一种用于治疗鼻炎的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗鼻炎的药物组合物，其特征在于含有氮卓斯汀以及柠檬醛为有效成分。所述氮卓斯汀的含量为0.001％～0.5％；所述柠檬醛的含量为0.01％～5％。还可以根据需要加入药学上许可量的载体和/或增溶剂、赋形剂。
【专利说明】一种用于治疗鼻炎的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由非镇静抗组胺药物和影响白三烯活性物质的药物组合物，其中 影响白三烯活性的物质可以是白三烯D4拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂或5-脂加氧酶-激活 蛋白（FLAP)拮抗剂。
【背景技术】
[0002] 现今，变应性疾患在世界范围内日益增加。研究表明，世界上平均7. 5%的儿童和 青少年患有鼻结膜炎（花粉热以及眼症候群）在西欧国家，上述疾病的流行尤为显著，大约 14%。最近的详细研究表明，变应性鼻结膜炎从其持续的炎症反应方面来看，是一种炎症过 程。迄今为止，组胺仍被认为是参与早期炎症的最重要介质、引发症状的最重要触发因子， 所述症状包括局部发红、喷嚏、骚痒和高分泌状态（鼻溢，流泪），此外，包括白三烯在内的 介质也参与鼻塞、分泌和炎症进展过程（如，吸引前炎症细胞，促进细胞浸润等）。由此，治 疗目的即从单纯对症治疗改为结合抗炎治疗，从而影响变应性疾患的内在炎症。组胺和白 三烯（LTs)均在变态反应的早期和晚期阶段释放。
[0003] -般来说，鼻结膜炎的急性症状（骚痒、红、肿、鼻溢和流泪）很容易控制，尤其是 在使用常用的第一代和其二代抗组胺药物。但是，这些药物几乎对构成疾患基础、并不断进 展的炎症没有疗效。通常，病人及大夫均认为变应性鼻炎（鼻结膜炎）是小病，因此未给予 充分的治疗。然而，导致的结果是引起一种所谓的疾病阶段转换发生，如广为重视的支气管 哮喘就是从危害较小的鼻炎发展而来。因此，充分、彻底治疗变应性鼻结膜炎是绝对必须 的。只有这样病人才能摆脱病痛，只有这样才能预防某些情况下危害生命的疾病阶段转换。
[0004] 大量动物实验和临床研究提示，在鼻分泌物中可检测到组胺和白三烯。由于组胺 H1受体的阻断，明显减轻了一些症状，如喷嚏、局部红肿、骚痒、鼻粘膜和眼的过度分泌。在 所有变态反应的急性期，明显可见肥大细胞或嗜碱性粒细胞的脱颗粒和胞内储存的耗竭， 这种现象并不依赖于反应部位。此过程由胞内或胞外的钙离子调控。
[0005] 但是组胺并不仅仅作为诱导变应症状的介质起作用，它也可以通过影响细胞因子 的释放作用于变应性炎症。一项人结膜上皮细胞（eye)的研究提示组胺明显增加11-8和 GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）的分泌。这种释放可被组胺H1受体拮抗剂所阻 断，也就是说，此作用由H1受体介导。此外，我们知道变应性刺激不仅释放肥大细胞和嗜碱 性粒细胞胞内储存的组胺，同时也使其它白三烯等介质重新开始合成。
[0006] 白三烯（leukotriene)是属于花生酸类的介质，是花生四烯酸衍生物，后者是组 成膜磷脂的脂肪酸之一。白三烯在5-脂加氧酶（5-L0X)作用下，由花生四烯酸生成。迄今 为止，只有半胱氨酰-白三烯的病理相关作用已被确定，其中包括LT C4、LT D4和LTE4。受 体结合或合成抑制均可以激发白三烯活性。除抑制5-脂加氧酶外，抑制5-脂加氧酶-激 活蛋白（FLAP)也可以导致白三烯合成的减少。
