专利名称：一种人工合成加兰他敏的方法
技术领域：
本发明涉及一种人工合成加兰他敏的方法。
背景技术：
加兰他敏(galanthamine)为高度选择性胆碱酯酶抑制剂，易耐受，无肝毒性。临 床上原用于小儿麻痹后遗症及重症肌无力，现用于治疗阿尔茨海默氏病，对痴呆患者和脑 器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。研究证明，中枢神经系统与人类的学习、记忆关 系密切。老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少，胆碱能(AChE)的降低是引起老年性痴呆的主 要病因，因此，氢溴酸加兰他敏是提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗老年性 痴呆症的首选治疗药物。但是目前加兰他敏的提取是从国产石蒜中分离进行提取，由于目 前石蒜大量不足，从而造成了加兰他敏产量的严重不足。
发明内容
本发明提供了一种人工合成加兰他敏的方法，它不但可以方便快捷的制备加兰他 敏，而且采用人工制备，制备时的局限小。 本发明采用以下技术方案一种加兰他敏的化学合成方法，它包括以下步骤步 骤一，进行取代反应在反应釜中投入甲醇溶液和异香草醛，在室温下搅拌溶解，再滴加溴 素，在室温下搅拌进行取代反应，待反应完全后，减压浓縮至干，过滤并用清水漂洗得到湿 品6_溴异香草醛，将湿品6_溴异香草醛烘干得到6_溴异香草醛；步骤二，进行乙胺化将 6-溴异香草醛和乙醇投入到反应釜中搅拌溶解，然后在常温下滴加酪胺乙醇溶液进行搅拌 反应，再进行冷却，然后分批次投入硼氢化钠进行剧烈反应，产生大量气泡，再升温至室温， 搅拌，减压浓縮去除乙醇，然后再洗涤，干燥，去除乙酸乙酯得到乙胺化物；步骤三，进行甲 酰化将乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热、回流，等反应结束后冷却至常温，
然后再加入浓盐酸进行搅拌，减压浓縮蒸出溶剂，再加入去离子水，再用浓氨水调节ra值，
接着用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，萃取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓縮至干得到黄色的 甲酰化合物；步骤四，氧化环合将甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液中加热，再加入碳 酸钠、铁氰化钾和硅藻土，保持温度搅拌1小时后再抽滤，去除固体，这样混合液分层，去除 水相，甲苯相用碳酸钠溶液和盐酸溶液分别清洗两次，再用清水清洗2次，用无水硫酸钠干 燥，浓縮至干，得混旋溴那维定；步骤五，除溴反应将混旋溴那维定溶解在N， N-二甲基甲 酰胺中，然后再加入催化剂和氯化钠加热反应，反应完全后，再加入二氯甲烷搅拌，过滤去 除不溶物，过滤后的液体用氢氧化钠和盐酸溶液清洗，再加入清水清洗，用氢氧化钠调节ph 值，分出有机相，减压浓縮、搅拌，再减压浓縮至干，得那维定；步骤六，还原反应，成盐将 那维定溶解在甲基叔丁基醚和乙醚的混合液中，加入N-甲基麻黄素和n-乙基-2-胺基吡 啶进行冷却，再滴入氢化铝锂甲基叔丁基醚和乙醚混合液，滴加完毕后继续搅拌，然后升至 室温，加入氢氧化钠和二氯甲烷，分出有机相，减压浓縮蒸出溶剂，得到加兰他敏，加兰他敏
溶解在甲醇溶液中，缓慢滴加氢溴酸甲醇溶液，常温下搅拌l-2小时，再冷却至ot:以下析晶，搅拌半个小时，离心过滤，用冷甲醇漂洗，真空干燥，得固体氢溴酸加兰他敏；步骤七，拆分反应将氢溴酸加兰他敏溶解在乙醇中，加热至溶解完全，搅拌30分钟，然后加入酒石酸
