专利名称：选择性地结晶碘普罗胺的z异构体的方法
技术领域：
本发明涉及从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的碘普罗胺粗晶体选择性地结晶碘普罗胺的Z形式异构体的方法，以及由所述方法制备的包含碘普罗胺的Z异构体的组合物。
背景技术：
碘普罗胺，即式(I)的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6_三碘代-异酞酸-[(2，3_ 二羟基-N-甲基-丙基)-O，3- 二羟基丙基)]-二酰胺是包含碘的X射线造影剂，其在苯基的 2、4和6位上具有3个大体积的碘原子，其对二羟基丙基-N-甲基氨基基团的自由转动形成空间位阻,从而产生出两种阻转异构体(M. Oki, Topics in Stereochemistry, volume 14， 1983，pp. 1 81 ；禾口 H. Staab 等，Tetrahedron Letters, No. 38，1966，pp. 4593 4598)。〈式I>
权利要求
1.选择性地结晶如式(I)所示的碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括a)将包含E和Z形式异构体的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所得醇溶液以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体 〈式1>
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)中获得的碘普罗胺的Z异构体的晶体的含量在95%至100%的范围内。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述醇是直链或支链的CV9脂肪醇。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述醇的体积(ml)为所述粗碘普罗胺晶体或其浓缩物的重量(g)的0. 1-10倍。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述加热步骤b)通过回流溶液，同时保持容器的外温度为50-200°C而进行。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述粗碘普罗胺或其浓缩物中E异构体与Z异构体的比例在1 0. 5至1 10的范围内。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述粗晶体或其浓缩物中的含水量在0重量％至15 重量％的范围内。
8.制备包含式(I)的碘普罗胺Z的异构体的组合物的方法，所述方法包括i)从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体，以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体；和 )将所述结晶的碘普罗胺的Z异构体与药学可接受的赋形剂一起溶解〈式1>
9.如权利要求8所述的方法，其中所述结晶步骤i)包括a)将包含E和Z异构体的混合物的粗晶体或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所得醇溶液以获得碘普罗胺的Z异构体的晶体。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述晶体的碘普罗胺Z异构体的含量在95%至 100%的范围内。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述醇是直链或支链的C1,脂肪醇。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述醇的体积(ml)为所述粗碘普罗胺晶体或其浓缩物的重量(g)的0. 1-10倍。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述加热步骤b)通过回流溶液，同时保持容器的外温度为50-200°C而进行。
14.如权利要求9所述的方法，其中所述粗碘普罗胺或其浓缩物中E异构体与Z异构体的比例在1 0. 5至1 10的范围内。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述粗晶体或其浓缩物中的水分含量在0重量％至 15重量％的范围内。
全文摘要
本发明涉及选择性地结晶式(I)的碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括a)将包含E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所得的醇溶液以获得碘普罗胺的Z异构体的晶体；本发明还涉及制备包含结晶的碘普罗胺的Z异构体的组合物的方法。
文档编号C07C233/69GK102239135SQ200980148754
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月12日 优先权日2008年12月5日
发明者崔秀珍, 李炳具, 李隼焕, 李韩国, 林永默, 金月永 申请人:大熊制药株式会社