专利名称：高纯度cbz-伐昔洛韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法。
背景技术：
盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，用于治疗I型和II型单纯性疱疹及带状疱疹。本品对中枢神经系统、呼吸和血液循环系统、自律神经系统、消化系统和平滑肌等无影响。盐酸伐昔洛韦水溶性好、口服能迅速被人体吸收，与阿昔洛韦相比，口服生物利用度高，是阿昔洛韦的3 4倍。在安全性方面，伐昔洛韦与阿昔洛韦相似。据英国《新科学家》杂志网站报道，英国伦敦卫生和热带医学学院的研究人员在非洲国家布基纳法索进行的小规模试验表明，盐酸伐昔洛韦可使艾滋病病毒感染者血液中的艾滋病病毒数量降低70%，同时也可降低生殖道内艾滋病病毒数量。目前盐酸伐昔洛韦已经取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药物。 盐酸伐昔洛韦制备路线绝大多数是以阿昔洛韦为起始原料的，主要区别在于L-缬氨酸保护基的不同，及与之相对应的去保护基方法的不同。目前被广泛采用的L-缬氨酸保护基是苄氧羰基(CBZ)。 由于盐酸伐昔洛韦的日用剂量比较大，所以对盐酸伐昔洛韦原料药中杂质含量的要求非常严格。2-[(2-氨基-l，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸(简称为CBZ-伐昔洛韦)是盐酸伐昔洛韦的关键中间体，经过氢化反应得到伐昔洛韦，再成盐即得到盐酸伐昔洛韦。CBZ-伐昔洛韦的纯度对最终产品纯度的影响非常大，因此制备高纯度的CBZ-伐昔洛韦是制备高纯度盐酸伐昔洛韦的前提条件。
关于CBZ-伐昔洛韦制备方法的文献资料包括US4957924、EP0976750、US6107302、CN1903854等。其中US4957924中介绍的方法采用在60°C时加入原料，所得溶液再冷却到室温搅拌反应3天，最后经硅胶柱分离得CBZ-伐昔洛韦，存在反应时间长、后处理方法繁琐的问题，不宜于规模化生产；EP0976750、 US6107302中介绍的方法均采用低温投料、低温长时间反应的方式，存在反应周期长、能耗高的问题；CN1903854中介绍的方法采用室温投料、室温保温反应的方式，存在产物中杂质偏高的问题，需多次精制。所查阅的文献资料中均没有关于产物中夹带的阿昔洛韦去除方法的介绍，无法确保能够制备出高纯度的CBZ-伐昔洛韦。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明要解决的技术问题是针对现有的CBZ-伐昔洛韦生产工艺中存在的产物杂质含量高的问题，提供一种高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法。
为了克服背景技术中存在的缺陷，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法，包括以下步骤 (1)将起始原料阿昔洛韦悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液； (2)将步骤(1)所得浑浊液冷却到0 l(TC温度，加入二环己基碳化二亚胺，保温 时间为1 5小时； (3)将步骤(2)所得反应液升温18 30°C ，升温时间控制在1 2小时，在18 30。C保温反应10 20小时； (4)停止反应，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓縮得油状物；
(5)用乙醇加热溶解步骤(4)所得浓縮物，溶清后冷却结晶；
(6)过滤，所得固体用乙醇重结晶一次； (7)过滤，所得固体用配量的N，N- 二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品 的N， N-二甲基甲酰胺溶液； (8)将步骤(7)所得溶液加入温度在50 8(TC之间的水中，使固体析出； (9)过滤，用水温50 8(TC之间的水洗涤所得滤饼； (10)烘干，得高纯度CBZ-伐昔洛韦。 发明中的制备过程中所涉及的化学反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula> 式中-CBZ是指苄氧羰基。 本发明中所述步骤(2)中的温度优选5 l(TC。 本发明中所述步骤(2)中的保温时间优选2小时。 本发明中所述步骤(3)中的温度优选20 25°C 。 本发明中所述步骤(3)中的保温时间优选15小时。 本发明中所述步骤(7)中N，N- 二甲基甲酰胺用量为阿昔洛韦的3
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6倍，优选4
