专利名称：作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物的制作方法
作为EP4受体拮抗剂的β -咔啉磺酰脲衍生物
背景技术：
本发明涉及治疗前列腺素E所介导疾病的化合物和方法，和其某些药物组合物。更特别地，本发明的化合物结构上不同于NSAIDs和阿片剂，并且是E-类型前列腺素的疼痛和炎性结果的拮抗剂。三篇综述文章描述了前列腺素类受体的特征和治疗相关性，以及最通常使用的选择性激动齐Ll禾口措抗齐Ll · Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf 禾口 Velo 编,Plenum Press, New York, 1996，第 14章，137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996， 14， 83-87;禾口 Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002， 69， 557—573。由此，根据所研究的前列腺素E受体亚型，选择性的前列腺素配体、激动剂或拮抗剂具有与常规非留族抗炎症药物相似的抗炎症、退热和止痛的特性，此外，对血管动态平衡、生殖、胃肠功能和骨骼代谢有影响。这些化合物可具有导致一些基于NSAIDs(其是无选择性的环加氧酶抑制剂)机理的副作用的削弱能力。特别是，认为这些化合物具有胃肠毒性的降低潜力、对肾副作用的降低潜力、出血时间的降低效果和减轻引起哮喘发病的能力^E 阿司匹林敏感的哮喘受治疗者中)。在The Journal of Clinical InvestigationQ002，110,651-658)中，研究显示， 在小鼠中由胶原抗体注射引起的慢性炎症主要是通过PGE2受体的EP4亚型介导的。专利出版物 US 5，965，741 (1999 年 10 月 12 日)，US 5，811，459 (1998 年 9 月 22 日)禾口 EP 0752421-B1 (2005年10月12日)公开了可有效用于治疗前列腺素所介导疾病的化合物。本发明涉及新的化合物，其是PGE2受体的EP4亚型的拮抗剂。因此这些化合物可有效用于治疗EP4受体所介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎和类风湿性关节炎。发明概述
本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的式I的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治疗EP4 介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎、和类风湿性关节炎。还包括的是药物组合物和使用方法。
权利要求
1.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1,&各自独立地选自氢、卤素、CV4烷基、C3_6环烷基、芳基、杂芳基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、CV6烷基、C3_6环烷基和芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4独立地选自氢和(CH2)n，其中η为1、2或3，任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环。
5.根据权利要求1的化合物，其中&，&各自独立地选自氢、卤素、CV6烷基、C3_6环烷基和 OCh焼基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R7选自氢、卤素、CV4烷基和苯基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R3选自氢、Cp6烷基、C3_6环烷基和芳基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R4各自独立地选自氢和(CH2)n，其中η为1、2或3， 任选地两个R4能够连接在一起形成3-6元的环，选自氢和(CH2)n。
9.根据权利要求2的化合物，其中R5,R6各自独立地选自氢、卤素、CV6烷基、C3_6环烷基和 OCh焼基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R7选自氢、卤素、CV4烷基和苯基。
11.根据权利要求7的化合物，其中&，R6各自独立地选自氢、卤素、CV6烷基、C3_6环烷基和 OCh焼基。
12.选自以下的化合物4-氯-Ν-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉-9-基) 苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[ ({2-[4- (2，5，7-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N-[({2-W-(6-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氢 _9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；N-[({2-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢_9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-2-乙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- {[ (2- {4- [5，7- 二氯-2-(环丙基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (2-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-1-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (6，7- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，6- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N-[({2-W-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氢 _9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基 4-氯-Ν-[( 基]乙基}氨基 N-[({2-[4-基}氨基)羰基 N-[({2-[4-基}氨基)羰基 Ν-[({1-[4-丙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；4-氯-Ν-[(苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-Ν-[(苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]苯基 4-氯-Ν-[( 基]乙基}氨基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苯基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苯基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]苄基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苄基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]苄基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苄基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]苄基羰基]苯磺酰胺；2-W-(5-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氢_9Η_ β -咔啉-9-基)苯羰基]苯磺酰胺；5-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η-β -咔啉-9-基)苯基]乙 -4-氯苯磺酰胺；7-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基)苯基]乙 -4-氯苯磺酰胺；6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η-β -咔啉-9-基)苄基]环2-[4-(2-甲基-1-氧代-5-苯基-1,2，3,4-四氢_9Η_ β -咔啉-9-基)2-[4-(2-甲基-1-氧代-7-苯基-1,2，3,4-四氢_9Η_ β -咔啉-9-基)2-{4-[6-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺； 2-W-(8-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉羰基]苯磺酰胺；2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[6-氟苯基)-2-甲基-1-氧代_1，2，3，4-四氢环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[2-甲基-6-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2，3,4-四氢环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({1- [4- (2，5，7-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；.2，6- 二氯-Ν-[({1-[442-甲基-1-氧代-6-苯基 _1，2，3，4-四氢啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；.2，6-二甲氧基4-[({1-[442-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3,4-四氢-9Η-β -咔 -9-基)苯 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9-基)苄 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔啉-9-基)苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({1- [4- (6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉-9-基) 苄基]环丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5-环丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (7-环丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}氮烷化钠；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]氧代_1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]氧代_1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；9-[4-({1-[({Κ4氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基)苯基]-2-甲基-I-氧代_2，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉-6-羧酸甲酯；944-({1-[({[(4_氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丙基}甲基)苯基]-2-甲基-I-氧代_2，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉-6-羧酸；4-氯-N- {[ (1-{4- [2-甲基-1-氧代-6-(IH-吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-9H- β -咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- {[ (1-{4- [2-甲基-1-氧代-6- (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-9Η- β -咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(苯基磺酰基)-1，2，3,4-四氢-9Η_β-咔啉-9-基]苄基}环丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；和其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
13.药物组合物，包含权利要求1的化合物与一或多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
14.治疗患有病症的人或动物受治疗者的方法，该病症是由PGE2在ΕΡ4受体作用下介导的，该方法包括给予所述受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
15.在需要治疗的患者中治疗急性或慢性疼痛、偏头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、痛风、滑囊炎、强直性脊柱炎、原发性痛经、或动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
17.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
18.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物
全文摘要
本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎、和类风湿性关节炎。还包括的是药物组合物和使用方法。
文档编号C07D471/04GK102224154SQ200980147004
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月25日
发明者F. 斯图里诺 C., 贝泰勒特 C., 迪夫雷斯内 C., 伯奇 J., 法兰 J., 博伊德 M., 韩永新 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司