专利名称：吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的吲哚化合物、其制备方法和包含这些吲哚化合物的药物组合物。本申请的化合物是新化合物，它们具有褪黑激素能受体方面的重要的药理学性质。
背景技术：
在最近的十年中，许多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理学现象和生理节律的控制中扮演着重要的角色，但是由于褪黑激素代谢迅速，所以褪黑激素具有相当短的半衰期。因此，人们对于获得代谢更稳定的临床褪黑激素类似物的可能性具有巨大的兴趣，这些化合物具有激动剂或拮抗剂特性，并且治疗效果被认为比激素本身更好。褪黑激素能系统配体除了在生理节律失调方面(J. Neurosurg. 1985，63, pp. 321-341)和睡眠障碍方面(Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226)具有有益作用外，它们还在中枢神经系统方面具有有价值的药理学性质，尤其是抗焦虑和抗精神病的性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，互(3-4)，pp.洸4_272)，并且还具有镇痛性质(Pharmacopsychiat. ,1987,20, pp. 222-223)，还用于治疗帕金森氏症(J. Neurosurg. 1985，M，PP. 321-341)和阿茨海默氏病(Brain Research, 1990,528, pp. 170-174)。这些化合物还在下列方面具有活性一些特定的癌症(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164—165)，排卵(Science 1987,227, pp. 714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986,24, PP. ；359_364)，还可用于肥胖的治疗(International Journal of Eating Disorders，1996，M(4)，pp. 443—446)。这些作用通过特殊的褪黑激素受体媒介而实现。分子生物学研究显示，存在很多能够结合激素的受体亚型(Trends Pharmacol. Sci.，1995,16,p. 50)，这使得不同动物种属 (包括哺乳动物)的这些受体中的某些的定位和鉴定成为可能。
发明内容
本发明的化合物除了是新的外，它们还显示出很强的褪黑激素受体亲和力。更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐
权利要求
1.式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐其中
2.权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐，其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基。
3.权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐， 所述化合物为N-[3-羟基-2-(5甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
4.权利要求1所述的式(I)化合物及其药学上可接受的碱加成盐，所述化合物为 N-[(2R)-3-羟基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
5.权利要求1所述的式(I)化合物及其药学上可接受的碱加成盐，所述化合物为 N-[(2S)-3-羟基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
6.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于以式(II)化合物作为起始原料使式(II)化合物与3-硝基丙烯酸乙酯发生Michael加成反应，获得式(III)化合物在式RC0-0-C0R的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定义，使式(III)化合物经过催化氢化还原，得到式(IV)化合物其中R如上文所定义，
7.药物组合物，该药物组合物包含至少一种如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的碱加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，用于制备治疗褪黑激素能系统失调疾病的药物。
9.权利要求7所述的药物组合物，用于制备治疗睡眠障碍、压力、焦虑、重度抑郁或季节性情感失调、心血管疾病、消化系统疾病、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神失常、癫痫症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、正常或病理学衰老相关的多种不适、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病、脑循环中的障碍或性功能紊乱的药物，作为抑制排卵剂或免疫调节剂，或制备用于治疗癌症的药物。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R代表烷基、环烷基或环烷基烷基。
文档编号C07D209/20GK102224138SQ200980147323
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月25日
发明者D-H·凯格纳德, F·苏泽耐特, G·吉劳梅特, M·斯佩丁, M·让蒂, P·德拉格朗热 申请人:瑟维尔实验室