后继续搅拌4小时，再降温至5t:析晶，离心过滤，收集晶体，得左旋氢溴酸加兰他敏，真空干燥，得左旋氢溴酸加兰他敏晶体。 所述的步骤一中异香草醛与溴素的摩尔比为1 : l，滴加溴素后在是室温下搅拌的时间为2小时，跟踪TLC :Et0Ac/MS0 =1:2。所述的步骤二中6-溴异香草醛与酪胺乙醇溶液的摩尔比为l : 0.8-1 : 1.5，滴加酪胺乙醇溶液后搅拌反应的时间为6-7小时，冷却至-5°〇，升温至室温后搅拌的时间为6-7小时，洗涤的过程为首先通过饱和盐水洗涤2次，然后在通过去离子水洗涤2次，干燥采用无水硫酸钠。所述的步骤三中乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热的温度为95°C，回流的时间为8-9小时，加入浓盐酸后搅拌的时间为0. 5小时，，用同氨水调节后的ra值为8-9左右，用乙酸乙酯萃取的次数为3次。所述的步骤四中甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液加热至75°C ，去除水相后甲苯相采用碳酸钠溶液洗涤2次，再采用盐酸溶液洗涤2次，最后再用清水洗涤2次。所述的步骤五中加入催化剂和氯化钠加热反应的温度为95°C，反应的时间为4小时，催化剂为NaC02H、 PPh3和Pd(0Ac^，加入二氯甲烷搅拌的时间为30分钟，用氢氧化钠调节的ph值为11-12。所述的步骤六中加入N-甲基麻黄素和n_乙基_2-胺基吡啶冷却的温度为_5°C ，滴加完毕后继续在-5°〇的条件下搅拌4-5小时，所述的步骤七中酒石酸为L-酒石酸。
本发明具有以下有益效果本发明采用以易购买的化工品异香草醛和溴素为原料，经取代反应后，再与工业级化学品酪胺，经胺化、甲酰化得甲酰胺，再反应得混旋那维定衍生物，再还原成混旋那维定，再用酒石酸进行拆分，再用N-甲基麻黄素还原不饱和酮，得到加兰他敏，这样可以工业方法制得加兰他敏，不再依赖于石蒜，不但制备方法简单，而且采用人工制备，制备时的局限小。
具体实施例方式
实施例一，本发明采用了以下方法步骤一，取代反应在反应釜中投入300ml甲醇溶液和50克(0. 33摩尔)异香草醛，室温下搅拌溶解，再滴加溴素52. 8克(0. 33摩尔)，室温搅拌2小时(跟踪TLC :EtOAc/MSO =1:2)进行取代反应，待反应完全后，减压浓縮至干，过滤并用清水漂洗，得湿品6-溴异香草醛76克，烘箱烘干，得68克6-溴异香草醛；步骤二，乙胺化在反应釜中投入300ml乙醇和50克(0. 21摩尔)6-溴异香草醛搅拌溶解，常温下滴加34. 5克酪胺乙醇溶液(0. 25摩尔)，搅拌反应6-7个小时。冷却至-5t:，投入硼氢化钠15. 8克(0. 4摩尔)，硼氢化钠约分8批次投入，此反应剧烈，有大量气泡产生，所以硼氢化钠不易一次投多，要少量分批投入，然后再自然升温至常温，搅拌6-7个小时，减压浓縮去除溶剂乙醇，残留油状物用200ml乙酸乙酯溶解，100ml饱和盐水洗涤2次，100ml去离子水洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，液体减压浓縮去除乙酸乙酯，得65克油状物(乙胺化物)；步骤三，甲酰化将50克乙胺化物溶于纯甲酸65ml和36%的甲醛65ml混合溶液中，加热至95t:左右，回流8-9个小时，反应完毕后，冷却至常温，加入浓盐酸40ml，搅拌半个小时。减压浓縮蒸出溶剂，再加入去离子水160ml，用浓氨水调节ph至8-9左右，在用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压浓縮至干，得黄色油状物48. 1克(甲酰化合物)；步骤四，氧化环合40克甲酰化合物溶解在甲苯300ml和水200ml混合液中，加热至75。C，再加入碳酸钠50克(0. 48mol)和铁氰化钾100g，硅藻土 120克，保持温度搅拌，1个小时后抽滤，去除固体。