:为阿昔洛韦质量的18 40倍，优选倍。 本发明中所述步骤(8)中所述的水的用 24 26倍。 本发明中所述步骤(9)中所述的水的温度优选55 65°C 。 本发明中所述步骤(7)、 (8)、 (9)的操作是为了除去CBZ-伐昔洛韦中夹带的阿昔 洛韦。 有益效果本发明采用梯度保温方式，先于较低温度保温反应，然后于较高温度保 温反应，既避免了杂质的过多生成，又縮短了反应时间，有利于提高产品纯度、降低能耗；明 确了产物中夹带的阿昔洛韦的去除方法即利用阿昔洛韦在热水中溶解度相对比较大而 CBZ-伐昔洛韦在热水中溶解度极小的特性，除去产品中夹带的、用其他方法都难以除去的 少量阿昔洛韦，为制备高纯度的CBZ-伐昔洛韦提供了有效的方法。
具体实施方式
实施例一
将N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反应瓶，搅拌下投入阿昔洛韦25g、 N-苄氧羰基-L-缬氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷却到l(TC以下，加入二环己基碳化二亚胺40g，于5 l(TC之间保温反应2小时后，温度在55 65分钟内升温到20 25°C，并保温反应15小时。抽滤掉反应体系中的固体(反应副产物二环己基脲)，滤液减压浓縮得油状物，加入乙醇300ml加热溶解浓縮物，溶清后冷却到_5 Ot:结晶10小时。抽滤，所得固体再用乙醇250ml加热溶解，溶清后冷却到_5 Ot:结晶10小时。抽滤，所得固体用N，N-二甲基甲酰胺100ml加热溶解，然后将所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到温度在55 65。C之间的600ml热水中，并在55 65t:之间搅拌30分钟，抽滤，滤饼用60°C的热水洗涤2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韦44. 6g，纯度> 99. 3% (HPLC)，阿昔洛韦含量《0. 5% (HPLC)，其他单个杂质均《0. 1% (HPLC)。
实施例二 将N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反应瓶，搅拌下投入阿昔洛韦25g、 N_苄氧羰基-L-缬氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷却到l(TC以下，加入二环己基碳化二亚胺40g，于5 l(TC之间保温反应1小时后，温度在115 125分钟时间内升温到20 25°C，并保温反应15小时。抽滤掉反应体系中的固体(反应副产物二环己基脲)，滤液减压浓縮得油状物，加入乙醇300ml加热溶解浓縮物，溶清后冷却到-5t:结晶IO小时。抽滤，所得固体用N， N- 二甲基甲酰胺100ml加热溶解，然后将所得N， N- 二甲基甲酰胺溶液加到温度在55 65t:之间的600ml热水中，并在55。C之间搅拌30分钟，抽滤，滤饼用55。C的热水洗涤2次。抽滤，所得固体再用乙醇250ml加热溶解，溶清后冷却到_51:结晶10小时，抽滤，烘干，得CBZ-伐昔洛韦44. 4g，纯度> 99. 3% (HPLC)，阿昔洛韦含量《0. 5% (HPLC)，其他单个杂质均《0. 1% (HPLC)。
实施例三 将N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反应瓶，搅拌下投入阿昔洛韦25g、 N_苄氧羰基-L-缬氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷却到5°C以下，加入二环己基碳化二亚胺40g，于0 5t:之间保温反应2小时后，温度在55 65分钟时间内升温到20 25°C，并保温反应15小时。抽滤掉反应体系中的固体(反应副产物二环己基脲)，滤液减压浓縮得油状物，加入乙醇300ml加热溶解浓縮物，溶清后冷却到Ot:结晶10小时。抽滤，所得固体再用乙醇250ml加热溶解，溶清后冷却到Ot:结晶IO小时。抽滤，所得固体用N，N-二甲基甲酰胺100ml加热溶解，然后将所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到温度在70 8(TC之间的600ml热水中，并在70 8(TC之间搅拌30分钟，抽滤，滤饼用75。C的热水洗涤2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韦41.6g，纯度^99. 5% (HPLC)，阿昔洛韦含量《0. 5% (HPLC)，其他单个杂质均《0. 1% (HPLC)。
实施例四 将N， N-二甲基甲酰胺800ml投入反应瓶，搅拌下投入阿昔洛韦25g、 N-苄氧羰基-L-缬氨酸50g和4- 二甲氨基吡啶0. 5g，冷却到5°C以下，加入二环己基碳化二亚胺40g，于0 5t:之间保温反应4小时后，温度在55 65分钟时间内升温到15 2(TC，并保温反应20小时。抽滤掉反应体系中的固体(反应副产物二环己基脲)，滤液减压浓縮得油状物，加入乙醇300ml加热溶解浓縮物，溶清后冷却到Ot:结晶10小时。抽滤，所得固体再用乙醇300ml加热溶解，溶清后冷却到0t:结晶IO小时。抽滤，所得固体用N，N-二甲基