[0007] 众多白三烯拮抗剂中，只有少部分已经用于支气管哮喘的治疗中，如Zafirlukast、 朽1檬醒和pranlukast等。5-脂加氧酶抑制剂中，zileuton市面上已有售。名为FLAP抑制 剂的药物包括如ΜΚ-591，ΒΑΥΧ 1005,这些药物仍旧处于临床试验阶段。
[0008] 组胺诱发的鼻塞发生于变态反应的早期，并仅持续几分钟，而白三烯引起的鼻塞 可持续至变应原激发后6?8小时，在反应晚期也可观察到。与组胺不同，白三烯激发后并 无喷嚏和骚痒症状。但是采用LT D4激发后，出现长时的嗜碱性粒细胞浸润现象，此细胞主 要参与变应性炎症（Fujika.M.等，详见上述）。白三烯拮抗剂，如zafirlukast，可改善这些 被称为晚期反应（如鼻塞）的症状。
[0009] 氮卓斯汀（azelastine)是现今抗组胺药物中唯一可以系统（片剂）和局部用药 (鼻喷雾和眼药水）的活性物质。因此，就是变应症状非常严重的病人也可得到成功治疗。 由于具有不同的制药学配方，病人可依据症状的性质和程度采用氮卓斯汀进行个体化治 疗，从而抑制构成疾患基础的炎症。
[0010] 对于变应性鼻炎/结膜炎的治疗而言，由于所介绍药剂的副作用太大，成功治疗 病例的缺乏以及一些情况下的非特异性治疗，极待有效、安全的联合配方的问世。
【发明内容】
[0011] 由此本发明以研究发现为基础，研制了用于治疗变应性鼻炎/结膜炎的全新配 方。本发明涉及药物组合物联合配方局部应用或口服治疗变应性和/或血管舒缩性鼻炎或 变应性结模炎的药物方案，其中药物组合物包括疗效剂量的氮卓斯汀和柠檬醛。
[0012] 本发明的药物组合物不仅起效快，而且疗效高。此时伴有强大的抗炎效应，其原因 在于上述活性成分的作用模式互补，药物动力学行为也相似。长时作用使得一日两次用药 成为可能。如果采用固定配方中含有这些活性成分，因为两类活性成分包含于一粒药片或 胶囊中，病人服用则更简单一些。
【具体实施方式】
[0013] 根据本发明，所述抗组胺成分氮卓斯汀的浓度在0. 001 %?0. 5 %范围内。
[0014] 连合配方中，所述柠檬醛的浓度在0.01%?5%范围内。
[0015] 氮卓斯汀优选浓度为0. 05 %?0. 2 % ;柠檬醛的优选浓度为0. 01 %?5%。采用 优选剂量，可一日用药一次至两次。
[0016] 本发明所述的柠檬醛（英文：Citral)即"3,7_二甲基-2,6_辛二烯醛"，化学式 C1(IH160,是含有两个双键的不饱和链状醛类单萜。
[0017] 它有以下两种2-双键顺反异构体：
[0018] 柠檬醛a(Genarial):又名香叶醛、栊牛儿醛，是2位双键的E-异构体，结构化学 式（1)。淡黄色液体，有强的柠檬气味，相对密度〇. 8898,沸点228°C，难溶于水，可以和乙 醇、乙醚混溶。
[0019]
【权利要求】
1. 一种用于治疗鼻炎的药物组合物，其特征在于，含有氮卓斯汀以及柠檬醛为有效成 分。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氮卓斯汀的含量为0. 001 %?0. 5 %。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述柠檬醛的含量为0. 01%?5%。
4. 如权利要求1?3任一项所述的组合物，其形式为局部用药。
5. 如权利要求1?3任一项所述的组合物，其形式为口服、点鼻液或眼药水。
6. 如权利要求1?3任一项所述的组合物，还含有载体和/或增溶剂、赋形剂。
【文档编号】A61P11/02GK104107178SQ201410242871
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年6月4日 优先权日:2014年6月4日
【发明者】田华, 夏先枝 申请人:田华