专利名称：盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种中间体化合物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，属于盐 酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域。
背景技术：
盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride)是由德国Asta-Werke A G公司 和日本卫材公司研制开发口服长效抗变态反应药物，临床上使用的是盐酸盐。其化学名 为(4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-lH-氮卓-4-基)-l-(2H)-酞嗪盐酸盐，CAS No: 79307-93-0，结构式为
该产品1986年首次在德国和日本上市，由于其酞嗪^位上带有六氢-l-甲 基-1H-氮卓-4-基，C4位上有4-氯苄基，因而大大改善了原药的抗组胺药和药代动力学特 征。与其他第二代抗组胺药相比，盐酸氮卓斯汀的&受体拮抗性有了进一步的扩大，该产 品不良反应的发生率较低，对^受体无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状。盐 酸氮卓斯汀有一个重要特点就是稳定性好，可以制成片剂和喷雾剂，从而确保了生产和流 通环节中的质量保证。 盐酸氮卓斯汀的合成路线主要有两条 (1)以N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐为原料，与苯甲酰肼縮合，经硼氢化盐还原， 经氯化反应制得2_(2-氯乙基)-l-甲基四氢吡咯)，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸 盐，N-(l-甲基六氢氮杂卓_4-基)-^苯甲酰肼盐酸盐，再经盐酸水解后与2-(4-氯苯乙 酰基)苯甲酸縮合，得氮卓斯汀。氮卓斯汀用氯化氢处理，即得氮卓斯汀*盐酸盐。参见专 利JP809224和EP488209。 (2)以2-(l-甲基-四氢吡咯-2-基)乙醇为原料，经氯化反应制得2-(2-氯 乙基)-l-甲基四氢吡咯，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，同4-(4-氯苄 基)-l-(2H)-2酞嗪酮在碱性条件下縮合加氢得氮卓斯汀，再用氯化氢处理，即得氮卓斯 汀 盐酸盐参见专利JP5230056和JP6211840。 利用N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐，结构式如下式(I)可以很直接的合成盐酸氮 卓斯汀，参见专利文件JP809224。 从以上文献报导这二条路线的操作简便程度和收率高低相比，前者(JP809224)
4明显优于后者(JP5230056)，因此N-甲基六氢杂卓_4_酮盐酸盐是盐酸氮卓斯汀合成的重 要中间体。N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐(I)的合成以价格便宜易得的N-甲基-2-吡咯烷
酮(NMP)为原料。
NMP
,COOC2H5
—N
COOCH,
V
(II)
V
(in)
COOC2H5
-COOCH
3 为了避免在环合反应中产生副反应。专利文件DE4343409公开了一种将4-[(3-乙 氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯(上式(II))与叔丁醇钾等金属有机醇类环化反应得 N-甲基六氢杂卓_4-酮，然后再用酸水解，蒸干溶剂和水，剩余母液结晶得^甲基六氢杂 卓-4-酮盐酸盐(1)。该工艺由于4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯市场价格高， 购买困难，环合收率不高，用酸水解并且蒸干水蒸馏过程对设备要求极高，并且时间长得到 的产品收率极低，不利于工业化生产，且操作烦琐。上式(III)是可替换式(II)的反应中 间体4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种简便.高收率的N-甲基六氢杂 卓-4-酮盐酸盐的合成方法。 因NMP价格便宜易得，本发明的方法亦以N-甲基-2-妣咯烷酮(NMP)为起始原料， 来酸解成盐，再进行双酯化，环合，成盐得目标产物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
本发明的技术方案如下 —种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP) 为原料，其特征在于先将N-甲基-2-吡咯烷酮在盐酸存在下加热回流反应制得4-甲氨基 丁酸盐酸盐(a)，然后将4-甲氨基丁酸盐酸盐加入到甲醇和氯化亚砜的反应溶液中，进行 单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)。将4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到 丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯(c)，将双酯(c)与叔丁醇钾等金属有机 醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮(d)，最后用盐酸异丙醇成盐，调pH至1. 0 2. 0结 晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。 本发明的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下 (1)将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在盐酸中加热回流3 8小时，冷却，减压蒸去
5盐酸，在10-15°。条件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a);
所述N-甲基-2_吡咯烷酮与盐酸的摩尔比为1 : 1. 2 5。 (2)将氯化亚砜滴加到无水甲醇中，温度_10°C -15t:，滴加完毕反应3小时，再加入步骤(1)制得的4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)反应12小时，减压蒸馏甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)。 所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1 : 3.5-3.9。 所述4_甲氨基丁酸盐酸盐(a)与氯化亚砜的摩尔比为1 : 2 5。 (3)将步骤(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺
和甲醇的溶液中回流4小时，减压蒸馏甲醇得双脂(c); 所述4_甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1 : 1. 5 2. 5 ;
所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1 : 1.2 2; (4)将步骤(3)制得双脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶剂中，滴加到已搅拌回流30-40
分钟的金属有机醇縮合剂中，蒸馏回收副产物有机醇，反应物冷却至io°c 士rc，在搅拌下
加入碎冰与浓盐酸的混合物，搅拌20-30分钟，静止，分出酸层二甲苯层再用浓盐酸和水提取一次，合并酸层。 所述双脂与金属有机醇的摩尔比为1 : 1.5 3。 (5)把步骤(4)的酸层加热回流6. 5 7. 5小时，反应物冷却至10°C ± 1°C ，再加
入冰块和萃取剂，在0°C ±0. 5t:温度下，用液碱调pH值至12. 5 13. 5，分出有机层，水层
再用萃取剂提取一次，合并有机层，用清水反洗有机层一次并用无水硫酸钠干燥。 (6)步骤(5)干燥后的有机层水浴减压蒸除萃取剂，向剩余母液加入成盐溶剂溶
解剩余物，冷却至l(TC，再加入含盐酸25-30X的盐酸异丙醇，加到pH值约1 2，静置，于
(TC结晶，过滤，于6(TC减压干燥，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。 在上述技术方案的基础上，本发明进一步作以下优选 上述步骤(1)中所述的盐酸的浓度为15 36wt%。 上述步骤(2)中所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1 : 3.75。 上述步骤(2)中所述4-甲氨基丁酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1 : 4.2。 上述步骤(3)中所述4_甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1 : 1.9。 上述步骤(3)中所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1 : 1.3。 上述步骤(4)中所述金属有机醇縮合剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇铝。 上述步骤(4)中所述双脂(c)与縮合剂的摩尔比为1 : 1.9。 上述步骤(5)中所述萃取剂选用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。 上述步骤(5)中调pH用的碱优选10 %的NaOH溶液，优选的调pH至12. 5。 上述步骤(6)所述的成盐溶剂选用异丙醇、乙醇或乙醚，最优选异丙醇。成盐溶剂
体积为剩余母液的1. 5 5倍。 本发明的产品为盐酸盐，极易受潮，所以应注意干燥包存。 本发明以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料在制取4_[ (3-乙氧基_3_丙基)甲基氨基]甲基酯，使其在温和的条件下成溶液以利于縮合反应的进行。然后加入用萃取剂在碱性环境中提取N-甲基六氢杂卓-4-酮，使其进一步提纯，产物在较温和的环境下结晶，产品纯度和收率有很大的提高，而结晶的异丙醇可套用到下批或者很容易地回收溶剂。本
6发明的工艺操作十分简便，整个反应制取4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，易处理。縮合收率高，综合成本低，适用于大规模生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。 实施例中使用的原料代号为NMP :N-甲基-2-吡咯烷酮，为市售产品。技术人员也
可根据现有公开技术自行合成。
实施例1 :合成反应路线如下
双酯 (1) 18gN_甲基-2-吡咯烷酮加入到37ml浓盐酸搅拌回流5小时。冷却，减压蒸去
盐酸至干，剩下的固体物加入50ml冷的丙酮，搅动，冷却，固体物成结晶，冷冻使其完全析
出，过滤，用15ml丙酮洗涤两次，抽干，干燥，得24. 2g，总收率88. 2% 。 (2)在外浴为_5°C (TC搅拌下，向150ml无水甲醇中滴加氯化亚砜40ml，保持内
温不超过-3t:，约3小时滴加完毕，后加入步骤(1)的产物20g，反应液在25t:反应12小
时，减压浓縮甲醇后，母液搅匀，备下步用。 (3)22g丙烯酸甲酯，20g三乙胺和150ml无水甲醇搅拌加热至25t:，在搅拌下滴加步骤(2)的母液，约1小时滴加完毕，升温至回流4小时，过滤，滤液减压蒸干；剩余物为浅黄色双酯(c)。 (4)加入80ml 二甲苯，再加入10g叔丁醇钾搅拌回流半小时后，再均匀滴加由10g步骤(3)的双酯(c)，边滴加边蒸出副产物叔丁醇，2小时滴加完毕；回流3小时，反应物冷却至l(TC ，在搅拌下慢慢加入25g碎冰与25g浓盐酸的混合物，搅拌20分钟后，静止，分出酸层，二甲苯层再用浓盐酸20g和去离子水19g提取一次，合并酸层。 (5)把酸层加热回流约6小时，，再加入冰块约50g，萃取剂二氯甲烷100ml，冷冻下，用液碱调pH值至12.5，继续搅拌20分钟，静止，分出二氯甲烷层，水层再用30ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用10ml去离子水反洗一次。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。
(6)步骤(5)干燥后的二氯甲烷层水浴减压蒸去二氯甲烷，向剩余母液加入30ml的成盐溶剂异丙醇溶解，冷至l(TC，用盐酸异丙醇调pH至1.0 2，静置，于0t:结晶。减压干燥。得土黄色N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸7. 2g，收率95. 64% (以双酯计)，熔点165. 8 166. 4°C， GC = 99%。
实施例2 : 如实施例l所述，所不同的是步骤(5)的萃取剂为氯仿，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸7. lg，收率94.3%。