混合液分层，去除水相，甲苯相用1. 5摩尔/升的碳酸钠溶液300ml清洗两次，1. 5摩尔/升盐酸溶液300ml清洗两次，再用清水200ml清洗2次，用无水硫酸钠干燥，浓縮至干，得混旋溴那维定13. 6克。 步骤五，除溴反应混旋溴那维定50g溶解在500ml N， N_ 二甲基甲酰胺中，加入NaC02H25g、PPh38. 5克、Pd (OAc) 23. 5克和氯化钠4克，加热95°C ， 4个小时后，反应完全后，加入二氯甲烷800ml搅拌30分钟，过滤去除不溶物，液体用1. 5M0L/L的氢氧化钠500ml清洗2次，1. 5M0L/L盐酸溶液清洗2次，再加入清水500ml ，用50%的氢氧化钠调节ph至11-12，分出有机相，减压浓縮至150ml，加入50ml搅拌，再减压浓縮至干，得那维定38. 7克；步骤六，还原反应、成盐将30克那维定溶解在甲基叔丁基醚和乙醚的混合液300m1(3 : 1)中，加入N-甲基麻黄素100克和n-乙基-2-胺基吡啶150g，冷却至_5°C ，滴入100ml氢化铝锂甲基叔丁基醚和乙醚混合液(其中氢化铝锂10. 5克)，滴加完毕，继续在_51:下搅拌4-5个小时。然后升至室温，加入1M/L氢氧化钠500ml，二氯甲烷500ml，分出有机相，减压浓縮蒸出溶剂，得到加兰他敏。加兰他敏溶解在200ml甲醇溶液中，缓慢滴加50%氢溴酸甲醇溶液150ml，常温下搅拌1-2小时，再冷却至0°C以下析晶，搅拌半个小时，离心过滤，用冷甲醇漂洗，真空干燥，得固体氢溴酸加兰他敏32. 1克；步骤七，拆分反应30克氢溴酸加兰他敏溶解乙醇200ml中，加热至溶解完全，搅拌30分钟，然后加入L-酒石酸20. 6克，继续搅拌4个小时，再降温至5t:析晶，离心过滤，收集晶体，得左旋氢溴酸加兰他敏22. 4克，真空干燥，得晶体17.3克。
权利要求
一种加兰他敏的化学合成方法，它包括以下步骤步骤一，进行取代反应在反应釜中投入甲醇溶液和异香草醛，在室温下搅拌溶解，再滴加溴素，在室温下搅拌进行取代反应，待反应完全后，减压浓缩至干，过滤并用清水漂洗得到湿品6-溴异香草醛，将湿品6-溴异香草醛烘干得到6-溴异香草醛；步骤二，进行乙胺化将6-溴异香草醛和乙醇投入到反应釜中搅拌溶解，然后在常温下滴加酪胺乙醇溶液进行搅拌反应，再进行冷却，然后分批次投入硼氢化钠进行剧烈反应，产生大量气泡，再升温至室温，搅拌，减压浓缩去除乙醇，然后再洗涤，干燥，去除乙酸乙酯得到乙胺化物；步骤三，进行甲酰化将乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热、回流，等反应结束后冷却至常温，然后再加入浓盐酸进行搅拌，减压浓缩蒸出溶剂，再加入去离子水，再用浓氨水调节PH值，接着用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，萃取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩至干得到黄色的甲酰化合物；步骤四，氧化环合将甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液中加热，再加入碳酸钠、铁氰化钾和硅藻土，保持温度搅拌1小时后再抽滤，去除固体，这样混合液分层，去除水相，甲苯相用碳酸钠溶液和盐酸溶液分别清洗两次，再用清水清洗2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得混旋溴那维定；步骤五，除溴反应将混旋溴那维定溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后再加入催化剂和氯化钠加热反应，反应完全后，再加入二氯甲烷搅拌，过滤去除不溶物，过滤后的液