专利名称：作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶化合物的制作方法
作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶化合物
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是可以用于制备药物的新化合物。本发明涉及化合物和化合物在治疗伴随溶血磷脂酸水平增加的疾病中的用途，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及优选抑制一种或多种调节和/或调控溶血磷脂酸(或简称为LPA)水平的酶的式I化合物，包含这些化合物的组合物以及用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如血管发生、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼病、脉络膜新生血管化和糖尿病视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植排斥。 特别是，本发明的化合物适合于治疗或预防癌症疾病。自分泌运动因子(ATX)是负责腹水和血浆中溶血磷脂酸增加的酶(Xu等1995， Clinical Cancer Research Vol. 1，1223页和Xu等 1995，Biochem. J. Vol_309，933页)。ATX 将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化成溶血磷脂酸(Tokumura等2002，J. Biol. Chem.，Vol 277， 39436 页和 Umezu-Gozo 等 2002，J. Biol. Chem. ,Vol. 158，227 页)。LPA 是影响多种生物学和生化过程(例如平滑肌收缩、凝血细胞聚集和细胞凋亡)的细胞间的脂质调节物(Tigyi 等 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42，498 页和 Mills 等 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3，582 页和Lynch等2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64，33页)。此外，可以在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度增加的LPA。LPA在肿瘤细胞的增殖及其向邻近组织侵袭中起作用，其能够导致瘤转移(Xu 等 1995，Clinical Cancer Research Vol. 1，1223 页和 Xu 等1995，Biochem. J.Vol-309，933页)。这些生物学和病理生理学过程通过LPA对G蛋白偶联受体活化而得到启动(Contos等2000，Mol. Pharm. Vol 58，1188页)。由于这一原因，期望降低LPA水平来治疗肿瘤患者。可以通过抑制涉及LPA生物合成的酶例如自分泌运动因子实现这一目的(ATX，Sano等2002，J. Biol. Chem. Vol. 277， 21197页和Aoki等2003，J. Biol. Chem. Vol. 277 48737页)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族(Goding等1998，Immunol. Rev. Vol. 161，11页)，并且代表了抗肿瘤疗法中的重要起点(Mills等2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3，582页和Goto等2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92，1115页)，这是因为它在肿瘤中以增加的程度表达并且导致肿瘤细胞增殖以及侵入邻近组织，从而可以导致转移灶形成(Nam等2000，Oncogene, Vol. 19 241页)。此外，自分泌运动因子与其它血管生成因子一起导致血管发生过程中的血管形成(Nam等2001 ,Cancer Res. Vol. 61 6938页)。血管发生是肿瘤生长的重要过程，它确保供给肿瘤营养。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤疗法中的重要起点，抑制血管发生能够一定程度上使肿瘤饥饿(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, 273-286 页)。令人意外地发现，本发明的化合物导致特异性抑制核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，特别是自分泌运动因子。本发明的化合物优选显示有利的生物活性，它可以在例如本文所述的测定法中容易地检测。在这种类型的试验中，本发明的化合物优选显示和导致抑制效果，通常记录为适当范围优选在μ M范围且更优选在nM范围的IC5tl值。一般而言，可以使用式I化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。其它实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所述，本发明化合物的作用与多种疾病相关。因此，本发明的化合物用于预防和/或治疗疾病，所述疾病被一种或多种核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶特别是自分泌运动因子的抑制所影响。本发明由此涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物和本发明的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括向需要这种给药的患者给药一种或多种本发明的化合物。可以证实本发明的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利作用。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；家兔；马、牛、狗、猫等。动物模型受到实验研究关注，其中它们提供了治疗人类疾病的模型。某一细胞对使用本发明化合物治疗的敏感性可以通过体外试验测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明化合物混合，持续足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞迁移或阻断促进血管发生物质的细胞分泌的一段时间，通常约1小时到1周。就体外试验而言，可以使用来自活检样品的培养细胞。然后对治疗后剩余的活细胞进行计数。剂量根据所用具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。典型地，治疗剂量足以在靶组织中显著减少不期望的细胞群体，而患者的生存力得以维持。治疗一般持续至已经出现显著减少，例如在细胞负荷中至少约50%减少，并且可以持续至在体内基本上检测不到不期望的细胞。
现有技术能够抑制自分泌运动因子的化合物描述在Peng等Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (17，2007，1634-1640页)中。其中所述的化合物是脂质类似物，它们与本发明的化合物不具有任何共同的结构特征。其它萘啶衍生物描述在EP 0 997 462中。发明概述本发明涉及式I化合物以及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物
权利要求
1.式I化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物其中
2.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、Hal、CN、苯基、OA 或 0H。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R4 表示 H、Hal、A、OA 或 0H。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R5H。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2、R3 —起表示吗啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基-4-甲基哌嗪基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基-4-丙基哌嗪基、1-环戊基-4-甲基哌嗪基、1-苄基-4-甲基-1， 4- 二氮杂环庚基或1-苄基-4-甲基哌嗪基。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中Het1特别优选表示哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、P恶唑基、异巧恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、苯并三唑基、 苯并呋喃基、2，3_ 二氢苯并唑基、苯并^ii唑基、二氢苯并呋喃基或四唑基，其各自是未取代的或被A和/或(CH2)nAr单-、二或三取代。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中Het2特别优选表示吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自是未取代的或被Hal、 0Η、0Α、Α和/或=0单-或二取代。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、Hal、CN、苯基、OA 或 OH ； R4 表示 H、Hal、A、OA 或 0H; R5表示H，且R2、R3 —起表示吗啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基-4-甲基哌嗪基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基-4-丙基哌嗪基、1-环戊基-4-甲基哌嗪基、1-苄基-4-甲基-1， 4- 二氮杂环庚基或1-苄基-4-甲基哌嗪基，Het1特别优选表示哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、P恶唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、苯并三唑基、 苯并呋喃基、2，3_ 二氢苯并唑基、苯并巧恶唑基、二氢苯并呋喃基或四唑基，其各自是未取代的或被A和/或(CH2)nA单-、二或三取代，Het2特别优选表示吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自是未取代的或被Hal、 0Η、0Α、Α和/或=0单-或二取代。
9.权利要求1的化合物，其选自
10.制备式I化合物以及其可药用的盐和和立体异构体的方法，其特征在于使式II 化合物
11.药物，其包含至少一种权利要求1-9的式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选包含赋形剂和/或辅助剂。
12.权利要求1-9的化合物以及其可药用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体， 包括其所有比例的混合物，在制备治疗其中磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-9的化合物在制备治疗和预防癌症疾病的药物中的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中所述癌症疾病与肿瘤相关，所述肿瘤选自鳞状上皮、 膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
15.权利要求14所述的用途，其中所述肿瘤来自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌和结肠癌。
16.权利要求15所述的用途，其中所治疗的疾病是血液和免疫系统的肿瘤。
17.权利要求16所述的用途，其中所述肿瘤来自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
18.权利要求1-9的式I化合物和/或其生理可接受的盐和溶剂合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放疗和选自下述的化合物联合施用 1)雌激素受体调节剂，幻雄激素受体调节剂，幻类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂， 9)逆录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、D、Z、X、Y、m和p具有权利要求1中所示的含义，其能够用于并且被用于治疗肿瘤。
文档编号C07D471/04GK102227426SQ200980147604
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月28日
发明者D·维恩克, I·克贝尔, K·席曼, M·舒尔茨, W·施特勒 申请人:默克专利有限公司