方法，其中酮吗啡喃中的酮官能团少于约5%被还原。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中该氢源包括质子化合物，其选自甲酸，甲酸的有机或无机盐、异丙醇、正丙醇、正丁醇及其组合；且该催化剂包括钌、铑或铱。
15.权利要求1至14任一项的方法，其中所述氢源为甲酸；且所述催化剂选自二氯(芳烃)Ru(II) 二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)Mi(II) 二聚体、BINAP-Ru(II) 二乙酸盐、 BINAP-Ru(II) 二氯化物、BINAP-Ru (II) 二溴化物、BINAP-Ru (II) 二碘化物、[RuCl ((R 或 S) BINAP) (C6H6)]C1、二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III) 二聚体、氯化Ru (III)、RuC13水合物、 乙酰基丙酮酸Ru(III)、四烷基铵RuCl4和吡啶H RuCl40
全文摘要
本发明一般涉及制备酮吗啡喃的方法，包括保持酮基为未保护的和使用氢源和催化剂进行还原胺化。
文档编号C07D489/12GK102227434SQ200980147647
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月30日
发明者克里斯托弗.W.格罗特, 凯瑟琳.E.托马森, 加里.L.坎特雷尔, 埃德蒙德.C.哈德森, 道格拉斯.特拉穆拉 申请人:马林克罗特公司