体用氢氧化钠和盐酸溶液清洗，再加入清水清洗，用氢氧化钠调节ph值，分出有机相，减压浓缩、搅拌，再减压浓缩至干，得那维定；步骤六，还原反应，成盐将那维定溶解在甲基叔丁基醚和乙醚的混合液中，加入N-甲基麻黄素和n-乙基-2-胺基吡啶进行冷却，再滴入氢化铝锂甲基叔丁基醚和乙醚混合液，滴加完毕后继续搅拌，然后升至室温，加入氢氧化钠和二氯甲烷，分出有机相，减压浓缩蒸出溶剂，得到加兰他敏，加兰他敏溶解在甲醇溶液中，缓慢滴加氢溴酸甲醇溶液，常温下搅拌1-2小时，再冷却至0℃以下析晶，搅拌半个小时，离心过滤，用冷甲醇漂洗，真空干燥，得固体氢溴酸加兰他敏；步骤七，拆分反应将氢溴酸加兰他敏溶解在乙醇中，加热至溶解完全，搅拌30分钟，然后加入酒石酸后继续搅拌4小时，再降温至5℃析晶，离心过滤，收集晶体，得左旋氢溴酸加兰他敏，真空干燥，得左旋氢溴酸加兰他敏晶体。
2. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤一中异香草 醛与溴素的摩尔比为l : 1，滴加溴素后在是室温下搅拌的时间为2小时，跟踪TLC:EtOAc/ MSO = 1 : 2。
3. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤二中6-溴异香草醛与酪胺乙醇溶液的摩尔比为i : 0.8-1 : 1.5，滴加酪胺乙醇溶液后搅拌反应的时间为6-7小时，冷却至_51:，升温至室温后搅拌的时间为6-7小时，洗涤的过程为首先通过饱 和盐水洗涤2次，然后在通过去离子水洗涤2次，干燥采用无水硫酸钠。
4. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤三中乙胺化 物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热的温度为95°C，回流的时间为8-9小时，加入浓盐 酸后搅拌的时间为0.5小时，，用同氨水调节后的ra值为8-9左右，用乙酸乙酯萃取的次数为3次。
5. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤四中甲酰化 合物溶解在甲苯和水的混合液加热至75t:，去除水相后甲苯相采用碳酸钠溶液洗涤2次， 再采用盐酸溶液洗涤2次，最后再用清水洗涤2次。
6. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤五中加入 催化剂和氯化钠加热反应的温度为95°C，反应的时间为4小时，催化剂为NaC02H、 PPh3和 Pd(0Ac^，加入二氯甲烷搅拌的时间为30分钟，用氢氧化钠调节的ph值为11-12。
7. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤六中加入 N-甲基麻黄素和n_乙基_2-胺基吡啶冷却的温度为_51:，滴加完毕后继续在_51:的条件 下搅拌4-5小时，
8. 根据权利要求1所述的加兰他敏的化学合成方法，其特征是所述的步骤七中酒石酸 为L-酒石酸。
全文摘要
本发明公开了一种人工合成加兰他敏的方法，以异香草醛和溴素为原料，经取代反应后，再与工业级化学品酪胺，经胺化、甲酰化得甲酰胺，再反应得混旋那维定衍生物，再还原成混旋那维定，再用N-甲基麻黄素还原不饱和酮，再用酒石酸进行拆分，得到左旋加兰他敏。本发明不但可以方便快捷的制备加兰他敏，而且采用人工制备，制备时的局限小。
文档编号C07D491/107GK101781305SQ20101012967
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月23日 优先权日2010年3月23日
发明者周彬, 高荣 申请人:泰州市今朝伟业精细化工有限公司