5甲酰胺100ml加热溶解，然后将所得N，N- 二甲基甲酰胺溶液加到温度在55 65。C之间的600ml热水中，并在55 65t:之间搅拌30分钟，抽滤，滤饼用6(TC的热水洗涤2次，烘干，得CBZ-伐昔洛韦43. lg，纯度^99. 2% (HPLC)，阿昔洛韦含量《0. 5% (HPLC)，其他单个杂质均小于O. 1% (HPLC)。
权利要求
一种高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将起始原料阿昔洛韦悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液；(2)将步骤(1)所得浑浊液冷却到0～10℃温度，加入二环己基碳化二亚胺，保温时间为1～5小时；(3)将步骤(2)所得反应液升温到18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时；(4)停止反应，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓缩得油状物；(5)用乙醇加热溶解步骤(4)所得浓缩物，溶清后冷却结晶；(6)过滤，所得固体用乙醇重结晶一次；(7)过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品的N，N-二甲基甲酰胺溶液；(8)将步骤(7)所得溶液加入温度在50～80℃之间的水中，使固体析出；(9)过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼；(10)烘干，得高纯度CBZ-伐昔洛韦。
2. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中的温度优选5 l(TC。
3. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中的保温时间优选2小时。
4. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中的温度优选20 25°C。
5. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中的保温时间优选15小时。
6. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中N， N- 二甲基甲酰胺用量为阿昔洛韦质量的3 6倍。
7. 如权利要求6所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中N， N- 二甲基甲酰胺用量优选为阿昔洛韦质量的4倍。
8. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中所述的水的用量为阿昔洛韦质量的18 40倍。
9. 如权利要求8所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中所述的水的用量优选为阿昔洛韦质量的24 26倍。
10. 如权利要求1所述的高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法 中所述的水的温度优选55 65°C 。，其特征在于所述步骤(2) ，其特征在于所述步骤(2) ，其特征在于所述步骤(3)，其特征在于所述步骤(3) ，其特征在于所述步骤(7) ，其特征在于所述步骤(7) ，其特征在于所述步骤(8) ，其特征在于所述步骤(8) ，其特征在于所述步骤(9)
全文摘要
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法。高纯度CBZ-伐昔洛韦的制备方法，将阿昔洛韦悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中，加入CBZ-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶，得浑浊液，浑浊液冷却到0～10℃，加入二环己基碳化二亚胺，保温1～5小时，升温18～30℃，升温时间控制在1～2小时，在18～30℃保温反应10～20小时后，过滤掉反应体系中的固体，滤液减压浓缩得油状物，用乙醇加热溶解浓缩物，溶解后冷却结晶过滤，所得固体用乙醇重结晶过滤，所得固体用配量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，得CBZ-伐昔洛韦粗品溶液，溶液加入50～80℃之间的水中，使固体析出，过滤，用水温50～80℃之间的水洗涤所得滤饼，烘干，得高纯度CBZ-伐昔洛韦。
文档编号C07D473/18GK101787027SQ20101012756
公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者李鸣海, 柏凤飞, 陈敖, 马立新 申请人:常州康丽制药有限公司