实施例3 : 如实施例l所述，所不同的是步骤(5)的萃取剂为二氯乙烷，得N-甲基六氢杂卓_4-酮盐酸6. 8g，收率90. 3% 。 实施例4 :如实施例1所述，所不同的是步骤(4)反应时间为8小时，得N-甲基六氢杂卓_4-酮盐酸7. 0g，收率92. 98% 实施例5 :如实施例1所述，所不同的是步骤(4)双酯(c)加入12g，得N-甲基六氢杂卓_4-酮盐酸8g，收率88. 9% 。
权利要求
N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下(1)将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在盐酸中加热回流3～8小时，冷却，减压蒸去盐酸，在10-15℃条件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)；所述N-甲基-2-吡咯烷酮与盐酸的摩尔比为1∶1.2～5；(2)将氯化亚砜滴加到无水甲醇中，温度-10℃～-15℃，滴加完毕反应3小时，再加入步骤(1)制得的4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)反应12小时，减压蒸馏甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)；所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.5-3.9；所述4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～5；(3)将步骤(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中回流4小时，减压蒸馏甲醇得双脂(c)；所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.5～2.5；所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.2～2；(4)将步骤(3)制得双脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶剂中，滴加到已搅拌回流30-40分钟的金属有机醇缩合剂中，蒸馏回收副产物有机醇，反应物冷却至10℃±1℃，在搅拌下加入碎冰与浓盐酸的混合物，搅拌20-30分钟，静止，分出酸层二甲苯层再用浓盐酸和水提取一次，合并酸层；所述双脂与金属有机醇的摩尔比为1∶1.5～3。(5)把步骤(4)的酸层加热回流6.5～7.5小时，反应物冷却至10℃±1℃，再加入冰块和萃取剂，在0℃±0.5℃温度下，用液碱调pH值至12.5～13.5，分出有机层，水层再用萃取剂提取一次，合并有机层，用清水反洗有机层一次并用无水硫酸钠干燥；(6)步骤(5)干燥后的有机层水浴减压蒸干，向剩余母液加入成盐溶剂溶解剩余物，冷却至10℃，再加入含盐酸25-30％的盐酸异丙醇，加到pH值约1～2，静置，于0℃结晶，过滤，于60℃减压干燥，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
2. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1 : 3.75。
3. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述4-甲氨基丁酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1 : 4.2。
4. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为l : 1.9。
5. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1 : 1.3。
6. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述金属有机醇縮合剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇铝。
7. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述双脂(c)与縮合剂的摩尔比为l : 1.9。
8. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 中所述萃取剂选用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
9. 如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 ，静置，于or结晶，过，其特征在于步骤(2) ，其特征在于步骤(2) ，其特征在于步骤(3) ，其特征在于步骤(3) ，其特征在于步骤(4) ，其特征在于步骤(4) ，其特征在于步骤(5) ，其特征在于步骤(5)中调pH用的碱优选10%的NaOH溶液，优选的调pH至12. 5。
10.如权利要求l所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(6)所述的成盐溶剂选用异丙醇、乙醇或乙醚。
全文摘要
本发明涉及一种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料，在盐酸存在下加热回流制得4-甲氨基丁酸盐酸盐，加入到甲醇和氯化亚砜中进行单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐，再加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯，将双酯与叔丁醇钾等金属有机醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮，最后成盐结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。本发明产品纯度和收率高，工艺操作简便，整个反应可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，综合成本低，适用于大规模生产。
文档编号C07D223/08GK101781248SQ20101010536
公开日2010年7月21日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者丁伟达, 刘希刚, 李义, 李勇 申请人:山东众诚药业股份有限公司