专利名称：咪唑斯汀中间体的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于工业化合成4-甲氨基哌啶的新方法，该化合物用于咪唑斯 汀的合成。
背景技术：
咪唑斯汀是第二代抗组胺药物，不仅有较强的抗组胺作用，而且具有抑制其他炎 症递质的作用。如抑制白三烯的产生，减轻水肿等。咪唑斯汀既有抗组胺、抗过敏的作用， 又有抗炎症活性作用，为急性寻麻疹的治疗优选药物。临床研究表明，其治疗急性寻麻疹的 起效明显优于其他抗组胺药物。本发明涉及一种用于工业合成4-甲氨基哌啶的新方法，以 及该化合物在咪唑斯汀的工业生产中的应用。更具体地说，本发明涉及工业合成式I的化 合物的的方法在美国专利说明书US5296482中已经描述了咪唑斯汀及其制备及其治疗用 途，是以4-甲胺基-1-哌啶碳酸乙酯与2-甲硫脲嘧啶发生N-烷基化反应，得到2- [ (1-乙 氧羰基-4-哌啶)甲胺基]-IH-嘧啶-4-酮。然后在强酸的条件下酰胺键水解断裂、脱去 保护基，生成的2-K4哌啶基)甲胺基)]-1Η-密啶-4-酮，再与2-氯-l-[(4-氟苯基)甲 基]-IH-苯并咪唑反应，生成咪唑斯汀。US5296482在制备4_甲氨基哌啶时，硼氢化钠还原后先常压后减压蒸出甲醇，真 空度在0.085MPa以下。蒸完后加水溶解，过滤不溶物。滤液用氯仿萃取，分液，有机层加无 水硫酸钠干燥4-5小时。过滤，先常压后减压蒸干氯仿。真空度在0.085MPa以上，温度不 超过95°C，得粗品，然后精馏，真空度0. ImmHg，温度70-10(TC，截取馏分。该工艺硼氢化钠 还原后经过一次水解三次蒸馏一次萃取。工艺复杂、收率低、废水较多。本公司发现改用加氢还原得到4-甲氨基哌啶收率高、纯度好无需提纯可进行下 一步反应。有工艺简单、环境友好、成本低廉的优点。具有一定的环境效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、工艺简单、环境友好的咪唑斯汀重要中间体 的制备方法。本发明提供式(I)化合物的制备方法，该反应的条件是氢化。本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物转化 中，所使用的催化剂为雷尼镍，Pd-碳(5-10% )。更优选为雷尼镍。本发明提供式(I)化合物的制备方法，步骤(a)获得的式(II)化合物不经纯化， 直接用于步骤(b)，这样可以提高总收率，降低成本。
权利要求
1. 一种工业合成4-甲氨基哌啶式I的方法其特征在于式(I)的4-甲氨基哌啶的合成，特征是4-哌啶酮与甲胺反应，生成4-哌 啶酮亚胺，经过加氢还原得到4-甲氨基哌啶式I。
2.如权利要求1该反应的条件是氢化
3.如权利要求1催化剂优选为Pd-碳、雷尼镍。更优选为雷尼镍。
4.如权利要求1反应压力为，pd-碳常压，雷尼镍0.l-2MPa。有选为IMPa。
5.如权利要求1反应溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们和水的混合溶剂。更优 选为甲醇/水=9 1。
6.如权利要求1反应溶剂用氨气饱和，优选为甲醇-氨、乙醇-氨、异丙醇-氨、以及它 们和氨水的混合溶剂，溶剂与氨水比例优选为=10 1至15 1。更优选为甲醇-氨水= 12 I0
7.如权利要求1氢化的温度优选为15-50°C。更优选为25°C，
8.式(I)的化合物，用作咪唑斯汀的合成中的中间体。
全文摘要
本发明公开了一种用于工业化合成式(I)化合物的方法，其特征在于4-哌啶酮与甲胺反应，生成4-哌啶酮亚胺，经过加氢还原得到4-甲氨基哌啶式I。该方法合成的产品纯度高、后处理简单且收率高，式(I)化合物用于咪唑斯汀的合成。
文档编号C07D211/02GK102140076SQ20101010621
公开日2011年8月3日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者刘念, 李学坤, 李昕昊, 漆新国, 颜文革 申请人:北京博时安泰科技发展有限公司, 辽宁本源制药有限公司